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黃越主治醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學中心 我有個患者，臨床上診斷為阿爾茲海默病，自從服用了安理申之后，他的家人覺得原先那個親切的、幽默的、智慧的母親又回來了，因此，全家人對安理申藥物療效都非常認可，一直用安理申維持著治療。通過患者的反饋，我對安理申藥物也很偏愛，認為它是改善阿爾茲海默病患者認知非常有效的藥物，將它應(yīng)用到其它患有認知障礙的患者身上，也起到很好的認知改善效果。?然而，在臨床上看到的患者，病情往往比較復雜，他們不單純是只有認知障礙，還會出現(xiàn)其他的問題，例如睡眠障礙、心臟病、或者是有胃腸道疾病等，針對這樣的患者應(yīng)該在何時服用安理申藥物？?首先，我們應(yīng)肯定安理申它確實是一個有效的藥物，它的學名是叫多奈哌齊（Donepezil），它屬于中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，從而提高了乙酰膽堿的含量，彌補阿爾茨海默病患者腦內(nèi)乙酰膽堿的不足，從而改善患者的認知狀態(tài)?？诜蠹s3－4小時后達到最高血漿濃度，消除半衰期約70小時，患者需要服用一段時間來補充腦內(nèi)缺乏的乙酰膽堿，恢復它的儲備，大約3周內(nèi)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，從而在臨床上才可以觀察到它應(yīng)有的效果，之后還是要堅持服用，什么時候服用比較合理呢？根據(jù)個人的情況，無論是白天或者是晚上都可以，但是對于那些有其他疾病的人，還是建議白天服用會好些。?如果患者同時存在竇性心動過緩，而這個藥它有一個副作用，就是導致心率減慢，我們知道人在睡眠的時候，在靜息狀態(tài)，要比白天活動的時候心率要慢得多，因為人體的新陳代謝率是降低的，在睡眠階段，人的血壓和心率都會處于一個比較低的水平，那么也就意味著，如果我們服用安理申可能會出現(xiàn)心率減慢的副作用，我們希望這種副作用能發(fā)生在白天，也就是說當這種副作用發(fā)生的時候，如果我們的心率比較高，就會減少心率減慢對我們造成的影響。因此，我們需要把這個藥在白天服用。?如果患者同時存在胃腸道疾病，用安理申也需要注意服藥的時間。安理申最常見的是胃腸道不良反應(yīng)，預防胃腸道刺激往往需要在飯后服用，而且飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響，這意味著與飯同時服用也可以。如果是睡前，往往那時胃已經(jīng)排空，睡前服用可能反而會刺激胃腸道。?還有的患者同時存在失眠的情況，針對這樣的患者，我建議他們在白天服用，因為在最初服用藥物時，血藥濃度達峰時間為3-4小時，如果晚上服用，可能會加重患者入睡困難和睡眠障礙的癥狀。?雖然安理申的說明書上說的是要睡前服用或晚飯后服用，但是基于我對這個藥物的理解，我建議，將安理申與早飯同服會更好些，尤其是對同時伴發(fā)其他疾病的患者，并不推薦晚上服用。關(guān)于該藥物的應(yīng)用體會就分享到這里，我是北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的黃越醫(yī)生，是北京天壇腦健康志愿服務(wù)隊的一員，關(guān)注和促進“生命全周期的腦健康”是我們的使命。2022年12月02日
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趙倩華副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 美國時間2022年11月29日-12月2日在舊金山舉辦的第15屆阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）開幕首日，萬眾矚目的淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療藥物Lecanemab（侖卡奈單抗，BAN2401）研究團隊報告了全球ClarityAD研究Ⅲ期臨床結(jié)果。ClarityAD是一項為期18個月的全球、安慰劑、雙盲、平行、對照、開放期延續(xù)的III期臨床試驗，旨在評估侖卡奈單抗治療早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的有效性和安全性。該研究共納入1795例經(jīng)A?-PET或腦脊液確認腦內(nèi)存在AD病理改變，MMSE評分22-30分的早期AD（包括AD源性的輕度認知功能障礙和輕度AD）患者，以1：1的比例隨機接受侖卡奈單抗（10mg/kg靜脈注射，每兩周一次）或安慰劑治療（圖1）。圖1ClarityAD試驗設(shè)計如圖2-圖5所示，治療18個月后，主要研究終點臨床癡呆評定量表總評分（CDR-SB）較基線變化為-0.45，達到顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.001），侖卡奈單抗治療組與安慰劑組相比認知衰退幅度減緩27%（圖2）。CDR-SB評分從患者記憶、定向、判斷和解決問題的能力、社區(qū)活動、家庭和嗜好以及個人照顧六方面進行綜合性評估。關(guān)鍵次要終點中，阿爾茨海默病評定量表-認知（ADAS-Cog）14較基線變化為-1.44，達到顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.001），治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了26%。阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）較基線變化為-0.005，達到顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.001），治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了24%。輕度認知障礙日常生活活動量表（ADCS-MCI-ADL）治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了37%。另外，分期亞組（MCI-AD或輕度AD)、是否攜帶ApoE4基因、是否同時使用其他獲批治療AD的藥物或地區(qū)差異(北美、亞洲、歐洲)的患者均顯示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的結(jié)果一致。這些臨床指標的結(jié)果提示，侖卡奈單抗能顯著延緩早期AD患者認知、日常和社會能力的減退，延緩疾病進展，降低照料負擔。圖2侖卡奈單抗治療組與安慰劑組患者CDR-SB評分根據(jù)CDR總分評估，侖卡奈單抗治療轉(zhuǎn)入下一階段疾病的風險降低31%（HR:0.69)。（圖3）基于CDR-SB斜率分析顯示，如侖卡奈單抗持續(xù)治療至25.5月，臨床衰退將與安慰劑治療18月時相當，證實其可延緩疾病進展達7.5個月。圖3侖卡奈單抗治療對疾病進展的CDR總分評分風險影響作為一種人源性抗Aβ原纖維的單克隆IgG1抗體，侖卡奈單抗可通過小膠質(zhì)細胞靶向清除毒性Aβ聚集體如可溶性原纖維和寡聚體，延緩AD患者的神經(jīng)退變和認知能力的下降。會議上公布了侖卡奈單抗治療后降低腦脊液內(nèi)Aβ水平的結(jié)果。3月時，Aβ降低了59.1個單位(centiloid)。侖卡奈單抗治療18個月后，平均淀粉樣蛋白PET為22.99個單位(Centiloids)，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值（30Centiloids）（圖4）。圖4侖卡奈單抗治療組與安慰劑組PET顯像Aβ水平的變化圖5ClarityAD療效總結(jié)安全性方面，侖卡奈單抗治療中最常見的不良事件是輸液反應(yīng)，侖卡奈單抗治療組26.4%的患者出現(xiàn)輕度至中度的輸液反應(yīng)。臨床上備受關(guān)注的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學異常-滲出/水腫（ARIA-E）在侖卡奈單抗治療組發(fā)生率為12.6%，安慰劑組為1.7%。ARIA-出血（H）在侖卡奈單抗治療組發(fā)生率為17.3%，安慰劑組為9.0%。在研究期間，侖卡奈單抗組和安慰劑組中患者死亡率分別為0.7%和0.8%。無藥物治療相關(guān)死亡。（圖6）圖6ClarityAD安全性數(shù)據(jù)華盛頓大學RandallJ.Bateman教授發(fā)布了對于其他生物學指標，侖卡奈單抗也有很好的效果。如腦脊液磷酸化Tau蛋白（P-tau）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）、神經(jīng)纖維絲輕鏈（NfL）均有顯著的降低。綜上，從認知、日常生活能力、疾病進展、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量、照護者的負擔和生物標記物等多項指標表明，經(jīng)侖卡奈單抗治療可能為患者、護理人員和社會均帶來益處。未來將更加明確A?靶向治療早期AD的方向和策略，同時促進向早期診療模式轉(zhuǎn)變，以延緩疾病早期階段的進展。該項研究今日在頂級雜志NewEnglandJournalofMedicine已發(fā)布（圖7）。目前美國FDA已接受了該藥物生物制品許可申請（BLA），并授予優(yōu)先審評資格，預計在2023年1月6日前做出決定。以上轉(zhuǎn)載自衛(wèi)材醫(yī)學部微信公眾號。參考文獻：vanDyckCH,SwansonCJ,AisenP,BatemanRJ,ChenC,GeeM,KanekiyoM,LiD,ReydermanL,CohenS,FroelichL,KatayamaS,SabbaghM,VellasB,WatsonD,DhaddaS,IrizarryM,KramerLD,IwatsuboT.LecanemabinEarlyAlzheimer‘sDisease.NEnglJMed.2022Nov29.doi:10.1056/NEJMoa2212948.Epubaheadofprint.PMID:36449413.2022年12月01日1531
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趙倩華副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2022年9月28日，衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）在研療法lecanemab在治療輕度阿爾茨海默病和阿爾茨海默病導致的輕度認知障礙（MCI）患者的3期驗證臨床試驗ClarityAD中達到主要終點，顯著改善患者的CDR-SB評分，同時該試驗達到所有關(guān)鍵性次要終點。阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，而淀粉樣蛋白沉積是患者大腦的標志性特征。靶向淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發(fā)的重要方向之一。