中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過(guò)程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬(wàn)人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語(yǔ)言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見(jiàn)的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來(lái)處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見(jiàn)突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬(wàn)人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見(jiàn)病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過(guò)程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見(jiàn)。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見(jiàn)的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來(lái)解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來(lái)摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過(guò)度炎癥反應(yīng)之間沒(méi)有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見(jiàn)的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬(wàn)人。以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見(jiàn)的臨床過(guò)程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見(jiàn)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類(lèi)白細(xì)胞抗原ⅱ類(lèi)等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過(guò)度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類(lèi)皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見(jiàn)疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見(jiàn)原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽(yáng)性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽(yáng)性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來(lái)計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒(méi)有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類(lèi)器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過(guò)病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開(kāi)放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來(lái)，但在AD等情況下，這一過(guò)程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類(lèi)似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見(jiàn)。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過(guò)感染宿主B細(xì)胞，以及通過(guò)EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無(wú)處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過(guò)一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽(yáng)性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無(wú)特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無(wú)令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來(lái)自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫(kù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過(guò)1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開(kāi)展更多研究來(lái)檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽(yáng)性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《尽⒛c道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱(chēng)脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類(lèi)似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問(wèn)題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^(guò)患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來(lái)區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過(guò)地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽(yáng)性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽(yáng)性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來(lái)解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開(kāi)始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周?chē)枨识皇巧窠?jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲(chóng)病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類(lèi)似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難。