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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）是腫瘤治療的新興技術(shù)，通過基因工程將針對(duì)腫瘤抗原的單鏈可變區(qū)與共刺激分子的基因片段（CAR）整合至T細(xì)胞基因組并在T細(xì)胞上表達(dá)，CAR蛋白的胞外結(jié)構(gòu)特異識(shí)別腫瘤抗原，并啟動(dòng)下游信號(hào)通路，使CAR-T細(xì)胞增殖、活化，發(fā)揮靶向腫瘤殺傷效應(yīng)[1]。2017年8月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)全球首個(gè)商業(yè)化CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品用于治療難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。╮/rB-ALL），兒童及年輕成人r/rB-ALL完全緩解（CR）率達(dá)85%，1年總體生存率及無病生存率分別達(dá)72%及51%[2]。截至2021年11月30日，國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)共開展209項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療r/rB-ALL的臨床研究，其中8項(xiàng)為國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展的新藥臨床研究，其余為研究者發(fā)起的臨床研究。目前CAR-T細(xì)胞在r/rB-ALL的常用靶點(diǎn)為CD19和CD22。鑒于國內(nèi)已開展多項(xiàng)CAR-T臨床研究，并有2項(xiàng)CAR-T產(chǎn)品上市，但臨床工作者對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的指征、細(xì)胞制備、療效評(píng)估、并發(fā)癥診斷與處理等缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組、中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療學(xué)組組織相關(guān)專家編寫本項(xiàng)共識(shí)，旨在提高臨床醫(yī)護(hù)工作者對(duì)CAR-T細(xì)胞治療r/rB-ALL的實(shí)踐能力，為進(jìn)一步開展臨床研究和治療提供指導(dǎo)意見。一、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)本共識(shí)的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)參考目前已上市的CD19CAR-T細(xì)胞治療ALL臨床應(yīng)用說明[3]，鑒于國內(nèi)外大部分工作尚處于臨床研究階段，本項(xiàng)共識(shí)也匯集了臨床研究目前常用的入排標(biāo)準(zhǔn)[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。以下入排標(biāo)準(zhǔn)作為參考建議，研究者可根據(jù)臨床研究的目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。（一）入選標(biāo)準(zhǔn)1．根據(jù)中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組制定的《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]診斷為r/rB-ALL。難治性白血?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/血細(xì)胞未完全恢復(fù)的CR（CRi）；白血病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞比例>5%或出現(xiàn)髓外疾病。2．白血病細(xì)胞經(jīng)免疫學(xué)檢測確診靶抗原陽性。3．血清總膽紅素、血肌酐≤正常值范圍上限2倍，血清ALT和AST≤正常值范圍上限3倍。4．超聲心動(dòng)圖左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥45%。5．受試者無肺部活動(dòng)性感染，非吸氧狀態(tài)下經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度≥92%。6．乙肝表面抗原陽性患者CAR-T治療處理參考《靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識(shí)（2021年版）》[18]。7．預(yù)估生存期在3個(gè)月以上。8．ECOG評(píng)分0~2分。（二）排除標(biāo)準(zhǔn)1．原發(fā)病廣泛累及胃腸道、呼吸道、心血管等空腔臟器導(dǎo)致功能障礙的患者。2．心電圖提示有QT間期延長，既往患有嚴(yán)重心律失常等嚴(yán)重心臟病者。3．嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾患，如頻繁的癲癇發(fā)作病史。4．伴有嚴(yán)重的活動(dòng)性感染（單純性尿路感染、細(xì)菌性咽炎除外）。5．篩選前4周內(nèi)有活疫苗接種。6．對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品中任何一種成分有過敏史者。7．妊娠或哺乳期患者。