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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Prader-willi綜合征(Prader-willisyndrome,PWS)也叫普拉德-威利綜合征、小胖威利綜合征，是一種罕見的、涉及基因印記的遺傳性疾病。1956年由AndreaPrader,AlexisLabhart和HeinrichWilli首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了此病，也因此而得名。根據(jù)國外流行學(xué)估計(jì)，PWS的患病率大約為1/3萬~1/1.5萬，多數(shù)病例為散發(fā)性，沒有種族與性別的差異。01PWS的病因是什么15號(hào)染色體的15q11.2-q13區(qū)域長約6Mb，Angelman綜合征印記區(qū)和Prader-willi綜合征印記區(qū)均位于其中。印記中心(imprintingcenter)位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動(dòng)子區(qū)域，掌控印記區(qū)內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。PWS的致病原因是父源染色體體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所引起多系統(tǒng)的復(fù)雜表觀遺傳(epigenetic)病。15q11.2-q13區(qū)域大體可分為4個(gè)區(qū)域：①位于近端斷裂點(diǎn)BP1和BP2之間的近端非印跡區(qū)域，包含4個(gè)雙親表達(dá)基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1；②PWS父源表達(dá)區(qū)域，包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、雙順反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和幾個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本(包括UBE3A的反義轉(zhuǎn)錄本)；③Angelman綜合征(AS)區(qū),包含母系優(yōu)先表達(dá)基因UBE3A和ATP10A；④遠(yuǎn)端非印跡區(qū),包含3個(gè)GABA受體基因簇、眼皮膚白化病2型(OCA2)基因、HERC2和遠(yuǎn)端斷裂點(diǎn)BP3。目前還沒有研究證明單個(gè)基因突變可以導(dǎo)致PWS，我們總結(jié)了一些與PWS患者代謝表型相關(guān)的候選基因。PWS遺傳分類為：①缺失(Deletion)型是最常見的類型，大約占65%~75%，表現(xiàn)為典型的父源染色體15q11.2-q13片段缺失；②其次是UPD型，約占20%~30%，表現(xiàn)為母源15號(hào)染色體單親二倍體(Maternaluniparentaldisomy,UPD)導(dǎo)致15ql1.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失；③印記缺陷型(Imprintingdefects,ID)少見，約占1％～3％，表現(xiàn)為印記中心微缺失及突變；④罕見型＜1％，表現(xiàn)為染色體平衡易位。02PWS有哪些癥狀PWS是一種以下丘腦-垂體軸功能障礙為特征的遺傳性內(nèi)分泌疾病。臨床上PWS表現(xiàn)復(fù)雜多樣，根據(jù)各年齡段其特點(diǎn)也不同，主要包括肌張力低下、生長激素缺乏、性腺機(jī)能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全和肥胖以及其共存病。1、胎兒期的常見表現(xiàn)為胎兒活動(dòng)減少、羊水過多以及臀位。2、新生兒期主要表現(xiàn)為肌張力低下、喂養(yǎng)困難、特殊面容、外生殖器發(fā)育不良等，其中肌張力低下具備特異性。3、嬰幼兒期主要表現(xiàn)為生長遲滯，認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)及語言發(fā)育落后。隨著年齡的增長，食欲逐漸旺盛，如果不限制進(jìn)食會(huì)出現(xiàn)肥胖。4、學(xué)齡期通常存在身材矮小，逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、固執(zhí)、強(qiáng)迫癥等性格特點(diǎn)。異常行為包括強(qiáng)烈的覓食、搔抓皮膚、孤獨(dú)癥樣行為等。約25％的PWS患者會(huì)出現(xiàn)癲癇。5、青春期男性和女性患者均可出現(xiàn)第二性征出現(xiàn)延遲或出現(xiàn)不完全。由于肥胖可導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如呼吸睡眠暫停、肺源性心臟病、胰島素抵抗甚至糖尿病等。脊柱側(cè)突、骨質(zhì)疏松、胃食管反流也較為常見。6、成人期主要表現(xiàn)為肥胖及其并發(fā)癥，包括心血管問題、糖尿病和睡眠呼吸暫停。其他表現(xiàn)為精神異常，不孕不育。致命性危險(xiǎn)：由口部運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、肌張力過低、多食、狼吞虎咽的進(jìn)食習(xí)慣和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴飲暴食導(dǎo)致胃破裂。