Lecanemab與可溶性Aβ聚合體結(jié)合，并且促進它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進展的潛力。最新公布結(jié)果的3期全球性驗證性試驗包含1795名患者。試驗結(jié)果顯示，lecanemab達到試驗主要終點，接受治療18個月后，評估認知和功能能力的評分量表CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。在意向治療群體中代表著評分值差異為-0.45（p=0.00005）。在接受治療6個月時，lecanemab組就與安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計顯著區(qū)別。所有關(guān)鍵性次要終點也具有統(tǒng)計顯著改善（p<0.01）。先前的2b期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，lecanemab降低大腦淀粉樣蛋白斑塊水平，在接受治療18個月后，lecanemab（10mg/kg，每兩周一次）將大腦淀粉樣蛋白水平平均降低0.306SUVr單位（基線值為1.37）。超過80%的參與者達到視覺評估掃描圖像時淀粉樣蛋白陰性標準。而且，淀粉樣蛋白降低的水平與多項認知評分的臨床下降速度減慢具有相關(guān)性。基于這一試驗數(shù)據(jù)，衛(wèi)材和渤健已經(jīng)向美國FDA遞交了生物制品許可申請（BLA）并獲得優(yōu)先審評資格。衛(wèi)材將與美國、日本和歐洲的監(jiān)管機構(gòu)討論這一數(shù)據(jù)，并且計劃在財政年結(jié)束之前遞交獲得傳統(tǒng)批準的監(jiān)管申請。同時，衛(wèi)材將于11月29日舉行的阿爾茨海默病臨床試驗會議上發(fā)布這一研究結(jié)果，并在同行評議期刊發(fā)表研究結(jié)果。2022年09月28日846
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胡二堯主治醫(yī)師 南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2022年9月21日是第29個“世界阿爾茨海默病日”，宣傳主題是“知己知彼早防早智——攜手向未來”。阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的癡呆類型，以進行性記憶減退為核心癥狀，可伴隨語言、執(zhí)行、視空間功能下降和行為異常等。隨著全球老齡化的進程和人類壽命的延長，AD的發(fā)病率逐年上漲，目前我國約有AD患者1000萬，預計到2050年將超過4000萬，已上升成為我國第五位死亡原因，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟和照料負擔。AD起病隱匿，逐漸進展，發(fā)病機制不明，往往臨床診斷時大量腦細胞已經(jīng)發(fā)生不可逆的變性壞死和丟失，錯過了最好的干預時期。雖然目前尚無特效療法能阻止或逆轉(zhuǎn)認知障礙疾病的病情進展，但近期越來越多的研究顯示，AD等神經(jīng)退行性疾病和其它慢病一樣是可以預防的。阿爾茨海默病的精準預防抑郁、睡眠障礙、高血壓、體重管理、空氣污染和癡呆癥均成為當今社會的重要公共健康問題。值得關(guān)注的是，我們進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在非癡呆漢族老年人群中，持續(xù)伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD的臨床前期癥狀，還可以通過增加老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的水平引起認知功能的下降，進一步增加晚年發(fā)生AD的風險。對于睡眠的研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠時間與AD病理發(fā)生之間呈U型關(guān)系，日間功能障礙、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認知障礙發(fā)生風險，而每晚睡6～7h可降低認知障礙發(fā)生風險。血壓和認知損傷也存在復雜的關(guān)聯(lián)：中年時期的高血壓顯著增加認知損傷風險，而這一作用在老年時期則并不明顯；相反，老年時期血壓過低似乎對認知及大腦健康更不利；高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認知損傷風險。AD核心的Tau蛋白病理改變可能是介導血壓影響認知損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其作用程度可高達30%。肥胖與10多種癌癥的發(fā)病風險增加相關(guān)，并且肥胖的人更易患代謝性疾病和心腦血管疾病。最近一項研究揭示了全生命歷程肥胖（包括出生體重、童年BMI、成年BMI、體脂率等）與新發(fā)癡呆風險的關(guān)系。這項32萬余人的大規(guī)?？v向隊列研究發(fā)現(xiàn)，過低的出生體重、童年與成年較胖的體型將顯著增加癡呆風險。BMI與癡呆風險呈現(xiàn)顯著的U型關(guān)系，過胖或過瘦均增加癡呆風險，最佳的成年BMI為男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。2019年有900萬人（相當于全球死亡人數(shù)的六分之一）死于污染，其中因空氣污染導致的死亡占比近75%。