二、淋巴細(xì)胞采集目前臨床治療和臨床研究主要采用患者自體淋巴細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞，但在患者因疾病原因無法接受淋巴細(xì)胞采集或自體淋巴細(xì)胞采集或制備失敗時(shí)，可考慮采用HLA相合或者半相合供者的淋巴細(xì)胞制備異基因來源CAR-T細(xì)胞[19]。患者自體淋巴細(xì)胞采集應(yīng)滿足以下要求[20]：采集前12周內(nèi)無其他異基因細(xì)胞治療史；采集前4周內(nèi)無聚乙二醇-門冬酰胺酶或供者淋巴細(xì)胞輸注史；采集前2周內(nèi)無抗移植物抗宿主病（GVHD）治療、免疫調(diào)節(jié)藥物、長效G-CSF或長春堿類藥物應(yīng)用史；采集前5d內(nèi)無短效G-CSF應(yīng)用史；采集前3d內(nèi)無短效細(xì)胞毒藥物或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；采集前1d內(nèi)行血常規(guī)檢測，淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>0.1×109/L（>0.5×109/L為佳）。一般應(yīng)用血細(xì)胞分離機(jī)單采單個(gè)核細(xì)胞，目標(biāo)細(xì)胞量應(yīng)根據(jù)CAR-T細(xì)胞制備工藝而定，建議采集1×107以上T淋巴細(xì)胞。對(duì)于異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)的患者，CAR-T細(xì)胞治療具有潛在的致GVHD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者，大多采用原供者的淋巴細(xì)胞進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備，如無法獲得原供者淋巴細(xì)胞，也可采用受者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備。國內(nèi)外多個(gè)臨床研究報(bào)道allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者接受CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生率不一，供者來源CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生率為4.7%~71.4%[19,21,22,23]，受者來源CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生率為18.2%~38.5%[22,23]；另有研究報(bào)道對(duì)于半相合移植后復(fù)發(fā)患者，供者來源CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較受者來源高[23]。為避免CAR-T細(xì)胞治療誘發(fā)或加重GVHD，建議allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者在GVHD得到控制的基礎(chǔ)上，接受CAR-T細(xì)胞治療，并在CAR-T細(xì)胞輸注后密切觀察GVHD的發(fā)生情況。對(duì)并發(fā)GVHD的患者，臨床處理參照《中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識(shí)（Ⅲ）——急性移植物抗宿主病（2020年版）》[24]。三、CAR-T細(xì)胞治療前橋接化療與預(yù)處理方案對(duì)于部分疾病進(jìn)展迅速的ALL患者需要在淋巴細(xì)胞采集術(shù)后與CAR-T細(xì)胞治療前進(jìn)行橋接化療，橋接化療方案應(yīng)充分考慮CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)間，一般建議：CAR-T細(xì)胞輸注前4周內(nèi)不用聚乙二醇-門冬酰胺酶；CAR-T細(xì)胞輸注前1周內(nèi)不用長春堿類、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、門冬酰胺酶；CAR-T細(xì)胞輸注前3d內(nèi)不用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、羥基脲、酪氨酸激酶抑制劑[20]。CAR-T細(xì)胞回輸前淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理方案：目前國內(nèi)外常用預(yù)處理化療方案為氟達(dá)拉濱25~30mg·m-2·d-1×3d，環(huán)磷酰胺250~300mg·m-2·d-1×3d或30mg·kg-1·d-1×2d或500mg·m-2·d-1×2d或750mg·m-2·d-1×1d（可根據(jù)患者的情況適當(dāng)調(diào)整），一般于化療結(jié)束第2~3天回輸CAR-T細(xì)胞[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。如患者在接受預(yù)處理化療后合并活動(dòng)性感染、新發(fā)GVHD或預(yù)處理化療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如心肺功能不全、嚴(yán)重低血壓等），需暫緩輸注CAR-T細(xì)胞，待病情控制后再回輸，CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)間至多推遲至預(yù)處理化療結(jié)束后第14天，如超過第14天應(yīng)根據(jù)血象情況再次予以預(yù)處理方案化療[3]。