03相關(guān)檢查01體格檢查可以發(fā)現(xiàn)特征性面容逐漸典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小腳、身材矮小、皮膚白皙、肌張力低、生殖器發(fā)育不良（如隱睪、陰囊發(fā)育不全或陰蒂發(fā)育不全）。02常規(guī)化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能、血脂。03影像檢查腹部B超、全脊柱正側(cè)位、頭顱MRI、骨齡、心臟彩超、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、骨密度、發(fā)育評(píng)估。04內(nèi)分泌代謝甲狀腺功能、IGF-1、血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、尿酸、皮質(zhì)醇、ACTH、睪酮、雌二醇、LH、FSH。01臨床診斷與鑒別1、臨床評(píng)分診斷國際上通行的PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評(píng)分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評(píng)分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。①新生兒和嬰兒期肌張力低下、吸吮力差。②嬰兒期喂養(yǎng)、存活困難。③1～6歲間體重過快增加，肥胖、貪食。④嬰兒期頭顱長、窄臉、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3種以上特殊性面容。⑤外生殖器小、青春發(fā)育延遲或發(fā)育不良、青春期性征發(fā)育延遲。⑥發(fā)育遲緩、智力障礙。以上是主要標(biāo)準(zhǔn)，每項(xiàng)1分。①胎動(dòng)減少，嬰兒期嗜睡、少動(dòng)。②易怒、情感爆發(fā)和強(qiáng)迫性行為等特征性行為問題。③睡眠呼吸暫停。④排除家族遺傳問題，15歲時(shí)仍矮小。⑤與家庭成員相比，色素沉著減退。⑥與同身高人相比小手和小足，分別為＜正常值第25百分位數(shù)和＜正常值第10百分位數(shù)。⑦手窄、雙尺骨邊緣缺乏弧度。⑧內(nèi)斜視、近視。⑨唾液黏稠，可在嘴角結(jié)痂。⑩語言清晰度異常。?自我皮膚損傷(摳、抓、撓等)。以上為次要標(biāo)準(zhǔn)，每項(xiàng)0.5分2、分子遺傳診斷確診需要分子遺傳診斷，方法包括熒光原位雜交、微衛(wèi)星連鎖分析和甲基化分析等。甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增(MS-MLPA)通過設(shè)計(jì)好的，多組特異性探針可同時(shí)檢測染色體多個(gè)位點(diǎn)的基因缺失、重復(fù)突變，結(jié)果符合率≥99％，但無法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結(jié)合微衛(wèi)星連鎖分析進(jìn)一步診斷并分型。鑒別：1、嬰兒時(shí)期肌張力低下需要和缺血缺氧性腦病、感染、各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型以及其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性X染色體綜合征等。2、兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷：①其他原因所致繼發(fā)性肥胖；②其他遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、ROHHAD綜合征、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等；③染色體缺失如1p36，2q37.3，6q16.2，10q26以及染色體重復(fù)3p25.3.26.2，Xq27.2-ter等。03PWS相關(guān)治療01肥胖治療PWS可導(dǎo)致患兒暴飲暴食和兒童早期肥胖，需要進(jìn)行相關(guān)控制及治療，避免因肥胖引發(fā)的其他疾病。目前對(duì)患者肥胖主要是終身限制飲食。雖然生長激素有助于減輕體重，但迄今為止，還有沒安全有效的藥物可以治療PWS中的肥胖。①M(fèi)etAP2抑制劑治療暴飲暴食FDA批準(zhǔn)一種新型小分子藥物beloranib用于治療PWS，但其可導(dǎo)致嚴(yán)重的靜脈血栓的發(fā)生，beloranih不再作為一種潛在的治療方法。近來Zafgen公司研發(fā)的第二代MetAP2抑制劑ZGN-1061，沒有上一代的抑制增強(qiáng)凝血功能的副作用，為治療PWS的肥胖提供希望。②印度仙人掌提取物治療暴飲暴印度仙人掌提取物（Indiancacutsextract，CFE)的十預(yù)治療是眾所周知的印度式草藥療法。為PWS患者早期干預(yù)暴飲暴食和肥胖提供了一種新的策略。③通過寡核苷酸5號(hào)序列調(diào)控5HT2C活性治療肥胖5HT2C是一種經(jīng)過驗(yàn)證的抗肥胖藥物靶點(diǎn)，通過寡核苷酸5號(hào)序列誘導(dǎo)選擇性剪接調(diào)控5HT2C的活性表明，處理Pre-mRNA的治療方法可能有助于治療PWS的暴飲暴食。④外周限制性CB1R拮抗劑治療肥胖近來，越來越多的證據(jù)表明，CB1R可影響外周組織(脂肪、肝臟)中的大麻素信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)，且不會(huì)引起與阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體相關(guān)的行為效應(yīng)。