mTOR抑制劑(西羅莫司)?—?mTOR抑制劑西羅莫司已成為靜脈-淋巴管混合畸形包括KTS的一種治療選擇[1-6]。HammillAM,WentzelM,GuptaA,etal.Sirolimusforthetreatmentofcomplicatedvascularanomaliesinchildren.PediatrBloodCancer2011;57:1018.LacknerH,KarastanevaA,SchwingerW,etal.Sirolimusforthetreatmentofchildrenwithvariouscomplicatedvascularanomalies.EurJPediatr2015;174:1579.VlahovicAM,VlahovicNS,HaxhijaEQ.SirolimusfortheTreatmentofaMassiveCapillary-Lymphatico-VenousMalformation:ACaseReport.Pediatrics2015;136:e513.YesilS,TanyildizHG,BozkurtC,etal.Single-centerexperiencewithsirolimustherapyforvascularmalformations.PediatrHematolOncol2016;33:219.TrianaP,DoreM,CerezoVN,etal.SirolimusintheTreatmentofVascularAnomalies.EurJPediatrSurg2017;27:86.BessisD,VernhetH,BigorreM,etal.Life-ThreateningCutaneousBleedinginChildhoodKlippel-TrenaunaySyndromeTreatedWithOralSirolimus.JAMADermatol2016;152:1058.?它的主要作用機(jī)制是抑制mTOR，mTOR在PI3K/AKT途徑的下游發(fā)揮作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成：●在第一項(xiàng)報道(2011年)中，1例卡波西樣血管內(nèi)皮瘤患者、1例毛細(xì)血管-淋巴管-靜脈畸形患者和4例微囊型淋巴管畸形患者接受西羅莫司治療后，臨床狀態(tài)均有巨大改善，而且血管畸形的尺寸大幅縮小[1]。初始劑量為一次0.8mg/m2，一日2次，目標(biāo)藥物最低水平為10-15ng/mL。西羅莫司的不良反應(yīng)包括黏膜炎、頭痛、高脂血癥、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、骨髓抑制和感染[3]?！褚豁?xiàng)研究報道了人類靜脈畸形的第1個小鼠模型，并證實(shí)雷帕霉素(西羅莫司)能有效抑制生長[7]。該研究的作者也對5例靜脈畸形患者和1例KTS患者進(jìn)行了一項(xiàng)初步的臨床研究。西羅莫司治療可以改善疼痛、生存質(zhì)量、功能損害、出血、凝血參數(shù)和病變大小。7.BoscoloE,LimayeN,HuangL,etal.RapamycinimprovesTIE2-mutatedvenousmalformationinmurinemodelandhumansubjects.JClinInvest2015;125:3491.?●第1項(xiàng)有關(guān)西羅莫司治療復(fù)雜血管畸形安全性和有效性的前瞻性試驗(yàn)于2016年2月發(fā)表[8]。8.AdamsDM,TrenorCC3rd,HammillAM,etal.EfficacyandSafetyofSirolimusintheTreatmentofComplicatedVascularAnomalies.Pediatrics2016;137:e20153257.61例受試者(包括13例混合毛細(xì)血管-靜脈-淋巴管畸形受試者)接受了連續(xù)12個療程的西羅莫司治療，一個療程為28日。在53例完成12個療程的受試者中，影像學(xué)檢查評估顯示45例(85%)產(chǎn)生部分緩解，且受試者自述生存質(zhì)量和功能有所改善。最常見的不良反應(yīng)是骨髓毒性，發(fā)生率為27%?！褚豁?xiàng)開放性研究在3個中心開展，評估了低劑量西羅莫司在PROS患者過度生長部位減少組織生長的安全性和有效性[9]。在完成研究的30例患者中，西羅莫司治療導(dǎo)致組織總體積平均百分比在26周時降低了7.2%。雖然低劑量西羅莫司可輕度緩解過度生長，但大部分(72%)患者發(fā)生了至少1起不良事件，感染最常見。9.ParkerVER,Keppler-NoreuilKM,FaivreL,etal.Safetyandefficacyoflow-dosesirolimusinthePIK3CA-relatedovergrowthspectrum.GenetMed2019;21:1189.?推薦就西羅莫司的啟用咨詢?？漆t(yī)生。尚不清楚治療的最佳時長。需要進(jìn)一步研究以評估口服西羅莫司治療KTS的安全性和有效性，并建立治療指南和方案。若KTS患者不適合全身性西羅莫司治療，含0.1%-1%西羅莫司的復(fù)方局部用藥有助于減輕淺表淋巴管畸形的癥狀[10，11]。10.LeSageS,DavidM,DuboisJ,etal.Efficacyandabsorptionoftopicalsirolimusforthetreatmentofvascularanomaliesinchildren:Acaseseries.PediatrDermatol2018;35:472.11.García-MonteroP,DelBozJ,Baselga-TorresE,etal.Useoftopicalrapamycininthetreatmentofsuperficiallymphaticmalformations.JAmAcadDermatol2019;80:508.?PIK3CA抑制劑(阿培利司)?—?阿培利司是一種口服PIK3CA直接抑制劑，于2022年4月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療有重度PROS表現(xiàn)而需接受全身性治療的成人和2歲及以上兒童患者[12]。12.Vijoice(alpelisib)tablets,fororaluse.USFDAapprovedproductinformation;EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorporation;April2022.?https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215039s000lbl.pdf?(AccessedonApril18,2022).?在一項(xiàng)研究中，?19例PROS患者(主要為CLOVES綜合征和M-CM)使用了阿培利司，治療后血管畸形大小和偏側(cè)肥大均有顯著改善[13]。13.VenotQ,BlancT,RabiaSH,etal.TargetedtherapyinpatientswithPIK3CA-relatedovergrowthsyndrome.Nature2018;558:540.患者對治療的耐受較好，只有少量高血糖和口腔潰瘍的報道。然而，還需要開展進(jìn)一步的研究，以評估阿培利司對兒童患者生長發(fā)育的遠(yuǎn)期不良影響。EPIK-P1研究進(jìn)一步證實(shí)了阿培利司的效果，這是一項(xiàng)回顧性、非干預(yù)性病歷回顧研究，評估了接受阿培利司的PROS患者(年齡≥2歲)，根據(jù)57例患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在24周時有以下方面的改善：疼痛(20/22；91%)、乏力(32/42；76%)、血管畸形(30/38；70%)、肢體不對稱(20/29；69%)，以及彌散性血管內(nèi)凝血(16/29；55%)[14]。無死亡病例報道。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是高血糖(n=7；12%)、阿弗他潰瘍(n=6；11%)和口炎(n=3；5%)。美國FDA根據(jù)該證據(jù)批準(zhǔn)了阿培利司的使用，相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)(NCT04589650)正在開展中，其將提供進(jìn)一步數(shù)據(jù)。14.CanaudG,LópezGutiérrezJC,IrvineA,etal.LBA23-EPIK-P1:Retrospectivechartreviewstudyofpatients(pts)withPIK3CA-relatedOvergrowthSpectrum(PROS)whohavereceivedalpelisib(ALP)aspartofacompassionateuseprogramme.AnnOncol2021;32:S1283