四、CAR-T細(xì)胞輸注患者在輸注CAR-T細(xì)胞前應(yīng)置入雙腔或三腔中心靜脈導(dǎo)管。為預(yù)防輸注時(shí)與二甲基亞砜等低溫保存劑有關(guān)的輸注反應(yīng)，患者回輸?shù)蜏乇４娴腃AR-T細(xì)胞前30~60min需使用對(duì)乙酰氨基酚或苯海拉明等藥物[25]。輸注CAR-T細(xì)胞前，應(yīng)在患者床邊準(zhǔn)備吸氧、吸痰等設(shè)備和包括腎上腺素在內(nèi)的緊急搶救藥物。告知患者如有氣促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不適時(shí)，需及時(shí)向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告。CAR-T細(xì)胞輸注劑量根據(jù)不同的產(chǎn)品臨床研究推薦劑量，一般為0.5×106/kg~1×107/kg。輸注CAR-T細(xì)胞時(shí)避免使用藥液過濾器或白細(xì)胞過濾輸血器[25]。輸注不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，以及罕見的嚴(yán)重呼吸抑制、神經(jīng)毒性和心律失常等。發(fā)生輸注不良反應(yīng)后處理原則包括減慢或暫停輸注CAR-T細(xì)胞，再次核查細(xì)胞制劑信息。如患者輸注不良反應(yīng)癥狀不能緩解或持續(xù)加重，應(yīng)立即停止輸注，如臨床判斷上述輸注不良反應(yīng)為過敏導(dǎo)致，應(yīng)立即進(jìn)行抗過敏治療和搶救，并同時(shí)檢測CAR-T細(xì)胞制劑和患者外周血病原微生物，對(duì)患者外周血超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血常規(guī)、細(xì)胞因子等炎癥指標(biāo)進(jìn)行檢測。如考慮存在病原微生物污染的可能性時(shí)，應(yīng)使用廣譜抗生素。有條件的單位在CAR-T細(xì)胞回輸后，應(yīng)使用流式細(xì)胞術(shù)或PCR定期監(jiān)測體內(nèi)CAR-T細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化，為早期判斷臨床療效、鑒別診斷CAR-T細(xì)胞相關(guān)不良反應(yīng)提供依據(jù)。CAR-T細(xì)胞回輸后患者可能會(huì)發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和其他相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)定期監(jiān)測生命體征、24h出入量、血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶（LDH）、CRP、鐵蛋白、細(xì)胞因子（IL-6、IFN-γ等）；建議有條件的單位將CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)嚴(yán)重血細(xì)胞減少患者轉(zhuǎn)入全環(huán)境保護(hù)的層流病床接受治療，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏患者可使用喹諾酮類或含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合青霉素制劑和抗真菌藥物預(yù)防細(xì)菌與真菌感染；對(duì)既往有癲癇發(fā)作病史、白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤或增強(qiáng)MRI提示腦膜T2信號(hào)強(qiáng)化的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行左乙拉西坦抗癲癇預(yù)防性治療[26,27]。五、CAR-T細(xì)胞治療后并發(fā)癥評(píng)估與處理（一）CRS分級(jí)與處理CRS是CAR-T細(xì)胞輸注后最常見的并發(fā)癥，CAR-T細(xì)胞治療后細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、心動(dòng)過速、肝功能損害、腎功能損害、心功能損害、凝血功能障礙等一系列臨床癥狀。結(jié)合美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASBMT/ASTCT）有關(guān)CRS的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[27,28]，提出以下建議：1．CRS1級(jí)：表現(xiàn)為發(fā)熱（體溫>38℃，伴或不伴其他體征），且排除其他發(fā)熱原因。臨床處理：非甾體抗炎藥控制體溫；排除可能的感染病原（血、尿、痰培養(yǎng)，肺部影像學(xué)等）；如合并粒細(xì)胞缺乏應(yīng)用廣譜抗生素；如非甾體抗炎藥應(yīng)用后體溫大于39℃超過10h或持續(xù)性發(fā)熱超過3d，可考慮應(yīng)用IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab），體重30kg以下每次應(yīng)用12mg/kg，體重30kg及以上每次應(yīng)用8mg/kg，單次劑量不超過800mg，每8h可重復(fù)給藥，24h內(nèi)給藥不超過3次。2．CRS2級(jí)：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（不需應(yīng)用升壓藥）和（或）低氧血癥（需要低流量吸氧）。