因此外周限制性CB1R拮抗劑治療PWS重度肥胖可能是一種有效的治療策略。02生長發(fā)育評(píng)估生長發(fā)育評(píng)估體重、身長身高、BMI（如可能，測量腰圍，皮褶厚度）、身體成分、運(yùn)動(dòng)智力語言發(fā)育評(píng)估。03激素替代治療①生長激素的替代治療，可改善矮小、增加瘦體重，助肌肉組織發(fā)育，改善肌力，提高生活質(zhì)量。但需要注意當(dāng)存在感染時(shí)應(yīng)暫停使用。生長激素使用的禁忌證：嚴(yán)重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停、活動(dòng)性腫瘤和活動(dòng)性精神病禁用。②性激素治療，以誘導(dǎo)、促進(jìn)及維持青春發(fā)育，促進(jìn)骨骼正常發(fā)育，因存在爭議，需與監(jiān)護(hù)人充分討論利弊后實(shí)施。③部分患者合并甲狀腺功能減退，建議口服左甲狀腺素鈉，并定期檢測甲狀腺功能。④PWS嬰幼兒在發(fā)生中、重度應(yīng)激事件中，應(yīng)考慮氫化可的松替代治療。04脊柱側(cè)凸在生長激素治療之前、治療后每6～12個(gè)月進(jìn)行骨科脊柱全長X線正側(cè)位攝片檢查，對(duì)比治療前、后脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。05阻塞性呼吸睡眠暫停(OSA)多數(shù)情況下，扁桃體切除術(shù)后輕度OSA即可消失或緩解。在出現(xiàn)中、重度OSA情況下應(yīng)暫停生長激素治療，首先處理OSA，必要時(shí)給予持續(xù)氣道正壓通氣治療。相關(guān)藥物重組人生長激素(醫(yī)保乙類)、促性激素、促甲狀腺激素、氫化可的松03PWS相關(guān)診療機(jī)構(gòu)山東省立醫(yī)院李桂梅主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師擅長：小兒內(nèi)分泌疾病的診治，如各種原因?qū)е碌陌“Y、多種垂體激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、低磷性佝僂病、成骨不全、普拉德-威利綜合征、小陰莖、小睪丸、性發(fā)育不良、Turner綜合征等。出診科室：兒內(nèi)科出診時(shí)間：周三一天周四一天周六一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師擅長：個(gè)矮、兒童青春發(fā)育異常、性腺生殖內(nèi)分泌、男性生殖分泌出診科室：內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周二上午周三上午周四上午周六上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)03患者組織浙江小胖威利罕見病關(guān)愛中心成立于2017年3月，是浙江省民政廳批準(zhǔn)正式注冊(cè)的國內(nèi)首家Prader-Willi綜合征(俗稱小胖威利綜合征）患者家屬的社會(huì)組織，是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、醫(yī)療康復(fù)、心理關(guān)懷、就業(yè)方面的救助及知識(shí)教育宣傳活動(dòng)、組織醫(yī)學(xué)專家、病人等開展罕見疾病健康咨詢等服務(wù)的非營利性民間公益組織。使命：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會(huì)環(huán)境。核心價(jià)值觀：平等、法治、真誠、互助核心文化：每一位小胖威利人都有其存在的意義和價(jià)值，都值得被愛照亮。愿景：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會(huì)環(huán)境?？谔?hào)為：不止肥胖這么簡單目標(biāo)：1.提升小胖群體的社會(huì)知曉度，避免誤診，確保早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)，早診斷及精準(zhǔn)治療；2.保障小胖群體政策資源、醫(yī)療資源、康復(fù)資源的最大可及性，緩解家庭的重壓；3.倡導(dǎo)社會(huì)公眾正確認(rèn)識(shí)小胖群體，關(guān)注并參與多元共融、和諧尊重的社會(huì)環(huán)境建設(shè)；4.開展小胖群體相關(guān)的調(diào)查和研究，推動(dòng)小胖群體在政策、醫(yī)療、教育、民生事業(yè)上的發(fā)展。微信公眾號(hào):小胖威利新浪微博:http://weibo.com/210102316官網(wǎng):http://www.xpwilli.org03總結(jié)隨著臨床診療水平的提高和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多遺傳性疾病的治療已不再遙不可及。目前隨著對(duì)PWS認(rèn)識(shí)的增加及應(yīng)用合理的個(gè)體化治療方案，PWS的存活率增高。01但是，呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因，由肥胖相關(guān)因素導(dǎo)致的死亡，在兒童時(shí)期出現(xiàn)，并在青春期至成年期間增加。02由胃腸道問題和感染導(dǎo)致的死亡在整個(gè)生命周期中穩(wěn)定在10%左右。03因此，發(fā)現(xiàn)可疑PWS患兒，盡早治療及綜合管理將改善PWS患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。-END-2022年07月15日1143
