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孫妍副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 普拉德-威利綜合征（Prader-WilliSyndrome），簡稱PWS，俗稱小胖威利，是一種罕見的先天性疾病，因第15號(hào)染色體長臂（位置15q11-q13）遺傳異常導(dǎo)致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統(tǒng)化異常的復(fù)雜綜合征。此病會(huì)造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及過度攝食造成過度肥胖。尚無辦法徹底根治。一、臨床癥狀及特征臨床癥狀復(fù)雜，不同年齡段表現(xiàn)不同，癥狀和嚴(yán)重程度個(gè)體差異大。1.新生兒及嬰兒期：孕期胎動(dòng)少、出生時(shí)體重偏低、肌張力低下（身體軟）、喂養(yǎng)困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動(dòng)力差（不動(dòng)）、生長緩慢、嗜睡、反復(fù)呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化癥及先天性心臟病等問題。PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、重癥肌無力等，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)治療效果好。2.特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發(fā)色較淡、小頜畸形、小手小腳、手狹窄且尺側(cè)邊緣較直、隱睪。3.食欲問題：患者無飽腹感并于1歲至6歲出現(xiàn)食欲亢進(jìn)且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢，造成體重急速增長。過度肥胖將導(dǎo)致各種并發(fā)癥：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。嚴(yán)重過度攝食可導(dǎo)致胃腸道穿孔。4.運(yùn)動(dòng)發(fā)展：動(dòng)作發(fā)展遲緩，如8個(gè)月才會(huì)抬頭，1歲才會(huì)坐，2歲才會(huì)走，學(xué)齡兒童動(dòng)作發(fā)展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協(xié)調(diào)度、平衡感的缺失仍持續(xù)存在。5.智力/語言：輕度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈嚴(yán)重智障或正常智力。語言發(fā)展遲緩（如3歲才會(huì)說話）：構(gòu)音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重復(fù)。6.學(xué)習(xí)問題：高層次的抽象思維、數(shù)學(xué)計(jì)算能力、系統(tǒng)與次序性整合、聽覺訊息能力差導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難，造成生活技能、問題解決力低且社會(huì)能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認(rèn)知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類游戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達(dá)能力不錯(cuò)，學(xué)習(xí)方式上以示范動(dòng)作加上口語解釋，可加強(qiáng)學(xué)習(xí)效果。7.情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩(wěn)、沖動(dòng)、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執(zhí)、不合作、愛爭辯、對(duì)立、違抗、藏食物、占有欲強(qiáng)、自尊心強(qiáng)、人際關(guān)系退縮、自言自語、多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、憂郁癥(青少年以后可嚴(yán)重)、甚至暴力行為。8.性腺發(fā)育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睪丸未降(單或雙側(cè)隱睪需手術(shù))、陰莖短??；女生陰唇與陰蒂發(fā)育不良，青春期大多遲緩，未有生育報(bào)告。9.眼睛問題：集合性斜視/內(nèi)斜視、近視、遠(yuǎn)視、散光、外眼角上斜、藍(lán)鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點(diǎn)、白內(nèi)障。10.牙齒問題：因牙齒琺瑯質(zhì)太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙、牙齒缺損、齒列異常等問題。11.體溫調(diào)節(jié)異常：嬰兒期體溫不穩(wěn)定常持續(xù)發(fā)熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。12.骨骼系統(tǒng)：脊柱側(cè)彎發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松（易骨折）、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常等。需定期復(fù)查。13.其他：高疼痛閥值，對(duì)疼痛刺激相對(duì)不敏感。胃輕癱：胃動(dòng)力不足導(dǎo)致的胃排空延遲現(xiàn)象。甲狀腺功能減退、腎上腺功能低下、皮膚瘙癢、麻醉后復(fù)蘇（PWS患者可能對(duì)常規(guī)劑量的藥物及麻醉劑出現(xiàn)異常反應(yīng)需密切監(jiān)控）、遺尿。偶發(fā)抽搐、癲癇或精神疾病。二、病因和發(fā)病機(jī)制15q11-q13區(qū)域異常導(dǎo)致PWS表型的機(jī)制尚不明了，可能與下丘腦功能紊亂或新陳代謝障礙有關(guān)。現(xiàn)研究顯示15q11-q13區(qū)域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存于父源15號(hào)染色體的等位基因上。SNRPN位于印跡中心區(qū)域，可編碼5種snoRNAs，被認(rèn)為與PWS表型有密切關(guān)系，也是最可靠的診斷位點(diǎn)。正常人母源性15q11-q13區(qū)域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達(dá)（遺傳印記）。當(dāng)父源性15q11-q13區(qū)域SNRPN缺失（或功能缺陷）時(shí)，患兒即表現(xiàn)出PWS表型。PWS的致病原因及遺傳機(jī)制非常特殊且復(fù)雜，絕大多數(shù)病例為新發(fā)突變，即父母親皆正常，僅有極少數(shù)為遺傳。PWS肇因于第15號(hào)染色體印跡基因區(qū)的基因缺陷，此基因缺陷來自父親，或同時(shí)擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15號(hào)染色體，若此基因缺陷來自母親，則導(dǎo)致Angelman'ssyndrome(天使綜合癥)。