臨床處理：在上述1級(jí)CRS臨床處理方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用生理鹽水10~20ml/kg加強(qiáng)補(bǔ)液治療，如有必要可重復(fù)補(bǔ)液以維持血壓；如低血壓經(jīng)補(bǔ)液治療效果不佳，可考慮應(yīng)用托珠單抗；低流量吸氧支持；如患者具有重度CRS高危因素（CAR-T細(xì)胞輸注3d內(nèi)出現(xiàn)CRS表現(xiàn)、高腫瘤負(fù)荷、合并其他基礎(chǔ)疾?。┗虻脱獕航?jīng)托珠單抗治療效果不佳或低灌注癥狀進(jìn)展迅速，應(yīng)用地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1~2mg/kg每6~12h1次。3．CRS3級(jí)：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要一種血管活性藥維持血壓）和（或）低氧血癥（需要高流量鼻導(dǎo)管、面罩吸氧，無需機(jī)械通氣）。臨床處理：在2級(jí)CRS臨床處理方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用血管活性藥物維持血壓并進(jìn)行心臟超聲評(píng)估；應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，如療效不佳地塞米松可加量至20mg每6h1次；應(yīng)用高流量吸氧。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。4．CRS4級(jí)：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要多種升壓藥，但不包括血管加壓素）和（或）低氧血癥（需正壓機(jī)械通氣，包括CPAP、BiPAP和氣管插管）。臨床處理：患者應(yīng)轉(zhuǎn)移至ICU加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療；繼續(xù)應(yīng)用補(bǔ)液、托珠單抗、糖皮質(zhì)激素、血管活性藥物治療，加強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測；可應(yīng)用大劑量甲潑尼龍（1g/d）沖擊治療，如臨床癥狀好轉(zhuǎn)，迅速減量；應(yīng)用正壓機(jī)械通氣維持呼吸功能。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。（二）免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）分級(jí)與處理ICANS是CAR-T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為神經(jīng)及精神系統(tǒng)一系列臨床癥狀，包括精神狀態(tài)的改變、失語、不同程度的意識(shí)障礙、偏癱或癲癇等[28]。ICANS的診斷主要根據(jù)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)腦?。↖CE）評(píng)分（患者定向力、命名、指令執(zhí)行、書寫、計(jì)數(shù)能力），結(jié)合患者臨床癥狀和影像學(xué)改變，共分4級(jí)。根據(jù)ASTCT有關(guān)ICANS的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[27,28]，提出以下建議，此建議主要適用于成人。1．ICE評(píng)分：由醫(yī)務(wù)人員在床邊對(duì)患者能力進(jìn)行測定，滿分10分：①定向力（4分）：患者準(zhǔn)確描述當(dāng)前年、月，所在城市、醫(yī)院等4項(xiàng)；②命名（3分）：命名三個(gè)對(duì)象，如時(shí)鐘、筆、鈕扣等；③指令執(zhí)行（1分）：可執(zhí)行簡單指令（如展示2根手指、閉眼、伸舌等）；④書寫（1分）：寫一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)句子；⑤計(jì)數(shù)能力（1分）：從100開始以10為單位倒數(shù)。2．ICANS1級(jí)：ICE7~9分，患者可自主蘇醒。臨床處理：防止誤吸，吸氧補(bǔ)液，暫禁食、禁飲；評(píng)估吞咽功能，若吞咽能力受損，將所有口服藥物和（或）營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換為靜脈注射；避免使用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；對(duì)于煩躁不安的患者，可以使用低劑量的勞拉西泮或氟哌啶醇；眼底鏡檢查以評(píng)估視乳頭水腫程度；頭顱平掃/增強(qiáng)MRI；診斷性腰椎穿刺，測量腦脊液壓力；如患者有局灶性周圍神經(jīng)功能缺損，則行相關(guān)椎體MRI；若無法行MRI檢查，可選擇CT；如果ICANS同時(shí)并發(fā)CRS，則考慮使用托珠單抗8mg/kg靜脈滴注進(jìn)行抗IL-6治療；如有持續(xù)癲癇狀態(tài)請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科協(xié)同治療。3．ICANS2級(jí)：ICE3~6分，患者可通過聲音喚醒。臨床處理：在1級(jí)ICANS處理方案基礎(chǔ)上，可靜脈使用地塞米松10mg每6h1次，或靜脈使用甲潑尼龍1mg/kg每12h1次；若伴有≥2級(jí)的CRS，則考慮轉(zhuǎn)入ICU治療。4．ICANS3級(jí)：ICE0~2分，患者可通過疼痛刺激喚醒或癲癇發(fā)作經(jīng)臨床治療可獲得控制或神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為局灶性腦水腫。