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孫妍副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 普拉德-威利綜合征（Prader-WilliSyndrome），簡稱PWS，俗稱小胖威利，是一種罕見的先天性疾病，因第15號(hào)染色體長臂（位置15q11-q13）遺傳異常導(dǎo)致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統(tǒng)化異常的復(fù)雜綜合征。此病會(huì)造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及過度攝食造成過度肥胖。尚無辦法徹底根治。一、臨床癥狀及特征臨床癥狀復(fù)雜，不同年齡段表現(xiàn)不同，癥狀和嚴(yán)重程度個(gè)體差異大。1.新生兒及嬰兒期：孕期胎動(dòng)少、出生時(shí)體重偏低、肌張力低下（身體軟）、喂養(yǎng)困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動(dòng)力差（不動(dòng)）、生長緩慢、嗜睡、反復(fù)呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化癥及先天性心臟病等問題。PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、重癥肌無力等，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)治療效果好。2.特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發(fā)色較淡、小頜畸形、小手小腳、手狹窄且尺側(cè)邊緣較直、隱睪。3.食欲問題：患者無飽腹感并于1歲至6歲出現(xiàn)食欲亢進(jìn)且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢，造成體重急速增長。過度肥胖將導(dǎo)致各種并發(fā)癥：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。嚴(yán)重過度攝食可導(dǎo)致胃腸道穿孔。4.運(yùn)動(dòng)發(fā)展：動(dòng)作發(fā)展遲緩，如8個(gè)月才會(huì)抬頭，1歲才會(huì)坐，2歲才會(huì)走，學(xué)齡兒童動(dòng)作發(fā)展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協(xié)調(diào)度、平衡感的缺失仍持續(xù)存在。5.智力/語言：輕度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈嚴(yán)重智障或正常智力。語言發(fā)展遲緩（如3歲才會(huì)說話）：構(gòu)音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重復(fù)。6.學(xué)習(xí)問題：高層次的抽象思維、數(shù)學(xué)計(jì)算能力、系統(tǒng)與次序性整合、聽覺訊息能力差導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難，造成生活技能、問題解決力低且社會(huì)能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認(rèn)知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類游戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達(dá)能力不錯(cuò)，學(xué)習(xí)方式上以示范動(dòng)作加上口語解釋，可加強(qiáng)學(xué)習(xí)效果。7.情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩(wěn)、沖動(dòng)、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執(zhí)、不合作、愛爭辯、對(duì)立、違抗、藏食物、占有欲強(qiáng)、自尊心強(qiáng)、人際關(guān)系退縮、自言自語、多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、憂郁癥(青少年以后可嚴(yán)重)、甚至暴力行為。8.性腺發(fā)育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睪丸未降(單或雙側(cè)隱睪需手術(shù))、陰莖短??；女生陰唇與陰蒂發(fā)育不良，青春期大多遲緩，未有生育報(bào)告。9.眼睛問題：集合性斜視/內(nèi)斜視、近視、遠(yuǎn)視、散光、外眼角上斜、藍(lán)鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點(diǎn)、白內(nèi)障。10.牙齒問題：因牙齒琺瑯質(zhì)太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙、牙齒缺損、齒列異常等問題。11.體溫調(diào)節(jié)異常：嬰兒期體溫不穩(wěn)定常持續(xù)發(fā)熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。12.