主要四種類型1、父源缺失型(deletion)：絕大部分是因父親第15號(hào)染色體15q11-q13區(qū)域有微小缺失，該區(qū)域涉及5-6Mb，根據(jù)近端斷裂點(diǎn)不同分為I型和II型缺失。2、母源單親二倍體（maternaluniparentaldisomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15號(hào)染色體都來自母親。主要是由于卵細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離所致。3、印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13?關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生基因突變。4、平衡易位?(balancedtranslocation)或異常：約占1%因15號(hào)染色體與其他染色體發(fā)生不平衡結(jié)構(gòu)重排所致。三、診斷（1）分子遺傳學(xué)診斷方法1、高分辨率染色體分析（HRB）：可檢測(cè)染色體區(qū)域15q11-13的缺失?(deletion)，大約可診斷70%患者。適用于大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；2、熒光原位雜交法（FISH）：利用位于15q11-13的探針，可檢測(cè)出微細(xì)缺失。但無法檢出UPD或印記基因突變；3、甲基化-特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MS-PCR）：可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由于是單堿基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測(cè)出；4、甲基化特異性多重連接依賴性探針擴(kuò)增法（MS-MLPA）：能快速檢測(cè)多種疾病相關(guān)基因的缺失或是重復(fù)突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區(qū)分缺失型和UPD；5、染色體微陣列分析（CMA）：能在全基因組水平進(jìn)行掃描，可檢測(cè)染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(CotyNumberVariant，CNV)，僅能檢測(cè)出該致病區(qū)域的缺失(75～80%)，且不能區(qū)分缺失來自父源或母源。因此，即使做了微陣列檢測(cè)也應(yīng)同時(shí)行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達(dá)99%。此外，還可使用全外顯子測(cè)序、全基因組SNP微陣列芯片、Southern印跡雜交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病診斷目前國際上通行的PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標(biāo)準(zhǔn)：包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評(píng)分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評(píng)分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。四、治療PWS的治療應(yīng)采用包括內(nèi)分泌遺傳代謝科、口腔科、新生兒科、眼科、骨科、康復(fù)科、神經(jīng)內(nèi)科、心理科、營養(yǎng)科等在內(nèi)的多學(xué)科綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對(duì)不同問題進(jìn)行有效干預(yù)。1、肥胖控制：管住嘴，邁開腿。食欲異常是因下丘腦的功能異常所致，幾近強(qiáng)迫性的攝食習(xí)慣通常會(huì)在6歲之前發(fā)生。應(yīng)采取均衡、低熱量的飲食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的飲食習(xí)慣及保持經(jīng)常性的運(yùn)動(dòng)；2、生長激素(GH)治療：可提高生長速率、減少脂肪堆積、增加肌肉質(zhì)量及力量、促進(jìn)熱量消耗、促蛋白質(zhì)合成、骨質(zhì)密度增加等。生長激素治療的患者體組織的改變因人而異，通常在治療的第一年改變最大。應(yīng)由醫(yī)師評(píng)估患者情況(包括睡眠評(píng)估等)，再考慮是否使用生長激素。生長激素引起的副作用，尚在觀察及研究中，需注意的相關(guān)問題：①.脊柱側(cè)彎：PWS患者脊柱側(cè)彎發(fā)生病高，使用GH時(shí)，可能會(huì)因快速發(fā)育而加重脊柱側(cè)彎，因此在GH治療之前和治療之后每6-12個(gè)月進(jìn)行脊柱正側(cè)位攝片檢查。②.胰島素抵抗與糖尿病：PWS患兒胰島素水平可顯著升高，對(duì)于肥胖的PWS患者可能會(huì)增加2型糖尿病的患病機(jī)率，因此PWS患者需要3-6個(gè)月定期監(jiān)測(cè)糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。③.阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44～100%，GH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導(dǎo)致患兒上呼吸道感染時(shí)發(fā)生猝死。美國藥管局認(rèn)為嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重呼吸問題和糖尿病的PWS患者不建議應(yīng)用生長激素。3.其他內(nèi)分泌激素治療：男童隱睪和外生殖器發(fā)育不良可以應(yīng)用睪酮及HCG治療，療效不佳建議2歲內(nèi)手術(shù)治療。甲狀腺功能低下、皮質(zhì)醇減低需要對(duì)癥治療。4.需于遺傳咨詢門診定期追蹤，家庭支持與遺傳咨詢是必要的，患者需要穩(wěn)定而習(xí)慣化的環(huán)境。五、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)印記基因缺陷的類型有關(guān)，父源缺失和母源UPD為散發(fā)，父母基因均正常，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，如果父親不是PWS病人，再發(fā)率很低。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實(shí)需要產(chǎn)前診斷，可以在孕16-20周通過羊水脫落細(xì)胞DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。PWS患兒鮮有生育的報(bào)道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機(jī)制及性別有關(guān)。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風(fēng)險(xiǎn)，故一般不建議PWS患者生育。2022年07月01日
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