臨床處理：在2級(jí)ICANS處理方案基礎(chǔ)上，建議患者轉(zhuǎn)移至ICU；神經(jīng)內(nèi)外科會(huì)診協(xié)同診治；如患者ICANS持續(xù)≥3級(jí)，則考慮每2~3d重復(fù)神經(jīng)影像學(xué)（MRI或CT）檢查。如患者伴有3級(jí)及以上視乳頭水腫，伴影像學(xué)腦水腫征象，或腦脊液壓力≥20mmHg（272mmH2O），需進(jìn)行腦水腫對(duì)癥處理：應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素如地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1g/d；將患者床頭端抬高至30度；應(yīng)用甘露醇或高滲鹽水進(jìn)行脫水治療；如果患者裝有Ommaya囊，引流腦脊液至腦脊液壓力<20mmHg（272mmH2O）；每日行頭顱CT，并根據(jù)臨床情況調(diào)整用藥，以防止腦水腫復(fù)發(fā)。5．ICANS4級(jí)：ICE0分；患者不能喚醒或需要反復(fù)的疼痛刺激喚醒；危及生命的持續(xù)性癲癇發(fā)作；嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)功能障礙，如偏癱或癱瘓；神經(jīng)影像學(xué)上彌漫性腦水腫。臨床處理：在3級(jí)ICANS處理方案基礎(chǔ)上，可考慮機(jī)械通氣；如患者出現(xiàn)驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師指導(dǎo)下控制癲癇發(fā)作，可應(yīng)用苯巴比妥、勞拉西泮等治療，持續(xù)腦電圖監(jiān)測。（三）血細(xì)胞減少與感染B-ALL患者接受靶向CD19CAR-T細(xì)胞治療后3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為53%~94.3%，3~4級(jí)貧血發(fā)生率為51.4%~68.0%，3~4級(jí)血小板減少發(fā)生率為41%~53%，其中3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間可長達(dá)14~19.5d[4,30,31,32]。1．預(yù)防性措施：接受CAR-T細(xì)胞治療的患者應(yīng)做到全環(huán)境保護(hù)，有條件者建議在無菌層流設(shè)施中接受CAR-T細(xì)胞治療；注意保持口腔、消化道、生殖道清潔；同時(shí)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。2．血制品輸注：患者貧血癥狀明顯、血紅蛋白<60g/L應(yīng)及時(shí)輸注紅細(xì)胞。對(duì)血紅蛋白≥60g/L而體能狀況較弱、耐受性較差的患者也應(yīng)根據(jù)臨床情況及時(shí)輸血。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或有出血癥狀可輸注輻照血小板，當(dāng)血小板輸注無效時(shí)應(yīng)輸注HLA配型血小板。合并有凝血功能異常時(shí)應(yīng)及時(shí)輸注凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原或冷沉淀改善凝血功能。3．集落刺激因子：因考慮髓系集落刺激因子可能與CRS發(fā)生有關(guān)，CAR-T細(xì)胞回輸后兩周內(nèi)或CRS癥狀緩解前慎用髓系集落刺激因子，避免應(yīng)用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[3,33]。4．粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱：對(duì)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，并積極進(jìn)行微生物學(xué)和影像學(xué)檢查，明確病原微生物和感染部位，根據(jù)病原微生物及藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案；應(yīng)至少每3d復(fù)查1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、PCT和CRP；具體參考《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2020年版）》進(jìn)行治療[34]。（四）B細(xì)胞缺陷由于CAR-T細(xì)胞靶向的CD19、CD22等抗原為B細(xì)胞特異且廣泛表達(dá)，CAR-T細(xì)胞靶向殺傷B-ALL細(xì)胞同時(shí)，還會(huì)清除表達(dá)CD19、CD22等的正常B細(xì)胞，從而導(dǎo)致B細(xì)胞免疫功能缺陷。建議CAR-T細(xì)胞治療后應(yīng)定期復(fù)查B淋巴細(xì)胞數(shù)量和免疫球蛋白。每月至少1次靜脈注射丙種球蛋白10g，并將IgG維持在4mg/L以上。建議患者CAR-T細(xì)胞治療后連續(xù)3個(gè)月應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑（如果過敏可選擇噴他脒）和阿昔洛韋/伐昔洛韋分別預(yù)防肺孢子菌和單純皰疹病毒/水痘帶狀皰疹病毒[20]。目前關(guān)于CAR-T治療后如何進(jìn)行免疫接種尚缺乏足夠證據(jù)[20,27,35]。歐洲血液與骨髓移植協(xié)會(huì)（EBMT）和ASTCT聯(lián)合發(fā)布的專家共識(shí)建議在患者接受CAR-T細(xì)胞治療后至少6個(gè)月再行預(yù)防接種。應(yīng)優(yōu)先給患者接種滅活流感疫苗、13-價(jià)肺炎鏈球菌疫苗和流感嗜血桿菌疫苗[20]。