患者還表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽(yáng)性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見(jiàn)到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過(guò)程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見(jiàn))。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱(chēng)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無(wú)法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽(yáng)性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無(wú)法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見(jiàn)，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見(jiàn)。這引發(fā)了人們的疑問(wèn):SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來(lái)神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問(wèn)題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來(lái)源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過(guò)程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱(chēng)SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過(guò)直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無(wú)關(guān)，這表明外周炎癥過(guò)程足以引起CNS病理。類(lèi)似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒(méi)有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉(cāng)鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過(guò)度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無(wú)法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

帕金森病和老年癡呆是一種病嗎?當(dāng)然不是!帕金森病和老年癡呆雖然都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，但是兩者差別還是很大的。一般在早期差別就比較大，容易分辨出來(lái)。老年癡呆最早期的表現(xiàn)一般是記憶衰退，學(xué)習(xí)新的東西比較困難，不容易接受新的東西，運(yùn)動(dòng)功能一般都比較正常。而帕金森病在早期會(huì)表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、手腳發(fā)抖等癥狀，運(yùn)動(dòng)功能方面有所受阻，行走比較困難。同時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如便秘、嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及精神障礙。當(dāng)然，帕金森病晚期也可能出現(xiàn)癡呆的情況。

NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點(diǎn)治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進(jìn)展及未來(lái)展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是最常見(jiàn)的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認(rèn)知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運(yùn)動(dòng)功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過(guò)刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進(jìn)展。脂質(zhì)代謝異常通過(guò)誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過(guò)針對(duì)脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開(kāi)發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力的下降。近年來(lái)，針對(duì)脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進(jìn)展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動(dòng)劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團(tuán)隊(duì)在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽(yáng)為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。