研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5顯著加速認知功能惡化，空氣污染高暴露的居民其腦內(nèi)可過早發(fā)生AD病理改變從而導致認知障礙的發(fā)生。因此，持續(xù)減少空氣污染暴露或可大大減輕癡呆疾病負擔，這應(yīng)在公共衛(wèi)生政策決策和AD的初級預防中予以考慮。阿爾茨海默病的精準診斷自1984年至今，美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）、國際工作組（IWG）等國際組織多次對AD診斷標準進行革新，旨在通過更好的定義臨床表型并將生物標志物整合進診斷框架中，以全面覆蓋疾病各個時期（從無癥狀到最嚴重癡呆階段）。目前，AD相關(guān)生物學標志物已經(jīng)廣泛用于預測疾病發(fā)生、早期疾病診斷、評估疾病進展和尋找疾病干預靶點等各個方面，如腦脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和腦PET成像（Aβ、tau、FDG）能夠反映腦內(nèi)病理改變，已經(jīng)用于AD的早期診斷、風險預測和治療靶點。血漿檢測方法因其無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟的優(yōu)勢備受關(guān)注，新型血漿生物標志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在臨床和研究中顯示出巨大的應(yīng)用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準確識別AD和其他神經(jīng)退行性疾病，還可以預測認知下降和AD的發(fā)生。由陳曉春教授牽頭制定的《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識》，為全國范圍內(nèi)AD早期診斷、積極干預和精準治療提供了指導方案。AD的精準診斷的主要目的在于允許在疾病前驅(qū)期便開展更早的干預，有利于臨床前期AD二級預防的研究。將生物標志物納入研究型框架，并不意味著單純依靠生物標志物來診斷AD，生物標記物不能逾越臨床特征對AD診斷的關(guān)鍵地位。阿爾茨海默病的精準治療雖然AD目前尚無法治愈，但采取某些藥物或非藥物手段可協(xié)助臨床醫(yī)師改善患者癥狀，因此患者出現(xiàn)早期癥狀時應(yīng)積極求醫(yī)，獲得專業(yè)的指導。目前5種藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于改善臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，谷氨酸受體拮抗劑：美金剛，靶向Aβ淀粉樣蛋白抗體AD新藥Aducanumab。近日有報道其發(fā)生腦水腫等相關(guān)不良反應(yīng)，其安全性有待考證。最近另外兩種Aβ抗體Lecanemab和Donanemab已獲得FDA突破性療法的認定。包括gantenerumab在內(nèi)的多項AD疾病調(diào)修藥物正在進入臨床試驗的后期階段，即將披露相關(guān)數(shù)據(jù)，我們期待后續(xù)結(jié)果發(fā)布帶來更好消息。2019年11月，甘露特鈉膠囊獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于輕度至中度癡呆，目前已經(jīng)在進行Ⅳ期臨床試驗，但申辦方于今年5月提前終止了國際多中心Ⅲ期臨床試驗。阿爾茨海默病的早期識別與預警隨著數(shù)字化醫(yī)療的出現(xiàn)，遠程醫(yī)療系統(tǒng)采集真實世界、多時空、多模態(tài)化的生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)信息并進行挖掘已成為可能。智能可移動設(shè)備的遠程監(jiān)測手段可以捕捉步態(tài)、聲音、表情等數(shù)字化特征，通過智能算法，建立AD疾病風險的早期預警模型，可以進一步滿足AD的早期篩查、健康監(jiān)護、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要?！坝洃浖佑驼尽保∕memoryStation）微信小程序已作為數(shù)字化神經(jīng)心理評估工具，參與者可以通過一些簡單的小游戲來獲得一個評估得分，以及專業(yè)的醫(yī)學建議，從而幫助參與者了解自己的認知功能情況，實現(xiàn)AD的早期識別預警。同時，在復旦大學附屬華山醫(yī)院（西院）認知研究型病房中通過智能手機/平板等設(shè)備采集步態(tài)、語音、表情等信息，以期能夠通過后續(xù)的研究，實現(xiàn)遠程、實時、長期監(jiān)測患者的行為學特征，可以進一步滿足AD早期篩查、健康監(jiān)護、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要。遠程健康評估的主要目的是為科學、可控地早期篩查AD、監(jiān)測AD疾病進展提供多維度參考框架，通常不能替代標準化的神經(jīng)認知評估和臨床診療。需要注意的是，數(shù)字化醫(yī)療的數(shù)據(jù)收集方法，采集質(zhì)量的可靠性、可用性，以及對AD的檢測效能都有待進一步研究證實。2022年09月21日252