骨骼系統(tǒng)：脊柱側(cè)彎發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松（易骨折）、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常等。需定期復(fù)查。13.其他：高疼痛閥值，對(duì)疼痛刺激相對(duì)不敏感。胃輕癱：胃動(dòng)力不足導(dǎo)致的胃排空延遲現(xiàn)象。甲狀腺功能減退、腎上腺功能低下、皮膚瘙癢、麻醉后復(fù)蘇（PWS患者可能對(duì)常規(guī)劑量的藥物及麻醉劑出現(xiàn)異常反應(yīng)需密切監(jiān)控）、遺尿。偶發(fā)抽搐、癲癇或精神疾病。二、病因和發(fā)病機(jī)制15q11-q13區(qū)域異常導(dǎo)致PWS表型的機(jī)制尚不明了，可能與下丘腦功能紊亂或新陳代謝障礙有關(guān)?，F(xiàn)研究顯示15q11-q13區(qū)域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存于父源15號(hào)染色體的等位基因上。SNRPN位于印跡中心區(qū)域，可編碼5種snoRNAs，被認(rèn)為與PWS表型有密切關(guān)系，也是最可靠的診斷位點(diǎn)。正常人母源性15q11-q13區(qū)域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達(dá)（遺傳印記）。當(dāng)父源性15q11-q13區(qū)域SNRPN缺失（或功能缺陷）時(shí)，患兒即表現(xiàn)出PWS表型。PWS的致病原因及遺傳機(jī)制非常特殊且復(fù)雜，絕大多數(shù)病例為新發(fā)突變，即父母親皆正常，僅有極少數(shù)為遺傳。PWS肇因于第15號(hào)染色體印跡基因區(qū)的基因缺陷，此基因缺陷來自父親，或同時(shí)擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15號(hào)染色體，若此基因缺陷來自母親，則導(dǎo)致Angelman'ssyndrome(天使綜合癥)。主要四種類型1、父源缺失型(deletion)：絕大部分是因父親第15號(hào)染色體15q11-q13區(qū)域有微小缺失，該區(qū)域涉及5-6Mb，根據(jù)近端斷裂點(diǎn)不同分為I型和II型缺失。2、母源單親二倍體（maternaluniparentaldisomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15號(hào)染色體都來自母親。主要是由于卵細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離所致。3、印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13?關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生基因突變。4、平衡易位?(balancedtranslocation)或異常：約占1%因15號(hào)染色體與其他染色體發(fā)生不平衡結(jié)構(gòu)重排所致。三、診斷（1）分子遺傳學(xué)診斷方法1、高分辨率染色體分析（HRB）：可檢測染色體區(qū)域15q11-13的缺失?(deletion)，大約可診斷70%患者。適用于大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；2、熒光原位雜交法（FISH）：利用位于15q11-13的探針，可檢測出微細(xì)缺失。但無法檢出UPD或印記基因突變；3、甲基化-特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MS-PCR）：可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由于是單堿基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測出；4、甲基化特異性多重連接依賴性探針擴(kuò)增法（MS-MLPA）：能快速檢測多種疾病相關(guān)基因的缺失或是重復(fù)突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區(qū)分缺失型和UPD；5、染色體微陣列分析（CMA）：能在全基因組水平進(jìn)行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(CotyNumberVariant，CNV)，僅能檢測出該致病區(qū)域的缺失(75～80%)，且不能區(qū)分缺失來自父源或母源。因此，即使做了微陣列檢測也應(yīng)同時(shí)行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達(dá)99%。此外，還可使用全外顯子測序、全基因組SNP微陣列芯片、Southern印跡雜交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病診斷目前國際上通行的PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標(biāo)準(zhǔn)：包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評(píng)分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評(píng)分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。