進(jìn)一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開(kāi)發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認(rèn)知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標(biāo)志（見(jiàn)圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進(jìn)Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會(huì)通過(guò)促進(jìn)Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會(huì)通過(guò)各種途徑促進(jìn)Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過(guò)度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會(huì)破壞細(xì)胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)參與磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過(guò)這些炎癥機(jī)制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會(huì)提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強(qiáng)異常的tau過(guò)度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴(lài)于脂筏的Ras/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致多個(gè)位點(diǎn)的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個(gè)決定性特征是被稱(chēng)為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過(guò)程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來(lái)的許多研究也逐漸證實(shí)，一類(lèi)特殊的脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來(lái)，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見(jiàn)圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險(xiǎn)因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過(guò)上調(diào)α-syn基因的表達(dá)，促進(jìn)α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過(guò)氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的標(biāo)志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過(guò)氧化過(guò)程的主要底物，過(guò)氧化過(guò)程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過(guò)氧化底物水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個(gè)體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對(duì)照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測(cè)腦細(xì)胞細(xì)胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標(biāo)。同時(shí)，不同種族的AD患者血脂水平檢測(cè)結(jié)果也不同。種族背景對(duì)AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測(cè)也具有種族意義。對(duì)于AD患者來(lái)說(shuō)，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙類(lèi)型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類(lèi)型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測(cè)可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)這些患者的個(gè)性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對(duì)照組相比比例過(guò)高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過(guò)程。根據(jù)監(jiān)測(cè)到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來(lái)。統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)用于評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明表現(xiàn)越嚴(yán)重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評(píng)分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時(shí)，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評(píng)分和相對(duì)較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對(duì)脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補(bǔ)充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補(bǔ)充PUFA可改善AD動(dòng)物模型海馬突觸可塑性并改善認(rèn)知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類(lèi)視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，一些酶抑制劑通過(guò)抑制酶的脂質(zhì)代謝過(guò)程發(fā)揮治療作用(見(jiàn)表2)。