（五）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）HLH/MAS是一組由于促炎性細(xì)胞因子大量釋放、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的過度活化、伴隨吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象的綜合征。在CAR-T細(xì)胞治療過程中，HLH/MAS常繼發(fā)于中重度CRS，有研究者報(bào)道其發(fā)生率小于1%[27]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少，以及骨髓、肝、脾、淋巴組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。傳統(tǒng)HLH/MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全適合CAR-T治療相關(guān)的HLH/MAS，國際上部分學(xué)者提出CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HLH/MAS往往有以下臨床表現(xiàn)：鐵蛋白水平>10000μg/L、肝功能不全（膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高）、腎功能不全（尿量減少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像學(xué)有肺水腫證據(jù)）以及骨髓穿刺/組織器官活檢提示組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象[27]。CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HLH/MAS一線治療方案可按3級(jí)CRS處理方案，應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)病情，可考慮加用蘆可替尼5~10mg每日2次治療[36]，或行血漿置換，每次3000ml，連續(xù)3d[29]。初始治療48h后無改善者可加用依托泊苷75~100mg/m2，根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查，4~7d后可重復(fù)使用。六、復(fù)發(fā)的預(yù)防與治療r/rB-ALL患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后可取得近90%的CR率，但接近半數(shù)患者仍將復(fù)發(fā)。有多種因素與CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)有關(guān)：①患者CAR-T治療前疾病狀態(tài)：CAR-T治療前高腫瘤負(fù)荷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病累及、髓外疾病、CAR-T治療后MRD持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陽、經(jīng)CAR-T治療無效或復(fù)發(fā)、allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)、高危細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)異常（如TP53突變、KMT2A基因重排）。②CAR-T細(xì)胞制備質(zhì)量與治療過程：CAR-T細(xì)胞制備轉(zhuǎn)染效率低、體外增殖能力差、應(yīng)用異基因CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品、CAR-T治療后患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增低下、CAR-T細(xì)胞耗竭標(biāo)志表達(dá)升高[37]。目前預(yù)防復(fù)發(fā)有以下策略：①CAR-T治療后嚴(yán)密監(jiān)測MRD和B淋巴細(xì)胞，如MRD轉(zhuǎn)陽或持續(xù)升高，對(duì)有靶向藥物靶標(biāo)的患者進(jìn)行靶向治療，或進(jìn)行聯(lián)合化療。②CAR-T細(xì)胞治療橋接allo-HSCT，CAR-T細(xì)胞治療后是否需要橋接allo-HSCT目前國際上尚無定論，國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床研究表明，CAR-T細(xì)胞治療橋接allo-HSCT可以顯著減少CAR-T治療后復(fù)發(fā)，提高患者長期生存率。并且研究表明在CAR-T治療后MRD陰性階段橋接allo-HSCT更加有助于減少復(fù)發(fā)，CAR-T細(xì)胞治療不增加allo-HSCT相關(guān)并發(fā)癥[38,39,40]；另有國際專家共識(shí)建議對(duì)具有上述復(fù)發(fā)高危因素患者在CAR-T治療后3~6個(gè)月橋接allo-HSCT[37]。③國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床研究表明，不同靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞序貫治療，如靶向CD19CAR-T細(xì)胞序貫靶向CD22CAR-T細(xì)胞治療顯著降低患者復(fù)發(fā)率，提高患者無病生存率[11,41]。七、CAR-T細(xì)胞治療療效評(píng)估與隨訪CAR-T治療后應(yīng)根據(jù)《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]對(duì)患者骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、髓外疾病進(jìn)行原發(fā)病療效評(píng)估。