四、治療PWS的治療應(yīng)采用包括內(nèi)分泌遺傳代謝科、口腔科、新生兒科、眼科、骨科、康復(fù)科、神經(jīng)內(nèi)科、心理科、營養(yǎng)科等在內(nèi)的多學(xué)科綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對(duì)不同問題進(jìn)行有效干預(yù)。1、肥胖控制：管住嘴，邁開腿。食欲異常是因下丘腦的功能異常所致，幾近強(qiáng)迫性的攝食習(xí)慣通常會(huì)在6歲之前發(fā)生。應(yīng)采取均衡、低熱量的飲食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的飲食習(xí)慣及保持經(jīng)常性的運(yùn)動(dòng)；2、生長激素(GH)治療：可提高生長速率、減少脂肪堆積、增加肌肉質(zhì)量及力量、促進(jìn)熱量消耗、促蛋白質(zhì)合成、骨質(zhì)密度增加等。生長激素治療的患者體組織的改變因人而異，通常在治療的第一年改變最大。應(yīng)由醫(yī)師評(píng)估患者情況(包括睡眠評(píng)估等)，再考慮是否使用生長激素。生長激素引起的副作用，尚在觀察及研究中，需注意的相關(guān)問題：①.脊柱側(cè)彎：PWS患者脊柱側(cè)彎發(fā)生病高，使用GH時(shí)，可能會(huì)因快速發(fā)育而加重脊柱側(cè)彎，因此在GH治療之前和治療之后每6-12個(gè)月進(jìn)行脊柱正側(cè)位攝片檢查。②.胰島素抵抗與糖尿?。篜WS患兒胰島素水平可顯著升高，對(duì)于肥胖的PWS患者可能會(huì)增加2型糖尿病的患病機(jī)率，因此PWS患者需要3-6個(gè)月定期監(jiān)測糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。③.阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44～100%，GH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導(dǎo)致患兒上呼吸道感染時(shí)發(fā)生猝死。美國藥管局認(rèn)為嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重呼吸問題和糖尿病的PWS患者不建議應(yīng)用生長激素。3.其他內(nèi)分泌激素治療：男童隱睪和外生殖器發(fā)育不良可以應(yīng)用睪酮及HCG治療，療效不佳建議2歲內(nèi)手術(shù)治療。甲狀腺功能低下、皮質(zhì)醇減低需要對(duì)癥治療。4.需于遺傳咨詢門診定期追蹤，家庭支持與遺傳咨詢是必要的，患者需要穩(wěn)定而習(xí)慣化的環(huán)境。五、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)印記基因缺陷的類型有關(guān)，父源缺失和母源UPD為散發(fā)，父母基因均正常，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，如果父親不是PWS病人，再發(fā)率很低。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實(shí)需要產(chǎn)前診斷，可以在孕16-20周通過羊水脫落細(xì)胞DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。PWS患兒鮮有生育的報(bào)道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機(jī)制及性別有關(guān)。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風(fēng)險(xiǎn)，故一般不建議PWS患者生育。2022年07月01日1861
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述Prader-Willi綜合征（PWS），又稱Prader-Labhar-Willi綜合征、愉快木偶綜合征、隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。為罕見病，通常慢性起病，早期臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，不易被發(fā)現(xiàn)。主要癥狀有吸吮無力、喂養(yǎng)困難、生長遲緩或停滯、肌張力低下、青春期發(fā)育延遲、性腺發(fā)育不全，特殊面容等多種表現(xiàn)，后期可導(dǎo)致患兒以內(nèi)分泌代謝障礙為主的全身多系統(tǒng)損傷。預(yù)后較差。該病癥1965年由Prader等首次報(bào)道，至今已報(bào)道的病例有數(shù)百例。在活產(chǎn)兒中發(fā)病率約為1/10000~25000，無明顯種族差異。二、病因目前已知的病因與染色體15q11-q13區(qū)域缺失、母源單親二倍體、平衡易位以及該區(qū)域內(nèi)相關(guān)基因突變。65%~75%以上患者有15q11-13缺失，均來自父親。少數(shù)有家族性矮胖和糖尿病史，還有家族性染色體倒位畸變。65%~75%患者為父系15號(hào)染色體異常；5%患者為15號(hào)染色體長臂重組；25%患者為15號(hào)染色體母系雙倍體，缺少父系15號(hào)染色體，為遺傳印跡原理的單親二體征（有文獻(xiàn)認(rèn)為20%~30%微單親二體）。三、癥狀該綜合征患兒在新生兒及嬰兒期表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌張力低下、吸吮差、喂養(yǎng)困難和體重不增。兒童早期后則逐漸表現(xiàn)出對(duì)食物的病態(tài)癡迷，身材矮小和手足短小等癥狀。