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 醫(yī)學顧事2個月前·中華醫(yī)學會理事神經(jīng)外科教授關(guān)注2022年6月16日，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所（BannerAlzheimer’sInstitute，BAI）聯(lián)合宣布，抗β淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）單克隆抗體crenezumab在預防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默?。ˋutosomalDominantAlzheimer'sDisease，ADAD）的臨床II期試驗APIADAD中未能達到主要終點。該結(jié)果對以Aβ為靶點的阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease，AD）新藥研發(fā)造成嚴重打擊，當天下午羅氏股價應(yīng)聲下跌超1%。01AD與AβAD是一種以記憶力衰退和認知功能下降為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前全球約有3000-3500萬患者。隨著病程進展，患者逐漸失去行為能力，給家庭和社會帶來沉重的負擔。但遺憾的是AD的病因尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段。大量沉積的淀粉樣斑塊是AD患者大腦中最明顯病理改變之一。圍繞淀粉樣斑塊及其主要成分Aβ，有學者提出若干假說，認為它們是造成AD的主要原因。其中，“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”指出，Aβ聚合形成的不溶性淀粉樣斑塊通過細胞毒作用損害神經(jīng)元誘發(fā)了AD。然而在臨床試驗中，數(shù)款能清除Aβ的候選藥物卻未能帶來有效的認知改善，加之有研究發(fā)現(xiàn)認知衰退早在斑塊形成之前便已出現(xiàn)，“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”因此備受質(zhì)疑。在此基礎(chǔ)上，學者又提出“Aβ寡聚體假說”，認為聚合度較低的Aβ寡聚體而非高聚合度的淀粉樣斑塊才是導致AD的元兇。盡管飽受爭議，美國國家老年研究所和阿爾茨海默病協(xié)會提出的AD診斷“金標準”ATN認為，無論有無臨床癥狀，只要檢出Aβ即可判定進入了AD病程。2018年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）發(fā)布的AD新藥研發(fā)行業(yè)指南也支持將包括Aβ在內(nèi)的生物標志物水平變化作為檢驗藥效的指標之一。加之近20年來唯一獲FDA批準上市的aducanumab也是通過與Aβ寡聚體結(jié)合后將其清除來達到療效，故而，Aβ目前依然是抗AD新藥研發(fā)最關(guān)注的靶點之一。目前臨床在研的143款候選藥物中，有16款針對Aβ開發(fā)，其中又有6款單克隆抗體進入過臨床II期試驗。Aducanumab以Aduhelm品牌銷售，是第一個獲批的旨在減緩阿爾茨海默病進展的藥物。AP02Crenezumab的開發(fā)歷程Crenezumab是在其鼠源前體IgG4骨架上改造而得的人源單克隆抗體，可特異性結(jié)合Aβ第13-24位氨基酸殘基，對Aβ十六聚體組裝形成的纖維和Aβ五聚體有較強的親和力，能阻斷Aβ的聚集并促進其降解。在小鼠AD模型中，crenezumab可使腦內(nèi)淀粉樣斑塊縮小，且安全性良好。Crenezumab最初由瑞士藥企ACImmune開發(fā)，后在2006年由美國公司Genentech接手。2009年，羅氏以470億美元的價格收購了Genentech，獲得了crenezumab的開發(fā)權(quán)。問世至今，crenezumab參加過8場臨床試驗。在首先開展的兩項I期試驗中，健康志愿者和AD患者中僅有小部分出現(xiàn)無癥狀的輕微腦出血，且無血管源性腦水腫發(fā)生，說明crenezumab較同類其它單抗安全性良好，為后續(xù)試驗劑量的確定奠定了基礎(chǔ)。為了評估crenezumab對輕至中度AD的療效，II期試驗ABBY招募了450名患者，每月皮下注射15mg/kg，73周后的結(jié)果表明試驗未能在ADAS-Cog和CDR-SB兩項量表上達到主要終點，但可能對輕度AD患者存在療效。另一項91人參加的II期試驗BLAZE同樣未能達到降低Aβ的主要終點，但達到了降低腦脊液Aβ寡聚體的次要終點。為提升劑量以增強藥效，Genentech在2015年2月開展了一項72位AD患者參與的Ib期試驗，次年公布的數(shù)據(jù)表明每月靜注60mg/kg可產(chǎn)生更強的療效。針對更為早期的AD，2015年7月開始的III期試驗CREAD在233個區(qū)域招募了750位Aβ陽性的輕度認知障礙或前驅(qū)期AD患者，每月注射60mg/kg，以CDR-SB量表為主要終點，其它認知和功能指標為次要終點，評估crenezumab的療效。2017年2月，Genentech又在750位前驅(qū)期到輕度AD患者中開展了第二項III期試驗CREAD2。然而在2019年1月，羅氏提前終止了CREAD與CREAD2，并在3月的阿爾茨海默病與帕金森病國際會議上宣布，兩項試驗中治療組所有指標較安慰劑組均無顯著差異。臨床試驗時間表，截止至22年2月7日https://www.alzforum.org/therapeutics/crenezumab03APIADAD試驗ADAD是由APP、PSEN1或PSEN2基因中的突變導致的家族性AD。