表2：潛在的藥物針對(duì)膳食補(bǔ)充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過(guò)固定在細(xì)胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進(jìn)AD和PD過(guò)程中的作用似乎有望超過(guò)APOEε2和APOEε3的保護(hù)作用。通過(guò)靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見(jiàn)表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對(duì)這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認(rèn)知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過(guò)結(jié)合位于基因啟動(dòng)子區(qū)域的元件特異性序列來(lái)控制靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，用特異性激動(dòng)劑激活這些受體對(duì)阿爾茨海默病有很大的希望。類(lèi)維甲酸貝沙羅汀合成激動(dòng)劑已獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚細(xì)胞淋巴瘤，是類(lèi)維甲酸X受體(RXRs)的一種強(qiáng)效激動(dòng)劑，已被證明可緩解AD患者的認(rèn)知障礙?？固悄虿∷幬锱c核受體超家族藥物詳細(xì)請(qǐng)查詢(xún)?cè)?。五、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗(yàn)也有必要評(píng)估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進(jìn)展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測(cè)不同治療干預(yù)措施對(duì)腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點(diǎn)治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對(duì)AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)有著深遠(yuǎn)的影響。因此，未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。

一、病情簡(jiǎn)介74歲老年女性記憶力減退10幾年，進(jìn)行性加重，生活不能自理，不能自己做飯，經(jīng)常自己發(fā)呆半天，不說(shuō)話，頭搖晃8年，經(jīng)常睡不著出門(mén)不能自行回家以前的事情記不住扔垃圾要問(wèn)別人走哪里，哪個(gè)門(mén)，自己不知道頭暈10年，雙手冰冷夏天經(jīng)常穿厚衣服二、主要檢查三、治療前后的變化1、治療后6小時(shí)就可以迅速答出自己的名字（原來(lái)記憶力減退，進(jìn)行性加重，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)呆不說(shuō)話）；2、第二天查房就笑著主動(dòng)問(wèn)醫(yī)生：我講話你聽(tīng)的懂嗎？（原來(lái)不說(shuō)話，一個(gè)人發(fā)呆，不交流）3、可以和家人以及護(hù)工們正常交流了：能夠說(shuō)出自己的名字、年齡、出生日期和屬相，也能夠說(shuō)出家里幾口人，自己母親的年齡，兒子的職業(yè)情況等等，完全無(wú)障礙交流，原來(lái)不行4、將患者帶到醫(yī)生辦公室門(mén)口，讓患者自己回病房，可以順利就找到自己的房間和床位，完全看不出是個(gè)病人。原來(lái)在自己家里出了房間門(mén)都不能回來(lái)，不能倒垃圾，生活無(wú)法自理。5、午餐自己吃，吃的很多，一邊吃可以和阿姨們交流（原來(lái)一個(gè)人低著頭對(duì)著墻發(fā)呆，完全不交流）6、自己可以獨(dú)立的進(jìn)出衛(wèi)生間，以前不行7、夜間睡眠良好，以前睡不著8、頭不搖晃了9、早上可以起來(lái)自己洗臉洗漱了，之前不行術(shù)后第二天，可以和護(hù)工正常順利交流，可以說(shuō)出自己的名字、年齡、屬相、兒子的職業(yè)、老媽的年齡等等，儼然變了一個(gè)人四、小結(jié)方向?qū)α?，?wèn)題就簡(jiǎn)單多了五、醫(yī)生簡(jiǎn)介趙開(kāi)軍，博士，博士后，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，現(xiàn)為同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)外科副主任、主診醫(yī)師（原為長(zhǎng)海醫(yī)院腦血管病中心主診醫(yī)師）、血管組組長(zhǎng)、東方醫(yī)院南院神外執(zhí)行主任、東方醫(yī)院國(guó)家神經(jīng)介入建設(shè)中心負(fù)責(zé)人、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腦卒中委員會(huì)委員、上海市神經(jīng)介入醫(yī)師專(zhuān)委會(huì)委員、上海市浦東新區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科專(zhuān)委會(huì)常委兼秘書(shū)、上海市浦東新區(qū)神經(jīng)外科專(zhuān)委會(huì)腦血管病介入治療學(xué)組組長(zhǎng)、OCIN高級(jí)講師，OCINCASES執(zhí)行主編。擔(dān)任Stroke、EuropeanJournalofRadiologyy、FrontiersinNeurology、ComputersinBiologyandMedicine、DevelopmentalCell、immunobiology、海軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)、中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)等20余家國(guó)內(nèi)外雜志審稿人、主持/參加軍隊(duì)和地方各類(lèi)課題10余項(xiàng)，主持在研臨床課題3項(xiàng)，以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文20篇，在投SCI4篇。