目前尚無前瞻性研究提供CAR-T治療后隨訪方案，建議：CAR-T治療后前半年每1~2個(gè)月、半年后每3~6個(gè)月復(fù)查骨髓，其中骨髓MRD監(jiān)測除了通過常規(guī)的流式細(xì)胞術(shù)，可通過更加敏感手段評(píng)估，如融合基因或特定基因突變的實(shí)時(shí)定量PCR、Ig高通量測序等[42]。每月檢測1次外周血B細(xì)胞（流式細(xì)胞術(shù)）、免疫球蛋白水平、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。參考文獻(xiàn)[1]HuangR,LiX,HeY,etal.RecentadvancesinCAR-Tcellengineering[J].JHematolOncol,2020,13(1):86.DOI:10.1186/s13045-020-00910-5.[2]SchultzLM,BaggottC,PrabhuS,etal.DiseaseBurdenImpactsOutcomesinPediatricandYoungAdultB-CellAcuteLymphoblasticLeukemiaafterCommercialTisagenlecleucel:ResultsfromthePediatricRealWorldCARConsortium（PRWCC）[C].Blood,2020,136（Supplement1）:14-15.DOI:10.1182/blood-2020-134472.[3]PackageInsert-KYMRIAH.2020.https://www.fda.gov.[4]MaudeSL,LaetschTW,BuechnerJ,etal.TisagenlecleucelinChildrenandYoungAdultswithB-CellLymphoblasticLeukemia[J].NEnglJMed,2018,378(5):439-448.DOI:10.1056/NEJMoa1709866.[5]DaiH,ZhangW,LiX,etal.Toleranceandefficacyofautologousordonor-derivedTcellsexpressingCD19chimericantigenreceptorsinadultB-ALLwithextramedullaryleukemia[J].Oncoimmunology,2015,4(11):e1027469.DOI:10.1080/2162402X.2015.1027469.[6]HuY,WuZ,LuoY,etal.PotentAnti-leukemiaActivitiesofChimericAntigenReceptor-ModifiedTCellsagainstCD19inChinesePatientswithRelapsed/RefractoryAcuteLymphocyticLeukemia[J].ClinCancerRes,2017,23(13):3297-3306.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1799.[7]PanJ,YangJF,DengBP,etal.Highefficacyandsafetyoflow-doseCD19-directedCAR-Tcelltherapyin51refractoryorrelapsedBacutelymphoblasticleukemiapatients[J].Leukemia,2017,31(12):2587-2593.DOI:10.1038/leu.2017.145.[8]WeiG,HuY,PuC,etal.CD19targetedCAR-Ttherapyversuschemotherapyinre-inductiontreatmentofrefractory/relapsedacutelymphoblasticleukemia:resultsofacase-controlledstudy[J].AnnHematol,2018,97(5):781-789.DOI:10.1007/s00277-018-3246-4.[9]CaoJ,WangG,ChengH,etal.Potentanti-leukemiaactivitiesofhumanizedCD19-targetedChimericantigenreceptorT（CAR-T）cellsinpatientswithrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2018,93(7):851-858.DOI:10.1002/ajh.25108.[10]ChenX,WangY,RuanM,etal.TreatmentofTesticularRelapseofB-cellAcuteLymphoblasticLeukemiaWithCD19-specificChimericAntigenReceptorTCells[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2020,20(6):366-370.DOI:10.1016/j.clml.2019.10.016.[11]WangN,HuX,CaoW,etal.EfficacyandsafetyofCAR19/22T-cellcocktailtherapyinpatientswithrefractory/relapsedB-cellmalignancies[J].Blood,2020,135(1):17-27.DOI:10.1182/blood.2019000017.[12]GuR,LiuF,ZouD,etal.EfficacyandsafetyofCD19CARTconstructedwithanewanti-CD19chimericantigenrecepto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