雖然僅有不到1%的AD為ADAD，但與發(fā)病較晚的散發(fā)性AD不同的是，絕大多數(shù)攜帶者會在30-60歲之間出現(xiàn)認知下降，且有50%的概率遺傳給子女。因而，ADAD會給家庭造成更大的沖擊。世界上最大的ADAD家族生活在哥倫比亞，其六千多成員中約有1200人攜帶PSEN1E280A突變，他們平均在44歲發(fā)病，并在49歲時發(fā)展為癡呆。為了擺脫ADAD的厄運，該家族的252位成員參加了APIADAD試驗。阿爾茨海默病預防計劃（Alzheimer’sPreventionInitiative，API）是BAI與美國國立老齡研究所（NationalInstituteonAging，NIA）合作開展的旨在推進科學研究與藥物開發(fā)以預防AD的計劃。作為API的一部分，APIADAD首先由BAI提出，在BAI、NIA和羅氏的合作下完成，是美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）資助的首項在已知風險人群中預防認知下降的臨床試驗。APIADAD是一項前瞻性、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照II期臨床試驗，旨在評價crenezumab在PSEN1E280A突變攜帶者中預防認知下降的效果。試驗將2/3攜帶突變的參與者按1:1隨機分配到crenezumab治療組或安慰劑組之中，分別接受至少260周的治療。在試驗開始的2013年，給藥劑量為每兩周皮下注射300mg，2015年調(diào)整為每兩周皮下注射720mg，到了2019年，被試可選擇將劑量提升至每四周靜脈注射60mg/kg。剩下1/3不攜帶突變的參與者僅注射安慰劑。試驗以APIADAD復合認知量表評分與檢測情景記憶的任務(wù)延遲自由線索回憶測試（FreeandCuedSelectiveRemindingTest，F(xiàn)CSRT）中的表現(xiàn)為主要終點，輔以安全性、腦脊液與腦影像生物標志物為次要終點評價療效。然而，這場為期九年的實驗的結(jié)果卻不盡如人意。2022年6月16日，羅氏與BAI聯(lián)合宣布，雖然在多項指標上治療組有向好趨勢，但與安慰劑組無顯著差異，接受crenezumab治療并不能延緩認知下降與情景記憶衰退，APIADAD未能達到任意一項主要終點。進一步的數(shù)據(jù)分析結(jié)果將于2022年8月2日召開阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布。臨床在研抗AD藥物Cummings,Jeffrey,etal."Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022."Alzheimer's&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions8.1(2022):e12295.03新藥研發(fā)前路漫漫據(jù)統(tǒng)計，一名AD患者帶來的年均醫(yī)療成本為3-6萬美元，全球每年有8000億美元花費在AD診療上，超過各國GDP總和的1%。如此龐大的市場引得各大藥企爭相投入到抗AD的新藥研發(fā)之中。但遺憾的是，近二十年的時間里只有aducanumab一款藥物在巨大爭議中獲得FDA批準。2021年6月7日，F(xiàn)DA不顧獨立委員會10票反對1票棄權(quán)的反對意見，在需要后續(xù)實驗確證的前提下批準了同為抗Aβ單抗aducanumab在美國上市，用以治療所有類型AD。但在7月8日FDA旋即將適應(yīng)癥修改為“MCI與輕度AD”。今年1月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CentersforMedicare&MedicaidServices，CMS）又將其保險覆蓋范圍限制為“參加嚴格臨床試驗的患者”。由于實際效果尚存爭議、腦水腫等副反應(yīng)頻發(fā)，aducanumab不僅銷售慘淡，遭渤健降價處理，更被EMA和PMDA拒絕在歐洲和日本上市。Crenezumab在APIADAD試驗中的失敗、aducanumab差強人意的市場表現(xiàn)以及其他抗Aβ單抗同樣曲折的研發(fā)歷程讓人們不得不再度回過頭來審視Aβ與AD之間的關(guān)系。一方面，以Aβ為靶點的候選藥物在臨床試驗中接連的失敗，讓人不禁質(zhì)疑Aβ與認知衰退之間的因果關(guān)系是否被顛倒。2022年6月2日發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學》的研究也提出是AD中的自噬溶酶體酸化障礙導致了Aβ的形成，而非后者促進了AD的發(fā)生。另一方面，導致ADAD發(fā)病的三個基因卻都是Aβ生成通路中關(guān)鍵基因，而且AD臨床試驗復雜多變，干預時間過晚、給藥劑量不夠、量表評分主觀性強都可能影響實驗結(jié)果，實驗失敗不一定是因為找錯了靶點。Aβ在AD中扮演的角色遠比我們想象得更加復雜。目前，抗AD新藥研發(fā)仍在如火如荼地進行之中，靶點從傳統(tǒng)的Aβ、Tau到神經(jīng)再生、氧化應(yīng)激等遍地開花，學術(shù)界也在病理機制研究、新靶點的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新治療手段的探索中不斷取得突破。希望在不久的將來，我們會迎來一款能夠有效治療AD的“重磅炸彈”。