六、專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)擅長(zhǎng)各種復(fù)雜顱內(nèi)外動(dòng)脈瘤、血管夾層、椎基底動(dòng)脈冗擴(kuò)、腦血管畸形、頸動(dòng)脈海綿竇瘺、硬腦膜和硬脊膜動(dòng)靜脈瘺、顱內(nèi)外血管狹窄、顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓、煙霧病、急性腦血管卒中、記憶力減退、構(gòu)音障礙、頑固性睡眠障礙、癡呆、頭暈、暈厥、構(gòu)音障礙、走步不穩(wěn)、頑固性嗆咳、吞咽困難、假性阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、三叉神經(jīng)痛、面肌痙攣、頭皮疼和臉疼、肩膀疼、認(rèn)知障礙、頑固性耳朵痛、頑固性出虛汗、癥狀性腦萎縮、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)外血管慢性閉塞（開(kāi)通術(shù)）等腦血管病或疑難雜癥的治療。七、趙開(kāi)軍醫(yī)生專(zhuān)家門(mén)診時(shí)間：周四上午地點(diǎn)：上海市東方醫(yī)院北院門(mén)診樓3樓神經(jīng)外科5號(hào)診室神經(jīng)外科專(zhuān)家：趙開(kāi)軍交通：上海市浦東新區(qū)即墨路150號(hào)（14號(hào)地鐵浦東南路地鐵站3A號(hào)口出來(lái)即到）預(yù)約：趙開(kāi)軍教授專(zhuān)家門(mén)診，好大夫APP先預(yù)約專(zhuān)家號(hào)

NatCommun丨哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)揭示神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變機(jī)制2024年3月25日，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院NilsC.Gassen團(tuán)隊(duì)在Naturecommunications發(fā)表了“SKA2regulatedhyperactivesecretoryautophagydrivesneuroinflammationinducedneurodegeneration”，揭示了SKA2調(diào)節(jié)過(guò)度活躍的分泌自噬驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。高水平的促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)神經(jīng)毒性并催化炎癥驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)退行性變，但小膠質(zhì)細(xì)胞的具體釋放機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，分泌性自噬（SA）是一種用于分泌貨物囊泡的非裂解性自噬方式，通過(guò)SKA2和FKBP5信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。SKA2通過(guò)抑制FKBP5的功能來(lái)抑制SA依賴(lài)的IL-1β的釋放。雄性小鼠海馬Ska2基因敲低導(dǎo)致SA過(guò)度激活，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、隨后的神經(jīng)退行性變和6周海馬完全萎縮。SA的過(guò)度激活增加了IL-1β的釋放，導(dǎo)致炎癥前饋惡性循環(huán)，包括NLRP3炎癥小體的激活和GasderminD介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。SA在阿爾茨海默病中被過(guò)度激活，總的來(lái)說(shuō)，SKA2調(diào)節(jié)的過(guò)度活躍的SA促進(jìn)了神經(jīng)炎癥，并與阿爾茨海默癥有關(guān)。圖一?SA的激活增加了體內(nèi)外貨物囊泡蛋白的釋放IL-1β是一種成熟的通過(guò)SA釋放的貨物囊泡蛋白，作者操縱SIM-A9細(xì)胞系中的Ska2表達(dá)研究SKA2是否改變IL-1β的分泌，并使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)分析了上清液。轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，Ska2KD顯著增加了IL-1β的釋放。此外，過(guò)表達(dá)Ska2導(dǎo)致IL-1β釋放減少，而過(guò)表達(dá)Fkbp5導(dǎo)致的效果則相反。過(guò)表達(dá)Ska2能夠逆轉(zhuǎn)過(guò)表達(dá)Fkbp5誘導(dǎo)的IL-1β釋放的增加。綜上所述，SKA2和FKBP5在SA的最后一步中發(fā)揮了不同的作用。FKBP5?增強(qiáng)RQ-SNARE復(fù)合物的形成以及隨后的IL-1β釋放，而SKA2則將其減少。為了探究SA?貨物囊泡蛋白的分泌依賴(lài)于體內(nèi)自噬機(jī)制，在注射了早期自噬抑制劑的C57Bl/6NCrl小鼠中使用體內(nèi)微透析評(píng)估了mPFC中?IL-1β。?在基線條件下以及在急性和強(qiáng)烈的足部電擊應(yīng)激后收集微透析液，目的是增強(qiáng)?IL-1β?的釋放。急性應(yīng)激增加了體內(nèi)SA的活性和隨后的GasderminD的釋放。在基線條件下，治療組間的IL-1β分泌沒(méi)有變化。相比之下，與對(duì)照組相比，用ULK1i處理的小鼠中，應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-1β釋放明顯降低。急性應(yīng)激誘導(dǎo)了野生型小鼠的IL-1β分泌顯著增加，而這種效應(yīng)在Fkbp5KO小鼠中被減弱。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了對(duì)IL-1β分泌調(diào)節(jié)的體外發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)SA通路對(duì)大腦生理學(xué)的重要性和對(duì)神經(jīng)炎癥的潛在影響。圖二?SA的過(guò)度活躍導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的激活，神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變?yōu)榱烁玫乩斫釹A的相關(guān)性及其對(duì)腦生理的影響，作者利用病毒將C57Bl/6J小鼠海馬中Ska2進(jìn)行了敲減。