該綜合征患兒普遍有青春期發(fā)育延遲和性腺發(fā)育不全。（一）典型癥狀1.胎兒期絕大部分胎動(dòng)減少，部分存在宮內(nèi)生長受限。2.0~9個(gè)月饑餓感弱、吸吮無力、喂養(yǎng)困難，可致生長遲緩或停滯。3.9~25個(gè)月食欲改善，喂養(yǎng)正常，生長速度恢復(fù)。4.2.1~4.5歲體重增長，但食欲和攝入熱卡無顯著增多。5.4.5~8歲逐漸出現(xiàn)食欲旺盛，熱卡攝入高于同齡人。6.8歲~成年食欲過盛、無飽腹感，可因覓食出現(xiàn)脾氣暴躁及偷盜等行為。7.成人食欲可增強(qiáng)、正?；驕p弱，對(duì)食物的專注減弱，可有飽腹感。上述過程中體重進(jìn)行性增加，體脂成分變化，出現(xiàn)肥胖及相關(guān)并發(fā)癥，為致死的主要原因。（二）肌張力障礙該綜合征的普遍特點(diǎn)是肌張力低下，在胎兒期表現(xiàn)為胎動(dòng)減少，可導(dǎo)致胎位異常，增加分娩意外及剖宮產(chǎn)率。出生后表現(xiàn)為活動(dòng)少、嗜睡、哭聲弱、反應(yīng)差。因吸吮無力，在新生兒及嬰兒期喂養(yǎng)困難，常需要特殊輔助喂養(yǎng)。肌張力低下可隨年齡增長有所改善，但至成人期仍可遺留肌肉容積及結(jié)實(shí)度減少。（三）生長障礙早產(chǎn)者較多，占26%~31.7%。嬰兒早期因喂養(yǎng)困難可致生長遲緩或停滯。大部分患兒生長激素缺乏，學(xué)齡期身高增長緩慢，普遍存在身材矮小。未接受生長激素治療的該綜合征患者，成年終身高男性為155cm~162cm，女性為148cm~150cm。國內(nèi)女性平均成年身高為149.3cm±11.2cm，男性為146.2cm±9.8cm。（四）體貌特征改變出生時(shí)或隨年齡增長逐漸顯現(xiàn)的特殊面容，包括長顱、窄前額、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼兒可有手掌、手背腫脹及錐形手指。與家族成員相比，患兒皮膚白皙、菲薄、無彈性，眼睛鞏膜、毛發(fā)顏色偏淡。（五）性腺發(fā)育異常該綜合征患者同時(shí)有低促性腺激素、性腺功能低下和原發(fā)性性腺缺陷，表現(xiàn)為出生時(shí)外生殖器發(fā)育不良，男嬰陰囊發(fā)育不全(小、褶皺少、著色淺)、隱睪、小陰莖；女嬰陰唇、陰蒂缺如或嚴(yán)重發(fā)育不良；部分出現(xiàn)腎上腺功能早現(xiàn)，如陰毛早現(xiàn)、腋毛早現(xiàn)等，還有少部分出現(xiàn)性早熟；青春期則出現(xiàn)發(fā)育延遲；成年期可出現(xiàn)性腺功能減退，如不孕、不育、原發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)等。（六）并發(fā)癥1.其他內(nèi)分泌及代謝紊亂下丘腦垂體功能異常十分常見。除生長激素及促性腺激素釋放激素缺乏外，部分患者還可合并中樞性甲狀腺以及腎上腺皮質(zhì)功能減退。2.睡眠障礙睡眠障礙常見，嚴(yán)重者有中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停，其余包括嗜睡、快速眼動(dòng)睡眠減少、睡眠結(jié)構(gòu)改變、氧飽和度下降等。3.神經(jīng)系統(tǒng)異?？沙霈F(xiàn)溫度感覺異常、痛閾高、嘔吐反射減弱等癥狀。部分患者可有癲癇，常規(guī)治療效果好。4.精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常學(xué)齡期可有嚴(yán)重的學(xué)習(xí)困難，智力評(píng)估提示智商多為中等落后(60~70分)。典型的行為問題包括脾氣暴躁、固執(zhí)、刻板行為、偷盜、說謊、皮膚搔抓等強(qiáng)迫行為，部分行為類似自閉癥。5.骨骼系統(tǒng)異常40%~80%患者存在脊柱側(cè)彎，起病年齡和嚴(yán)重程度各有不同，且與重組人生長激素治療無關(guān)。部分患兒存在骨質(zhì)疏松，骨折發(fā)生率增加。髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良可占30%。6.其他60%~70%患者存在斜視，50%在反復(fù)呼吸道感染，但無免疫缺陷的報(bào)道，考慮與呼吸肌無力致咳嗽減少有關(guān)。唾液減少、黏稠，牙釉質(zhì)異常，反復(fù)潮齒。下肢水腫及潰瘍形成增加。診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）臨床診斷給綜合征的臨床診斷主要以癥狀學(xué)為主，其臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考國際PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于年齡＜3歲的患兒，總評(píng)分≥5分，主要標(biāo)準(zhǔn)＞4分即可確診；對(duì)于＞3歲的疑似患兒，總評(píng)分＞8分，主要標(biāo)準(zhǔn)＞5分即可確診。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.基因診斷該綜合征的臨床評(píng)分診斷系統(tǒng)易受年齡、病程、種族等因素的影響，導(dǎo)致漏診或延誤診斷。此外，不同遺傳學(xué)機(jī)制所導(dǎo)致的該綜合征的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并不一致。因此，進(jìn)行基因診斷并確定其遺傳機(jī)制很有必要。2.甲基化分析可以同時(shí)檢出缺失、UPD和印記中心缺陷，檢出率達(dá)99%上，是診斷該綜合征的首選策略。染色體微陣列分析可以明確缺失型的缺失大小和斷點(diǎn)，也可以檢測出同源單親二倍體病例。