參考文獻1MediaRelease:RocheprovidesupdateonAlzheimer’sPreventionInitiativestudyevaluatingcrenezumabinautosomaldominantAlzheimer’sdiseasehttps://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-06-162Cacabelos,Ramón."WhathavewelearntfrompastfailuresinAlzheimer’sdiseasedrugdiscovery?."ExpertOpiniononDrugDiscovery17.4(2022):309-323.3Cummings,Jeffrey,etal."Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022."Alzheimer's&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions8.1(2022):e12295.4Guthrie,Heather,etal."Safety,tolerability,andpharmacokineticsofcrenezumabinpatientswithmild-to-moderateAlzheimer’sdiseasetreatedwithescalatingdosesforupto133weeks."JournalofAlzheimer'sDisease76.3(2020):967-979.5Cummings,JeffreyL.,etal."ABBY:Aphase2randomizedtrialofcrenezumabinmildtomoderateAlzheimerdisease."Neurology90.21(2018):e1889-e1897.6Salloway,Stephen,etal."Amyloidpositronemissiontomographyandcerebrospinalfluidresultsfromacrenezumabanti-amyloid-betaantibodydouble-blind,placebo-controlled,randomizedphaseIIstudyinmild-to-moderateAlzheimer’sdisease(BLAZE)."Alzheimer'sresearch&therapy10.1(2018):1-13.7Adolfsson,Oskar,etal."Aneffector-reducedanti-β-amyloid(Aβ)antibodywithuniqueaβbindingpropertiespromotesneuroprotectionandglialengulfmentofAβ."JournalofNeuroscience32.28(2012):9677-9689.8Ultsch,Mark,etal."StructureofcrenezumabcomplexwithAβshowslossofβ-hairpin."Scientificreports6.1(2016):1-11.9Fuller,JamesP.,etal."Comparingtheefficacyandneuroinflammatorypotentialofthreeanti-abetaantibodies."ActaNeuropathologica130.5(2015):699-711.10Yoshida,Kenta,etal."Pharmacokineticsandpharmacodynamiceffectofcrenezumabonplasmaandcerebrospinalfluidbeta-amyloidinpatientswithmild-to-moderateAlzheimer’sdisease."Alzheimer'sResearch&Therapy12.1(2020):1-12.11Rios‐Romenets,Silvia,etal."Baselinedemographic,clinical,andcognitivecharacteristicsoftheAlzheimer'sPreventionInitiative(API)Autosomal‐DominantAlzheimer'sDiseaseColombiaTrial."Alzheimer's&Dementia16.7(2020):1023-1030.12Lee,Ju-Hyun,etal."FaultyautolysosomeacidificationinAlzheimer’sdiseasemousemodelsinducesautophagicbuild-upofAβinneurons,yieldingsenileplaques."NatureNeuroscience(2022):1-14.13Rabinovici,GilD."ControversyandprogressinAlzheimer’sdisease—FDAapprovalofaducanumab."NewEnglandJournalofMedicine385.9(2021):771-774.2022年09月10日305