Ska2的敲減誘導(dǎo)了明顯的神經(jīng)退行性變，Ska2?敲減后6周導(dǎo)致海馬完全萎縮。在Ska2敲減后的第2周和第4周，神經(jīng)元標(biāo)記物NeuN的表達(dá)減少和CA1厚度減少。使用IBA1的免疫組化顯示，在病毒介導(dǎo)的Ska2敲減2周后，海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，這種效應(yīng)在4周后更加明顯。此外，在Ska2敲減后的2周和4周，海馬中星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的表達(dá)增加。由于海馬完全萎縮，在第6周時(shí)無(wú)法評(píng)估標(biāo)記物的表達(dá)。以上發(fā)現(xiàn)表明，海馬對(duì)SKA2的破壞導(dǎo)致了進(jìn)行性神經(jīng)炎癥和隨后的神經(jīng)退行性變，可能是通過(guò)SA通路的過(guò)度激活。圖三?海馬中的Ska2基因敲低會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙在Ska2?敲減后4周觀察到的嚴(yán)重的海馬萎縮導(dǎo)致了小鼠的空間記憶和新的物體識(shí)別記憶損傷。觀察到的認(rèn)知缺陷并不伴隨著一般運(yùn)動(dòng)活動(dòng)或焦慮相關(guān)行為的變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，海馬中SKA2的破壞會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。圖四?在人類(lèi)阿爾茨海默病樣本中，分泌性自噬增加鑒于SA及其調(diào)節(jié)因子SKA2和FKBP5對(duì)小鼠腦功能的影響，作者進(jìn)一步探索這一分泌通路及其成分在人腦中的相關(guān)性。為了研究SKA2和FKBP5基因與表型性狀的關(guān)系，在全基因組關(guān)聯(lián)研究圖譜匯總統(tǒng)計(jì)中搜索了這些位點(diǎn)。全表型關(guān)聯(lián)研究將FKBP5位點(diǎn)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞百分比等免疫特征聯(lián)系起來(lái)。接下來(lái)，通過(guò)Co-Ip結(jié)果表明健康受試者死后組織的人類(lèi)PFC、杏仁核和海馬中SKA2與SNAP29存在關(guān)聯(lián)。形態(tài)學(xué)和共表達(dá)分析顯示，SKA2不僅在錐體神經(jīng)元中有表達(dá)，而且在小膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)。此外，SKA2與SNAP29共定位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。鑒于作者的數(shù)據(jù)表明SKA2在SA和神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中起著關(guān)鍵作用，進(jìn)一步探究了過(guò)度激活的SA通路是否參與了AD的病理生理過(guò)程。與SKA2高表達(dá)的AD組相比，SKA2低表達(dá)組的NEK7與NLRP3的結(jié)合顯著增加，表明NLRP3炎癥小體激活增強(qiáng)。以上數(shù)據(jù)表明SA及其調(diào)節(jié)因子FKBP5和SKA2在小膠質(zhì)細(xì)胞和大腦功能中發(fā)揮了重要作用。結(jié)果提供了SA參與炎癥小體激活、神經(jīng)炎癥和AD的病理生理學(xué)的證據(jù)。綜上所述，本研究確定了SKA2是哺乳動(dòng)物大腦中SA的一個(gè)關(guān)鍵分子。強(qiáng)調(diào)了SA在調(diào)節(jié)炎癥小體激活和神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中的重要作用，以及它在AD的病理生理學(xué)中的意義。文章來(lái)源https://doi.org/10.1038/s41467-024-46953-x

1.多做有氧活動(dòng)，多出汗2.堅(jiān)持閱讀和學(xué)習(xí)，培養(yǎng)鍛煉腦力的興趣愛(ài)好3.不主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙4.控制、監(jiān)測(cè)血壓、血脂、血糖，保護(hù)心臟，預(yù)防心腦血管疾病5.運(yùn)動(dòng)時(shí)避免頭部受傷6.多吃瓜果蔬菜，健康飲食7.保證充足的睡眠8.保持愉悅或平和的心情9.?積極參與到社會(huì)和社交活動(dòng)10.盡可能做些有創(chuàng)造性和挑戰(zhàn)性的事情

1.抗膽堿活性藥物。人體是通過(guò)神經(jīng)來(lái)控制的，比如我們的手碰到熱的東西，就會(huì)馬上縮回來(lái)，這是因?yàn)槭稚系纳窠?jīng)發(fā)出信號(hào)，傳到大腦，大腦再發(fā)出指令，讓手動(dòng)起來(lái)。這個(gè)過(guò)程中，神經(jīng)之間是通過(guò)一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的東西來(lái)傳遞信號(hào)的，其中一種很重要的神經(jīng)遞質(zhì)叫做乙酰膽堿，它與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。如果缺乏乙酰膽堿，或者乙酰膽堿的活力不夠，就會(huì)記不住東西，注意力不集中。而抗膽堿活性藥，就是會(huì)讓乙酰膽堿的活力變低的藥。所以，吃了這種藥的人，通常會(huì)記憶力衰退或者癡呆。常見(jiàn)的抗膽堿活性藥有秋水仙堿、達(dá)菲納新、阿托品、普羅提林等。2.降膽固醇藥物?，F(xiàn)在很多人吃得太好，膽固醇太高，就會(huì)得高血壓、高血脂等病。所以很多人就吃降膽固醇的藥，想要讓身體里的膽固醇變少。但是膽固醇其實(shí)也是有用的，它是神經(jīng)遞質(zhì)的原料之一，也是大腦的重要成分之一。如果膽固醇太少，神經(jīng)遞質(zhì)就會(huì)合成不出來(lái)，大腦也會(huì)受到影響，人的記憶力就會(huì)變差。所以，降膽固醇的藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。3.貝類(lèi)藥物。這種藥主要是用來(lái)治療焦慮、驚厥等病的，常見(jiàn)的貝類(lèi)藥有倍他樂(lè)克、心得安、鹽酸索塔洛爾制劑等。雖然這種藥對(duì)于焦慮、驚厥等病有好處，但是它會(huì)干擾大腦記憶過(guò)程中的重要信號(hào)，讓人記不住東西。所以，貝類(lèi)藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。4.助眠藥物。常見(jiàn)的助眠藥有安眠藥、褪黑素等?，F(xiàn)在很多人睡不好，就吃助眠藥，想要睡得更香。但是這些藥會(huì)讓人體的神經(jīng)連接不正常，影響記憶活動(dòng)，如果長(zhǎng)期使用，甚至?xí)屔窠?jīng)連接和神經(jīng)細(xì)胞死掉，對(duì)記憶力造成永久的損傷。所以，助眠藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。