如果以上檢測結(jié)果均為陰性時(shí)，可考慮檢測印記區(qū)域缺陷。（三）鑒別診斷1.15q11-13母源性缺失綜合征(Angelman綜合征)15q11與15q13之間的一個(gè)小中間缺失可引起2種完全不同的臨床綜合征，取決于染色體的雙親起源。父源15號(hào)染色體發(fā)生此類缺失會(huì)導(dǎo)致Prader-Willi綜合征，母源15號(hào)染色體存在類似缺失時(shí)可引起Angelman綜合征。因此進(jìn)行基因檢測，可以直接明確的鑒別兩種疾病。2.15q13.3缺失綜合征這個(gè)區(qū)域有1.5Mb的微缺失表型多變，近著絲粒15q區(qū)域有高密度的低拷貝重復(fù)，因此易受基因組重排而導(dǎo)致部分非整倍體。15q11q14區(qū)域全長6Mb，從染色體長臂遠(yuǎn)端至著絲粒方向，可以次分為遠(yuǎn)端非印記區(qū)、Angelman綜合區(qū)、PWS印記區(qū)、非印記區(qū)域4個(gè)亞區(qū)，有6個(gè)斷點(diǎn)（BP1~BP6）（參見下圖）。印記中心位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動(dòng)子區(qū)域，掌控著印記區(qū)域內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。復(fù)發(fā)性的2.0Mb15q13.3微缺失，發(fā)生在斷點(diǎn)4和斷點(diǎn)5之間。BP4與BP5相鄰，且遠(yuǎn)離Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征的缺失中涉及的BP1和BP3。通過基因檢測，可以進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別。遺傳咨詢Prader-Willi綜合征患者有生育的報(bào)道極少。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其分子遺傳機(jī)制有關(guān)，絕大部分PWS家庭的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于1%，但部分家庭可高達(dá)50%。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風(fēng)險(xiǎn)。如果需要產(chǎn)前診斷，可在孕后16~20周用羊水細(xì)胞的DNA甲基化分析進(jìn)行產(chǎn)前診斷。因絨毛細(xì)胞是低甲基化狀態(tài)，不建議用于產(chǎn)前診斷。另外，孕前和孕期存在不良生活習(xí)慣及嗜好，出生寶寶容易患病。治療Prader-Willi綜合征需長期持續(xù)性治療。2022年05月31日8901
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 威力綜合征。 這個(gè)我剛剛給給您準(zhǔn)備了一個(gè)關(guān)于就是PWS綜合征的一個(gè)專家共識(shí)，嗯，嗯，這個(gè)是一五年的時(shí)候，嗯，給給他展示一下吧，一五年的時(shí)候由國內(nèi)的所有的關(guān)于TWS相關(guān)的專家寫的一個(gè)專家共識(shí)，這個(gè)上面包含了治病，包含了，呃，治療方案，以及現(xiàn)有的這些臨床癥狀，遺傳機(jī)制都在上面，嗯，啊，對(duì)，那你你先查一下吧，是吧，查一下以后有機(jī)會(huì)把你的的報(bào)告發(fā)給我看一下，因?yàn)檫€有好多同好多比如在等著回答問題是吧，你先查一下這個(gè)專家共識(shí)，嗯，這個(gè)上面就是關(guān)于小胖微粒綜合癥，是一個(gè)非常非常詳細(xì)的資料，嗯，它的發(fā)病機(jī)制，臨床表現(xiàn)，然后治療方案，診斷評(píng)估上面都是有，很詳細(xì)啊，待會(huì)兒直播結(jié)束以后呢，教授會(huì)去轉(zhuǎn)載一下這個(gè)文章，嗯，你可以在教授的醫(yī)學(xué)科普文。 文章這個(gè)地方去看一下，因?yàn)樗且粋€(gè)就是非常經(jīng)典的15號(hào)染色體面積基因相關(guān)的這個(gè)疾病，嗯，然后包含的知識(shí)點(diǎn)也非常的多，嗯，好，那我們這個(gè)就到這里，因?yàn)椴惶_定這個(gè)患者就是怎么，就是想要去咨詢哪個(gè)方面的問題，所以給您找了一個(gè)專家共識(shí)。2022年05月23日243
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毛曉健主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心 遺傳內(nèi)分泌科 普拉德-威利綜合征（Prader-Willi 綜合征，小胖威利綜合征）是15號(hào)染色體病變所導(dǎo)致的一種罕見的遺傳性疾病，會(huì)引起新生兒皮膚白皙、哭聲低、肌張力低下、喂養(yǎng)困難，會(huì)引起患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、性腺發(fā)育異常，會(huì)引起兒童反復(fù)發(fā)熱、呼吸道感染，接近1歲或之后會(huì)饑餓多食、肥胖、打鼾，甚至早期發(fā)展成糖尿病、睡眠呼吸暫停等。普拉德-威利綜合征一旦確診，如果無治療禁忌，建議進(jìn)行包括生長激素在內(nèi)的綜合治療，保障患兒盡量健康成長、盡量做到生活自理、融入社會(huì)。2022年12月28日1078
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