（一）治療原則阿爾茨海默病的治療原則包括1.盡早診斷，及時(shí)治療，終身管理。2.現(xiàn)有的抗阿爾茨海默病藥物雖不能逆轉(zhuǎn)疾病，但可以延緩進(jìn)展，應(yīng)盡可能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。3.針對(duì)癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀，非藥物干預(yù)為首選，抗癡呆治療是基本，必要時(shí)可使用精神藥物，但應(yīng)定期評(píng)估療效和副作用，避免長(zhǎng)期使用。4.對(duì)照料者的健康教育、心理支持及實(shí)際幫助，可改善阿爾茨海默病患者的生活質(zhì)量。（二）改善認(rèn)知的藥物1.膽堿酯酶抑制劑（1）多奈哌齊(donepezil)：通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度?？擅咳諉未谓o藥。?常見(jiàn)的副作用包括腹瀉、惡心、睡眠障礙，較嚴(yán)重的副作用為心動(dòng)過(guò)緩。多奈哌齊的推薦起始劑量是5mg/d（對(duì)藥物較敏感者，初始劑量可為2.5mg/d，1周后增加至5mg/d），1個(gè)月后劑量可增加至10mg/d。如果能耐受，盡可能用10mg/d的劑量，使用期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖。（2）卡巴拉?。╮ivastigmine）：屬氨基甲酸類(lèi)，能同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。日劑量大于6mg時(shí)，其臨床療效較為肯定，但高劑量治療時(shí)，不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。目前卡巴拉汀的透皮貼劑已經(jīng)上市，使該藥物使用更加方便。2.谷氨酸受體拮抗劑美金剛作用于大腦中的谷氨酸-谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）拮抗劑。用法為初始劑量5mg，第2周加量至10mg、第3周加量至15mg、第4周加量至20mg，每日1次，口服。對(duì)腎功能有損害的患者，美金剛劑量應(yīng)酌減。3.對(duì)中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用?1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會(huì)功能，改善精神行為癥狀。4.2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。（三）針對(duì)精神行為癥狀的非藥物干預(yù)針對(duì)精神行為癥狀（behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）的非藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)以人為本。采用非藥物干預(yù)措施可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)，增加智能刺激，減少認(rèn)知問(wèn)題、處理行為問(wèn)題，解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。面向患者的非藥物干預(yù)方法有環(huán)境治療、感官刺激治療、行為干預(yù)、音樂(lè)治療、舒緩治療、香氛治療、認(rèn)可療法、認(rèn)知刺激治療等多種形式。面向照料者的支持性干預(yù)同等重要。制定和實(shí)施非藥物干預(yù)技術(shù)時(shí)尤其應(yīng)注意個(gè)體化特點(diǎn)。（四）針對(duì)精神行為癥狀的藥物治療1.抗精神病藥：主要用于控制嚴(yán)重的幻覺(jué)、妄想和興奮沖動(dòng)癥狀?？咕癫∷幨褂脩?yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。對(duì)于高齡（通常為85歲以上）老人，可選擇推薦劑量的1/2作為起始劑量。2.抗抑郁藥：主要用于治療抑郁、輕度激越和焦慮。常用的藥物如曲唑酮（25～100mg）、舍曲林（25～100mg）、西酞普蘭（10～20mg，要注意QTc間期）、米氮平（7.5～30mg）等。3.心境穩(wěn)定劑：可緩解沖動(dòng)和激越行為等癥狀。常用藥物如丙戊酸鈉（250～1000mg）?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》

老年癡呆，Ach功能障礙是疾病的中心問(wèn)題。在治療上最主要的是AchI。一、AchI1、多奈哌齊（安里申）是高選擇性AchI。5mg起始，晚上服用，6周后加至10mg。一般治療劑量為5mg/d，部分病人需要10mg/d。常用于治療輕中度AD。治療3年以后與安慰劑無(wú)明顯差異。不引起肝臟毒性反應(yīng)，對(duì)心臟、呼吸道有影響?？梢鹣莱鲅?、加蘭他敏??是石蒜科的一種生物堿，是高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性AChI。它可以增加Ach,增加突觸后神經(jīng)元的功能。主要治療輕中度AD。治療劑量20-40mg，分次服。治療6-8周顯效。沒(méi)有肝臟毒性。是一種安全有效的藥物。3、石杉?jí)A甲?是石杉科植物提取的一種生物堿。是選擇性、可逆性的AchI,作用弱于多奈哌齊。常用劑量100-200ug，每日兩次。癲癇、肝腎功能不全、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、心絞痛、心動(dòng)過(guò)緩、哮喘等病人禁用。二、抗氧化劑1、維生素E??抗氧化劑、保護(hù)細(xì)胞膜，延緩細(xì)胞衰老。1000IU,每日兩次，治療重度AD,可使病人病情進(jìn)展延緩7個(gè)月，但不能改善病人的總體情況。2、銀杏葉提取物??具有抗氧化、保護(hù)細(xì)胞膜、擬膽堿作用、舒張動(dòng)脈、增加葡萄糖供應(yīng)。3、司來(lái)吉蘭??抑制單胺氧化酶，減少自由基的形成，保護(hù)細(xì)胞膜。5mg?日兩次，經(jīng)兩年均可以延緩癡呆的進(jìn)展。尤其適用于不宜膽堿酯酶抑制劑的病人。不宜與5-HT抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑、哌替啶合用，聯(lián)合可出現(xiàn)精神癥狀、癲癇、高血壓危象。三、促腦代謝及腦循環(huán)藥???1、吡拉西坦?（腦復(fù)康）是氨基丁酸的衍生物。直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能。可以促進(jìn)大腦葡萄糖的利用。可以治療輕中度AD及腦缺氧、腦外傷、腦卒中。藥物中毒、NO中毒引起的記憶、思維障礙。2、茴拉西坦3、阿米三秦/蘿巴新（都可喜）?阿米三秦作用于頸動(dòng)脈化學(xué)感受器，興奮呼吸，增加動(dòng)脈血氧飽和度，蘿巴新增加大腦線粒體對(duì)氧氣的利用，兩者協(xié)調(diào)、促進(jìn)、改善代謝和微循環(huán)。四、谷氨酸受體拮抗劑??美金剛???美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑，可抑制谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞興奮作用帶來(lái)的毒害作用，用于治療中重度AD。起始5mg，第二周加至10mg,第三周加至15mg,第四周加至20mg,療程4個(gè)月。劑量大時(shí)分兩次服，午后宜在4點(diǎn)前服用，以減少失眠。不宜與抗膽堿能藥物伍用。?????常見(jiàn)癡呆以及用藥選擇：病名首選用藥阿爾茨海默病安理申美金剛路易體癡呆安理申美金剛血管性癡呆帕金森所致癡呆安理申額顳葉癡呆混合性癡呆以上內(nèi)容主要摘自沈漁邨《精神病學(xué)》第五版。閱讀?670

今日（1月9日），根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，衛(wèi)材（Eisai）遞交的1類(lèi)新藥侖卡奈單抗注射液的上市申請(qǐng)已正式獲批。根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）優(yōu)先審評(píng)公示，該產(chǎn)品本次獲批適應(yīng)癥為：治療早期阿爾茨海默?。ˋD），即確認(rèn)淀粉樣蛋白病理的AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和輕度AD癡呆。公開(kāi)資料顯示，侖卡奈單抗是一款抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，已于2023年7月在美國(guó)獲得完全批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。據(jù)衛(wèi)材中國(guó)新聞稿介紹，由于AD復(fù)雜的疾病機(jī)制及長(zhǎng)期和復(fù)雜性的臨床試驗(yàn)，“疾病修飾治療”即DMT（Disease-ModifyingTherapy）的出現(xiàn)具有重要意義，其核心在于其對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，而不僅僅是緩解癥狀或?qū)ΠY狀進(jìn)行管理。AD最主要的發(fā)病機(jī)制為大腦中出現(xiàn)產(chǎn)生過(guò)多的β-淀粉樣蛋白（Aβ），清除能力降低，繼而這些異常的蛋白沉積形成“斑塊”，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡、影響神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)。DMT的原理之一即靶向消除這些“斑塊”，從源頭解決問(wèn)題。侖卡奈單抗正是一種人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對(duì)聚集的可溶性（原纖維）和不可溶性形式的β淀粉樣蛋白（Aβ）。該產(chǎn)品針對(duì)并清除持續(xù)積累的最具神經(jīng)毒性的Aβ形式，并清除現(xiàn)有斑塊，以治療這種漸進(jìn)的慢性疾病。FDA曾授予此療法快速通道資格、優(yōu)先審評(píng)資格、突破性療法認(rèn)定等。2023年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)侖卡奈單抗用以治療阿爾茨海默病，使其成為近年來(lái)靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法。2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)。根據(jù)衛(wèi)材早前發(fā)布的新聞稿，侖卡奈單抗的全球開(kāi)發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導(dǎo)，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤?。˙iogen）共同商業(yè)化和推廣。根據(jù)2022年11月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的3期ClarityAD試驗(yàn)結(jié)果，在近2000名早期阿爾茨海默病患者中，侖卡奈單抗顯示在減少臨床衰退方面具有高度顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床癡呆評(píng)分總和量表CDR-SB方面，試驗(yàn)組和安慰劑組較基線的平均變化分別為1.21和1.66分，試驗(yàn)組CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。相比安慰劑組，治療組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括專(zhuān)門(mén)衡量認(rèn)知能力的指標(biāo)ADAS-Cog14、AD綜合評(píng)分ADCOMS以及用于評(píng)估患者日常生活能力的指標(biāo)ADCSMCI-ADL等。ClarityAD研究根據(jù)神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物評(píng)估結(jié)果顯示，侖卡奈單抗改善了星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物——血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和突觸功能障礙的標(biāo)志物——腦脊液（CSF）神經(jīng)顆粒素，且患者經(jīng)治療后均恢復(fù)至正常水平，而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無(wú)顯著差異。眾所周知，阿爾茨海默病對(duì)患者和他們的家人的健康和生活質(zhì)量有著重要的影響，隨著疾病程度的加劇，患者逐漸失去參與社會(huì)活動(dòng)，以及自理的能力，給家人和社會(huì)也帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。侖卡奈單抗此次在中國(guó)獲批將為阿爾茨海默病患者帶來(lái)更多的治療選擇。（轉(zhuǎn)）