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尹又主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 十個癡呆的早期癥狀：1.記憶力受損，主要是近期、短時記憶受損，學習能力下降。2.不能完成以前能完成的熟悉工作，如做菜忘記放鹽、忘記關(guān)火等。3.語言能力下降，話到嘴邊說不出來。4.分不清時間和地點，如月份、日期等，嚴重者分不清季節(jié)、年份。5.判斷力受損，情感淡漠，甚至在親人過世時也表現(xiàn)出“無所謂”。6.理解能力下降。7.把物品或錢放在不恰當?shù)牡胤健?.情緒和行為的改變，焦慮、易激惹。9.性格改變，如外向性格變得內(nèi)向。10.對事物興趣降低。尤其是剛剛發(fā)生的事情容易遺忘，可先讓老人在家做簡易的記憶障礙自評表（AD8），得分在2分以上即提示有疑似認知功能障礙。此時可進一步做簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE量表)，得分＜10提示重度癡呆，10～20為中度，20～24為輕度，25～26為輕度認知功能下降，27～30分為正常老齡衰退；一般低于27分，建議去醫(yī)院做專業(yè)診斷。如果親屬文化程度高，可以進一步給老人做蒙特利爾認知評估量表（MoCA量表），其難度更大，敏感度更高。老年癡呆患者睡不好怎么辦70%～80%癡呆患者存在不同程度的睡眠問題，一般是睡眠-覺醒節(jié)律紊亂。調(diào)整分為兩個層面，即非藥物調(diào)節(jié)和藥物治療。非藥物治療1.上午、下午各出去活動半小時，多曬太陽，維持生物鐘功能。2.調(diào)亮室內(nèi)燈光，家具選擇色彩鮮艷的，有助于調(diào)節(jié)情緒。3.增加運動，軀體運動可刺激顱腦內(nèi)啡肽分泌，有氧運動如快步走、慢跑、游泳等，可提高協(xié)調(diào)能力、身體素質(zhì)，預防心腦血管疾病，但要注意時間，可每天或隔天保持半小時運動，還需綜合考慮老年人的軀體疾病來選擇合適的運動。促智類社交性運動，如廣場舞、太極、麻將（非賭博性，不能久坐超過2小時）等，需要不斷鍛煉大腦去學習新東西、與人社交的運動，可輔助大腦的認知功能鍛煉。藥物治療首先，建議使用單一的抗癡呆藥物，如石杉堿甲、多奈哌齊、美金剛等。如療效不佳，可根據(jù)患者具體病情特點，選用副作用小的其他藥物，如活血化瘀的銀杏葉制劑、控制夜間精神行為紊亂的抗精神類藥物等。但需注意，大劑量使用抗精神類藥物，會增加心腦血管事件、猝死的發(fā)生率，一定要遵醫(yī)囑服用。2022年08月18日559
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趙明哲主任醫(yī)師 石家莊市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 如今，我國腦血管病和癡呆的疾病負擔沉重，患病率均呈上升趨勢。65歲以上老年人輕度認知障礙總體患病率為20.8%，其中腦血管病和血管危險因素所致的輕度認知障礙占所有輕度認知障礙的42.0%[1]。近年來，血管性認知功能障礙（VCI）逐漸引起人們的重視，腦卒中是VCI的重要危險因素，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視腦卒中患者的認知功能，但在臨床工作中，腦卒中后認知障礙（PSCI）的診斷率很低。因此采用敏感的篩查方法對檢測和正確識別病人有重要意義[2]。近年來，血管性認知功能障礙（VCI）逐漸引起人們的重視，腦卒中是VCI的重要危險因素，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視腦卒中患者的認知功能，但在臨床工作中，腦卒中后認知障礙（PSCI）的診斷率很低。因此采用敏感的篩查方法對檢測和正確識別病人有重要意義[2]。目前，對于老年期癡呆的早期篩查主要采用各種篩查量表，一般實施兩階段法，即初篩和診斷復查。今天我們就帶大家了解下初篩時常用的篩查量表。初篩使用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）等。由于篩查量表紛繁復雜，如何規(guī)范、合理的使用已成為當前關(guān)注的熱點[3]。MMSE：是1975年由美國Folstein等設(shè)計并用于篩查老年期癡呆的臨床量表，包括時間與地點定向、語言、心算、即刻與短時聽覺詞語記憶、結(jié)構(gòu)模仿等項目，滿分30分，費時5-10min。評分參考：27-30分：認知功能正常；＜27分：認知功能障礙；21-26分：輕度認知功能障礙；10-20分：中度認知功能障礙；0-9分：重度認知功能障礙。該量表操作簡單方便，用于老年人認知功能評估的效力已經(jīng)得到公認，現(xiàn)已被全世界廣泛應(yīng)用。但由于地域及社會背景不同，MMSE所采用的篩查分界值尚不統(tǒng)一[3]?？梢宰鱿滦y試哦！鏈接如下：簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)(doctor-network.com)ADL：是1969年由美國的Lawton氏和Brody制定。其主要用于評定被試者的日常生活能力。ADL共有14項，每項共4個等級，評分1-4分，最終評定結(jié)果可按總分、分量表分和單項分進行分析[4]。評分參考：總分最低14分,為完全正常；＞14分,有不同程度的功能下降；最高56分。單項分1分為正常,2-4分為功能下降。凡2項或2項以上≥3分，或總分≥22分，為功能有明顯障礙。目前ADL已由WHO認可并被推薦用于老年流行病學的研究，常被用作癡呆患者的輔助診斷工具。ADL可以對因疾病、殘疾等原因不能完成MMSE調(diào)查的對象進行評定，結(jié)合MMSE篩查結(jié)果，以便起到防止漏診的作用[3]。蒙特利爾認知評估量表（MoCA）:是1999年由Nasreddine等人根據(jù)臨床實踐經(jīng)驗，加之參考MMSE量表的內(nèi)容和形式制定而成，近年來也已在國際上被廣泛應(yīng)用到臨床中。其涉及8個認知領(lǐng)域，共12題，滿分30分[5]。其敏感性較MMSE更高，而且已被大量的臨床試驗所證實。與MMSE量表相比，MoCA更強調(diào)了對執(zhí)行功能和注意力方面的評估，可適用于VCI的篩查[6]。通過以上篩查量表，能較好地在早期發(fā)現(xiàn)高危、具有最佳治療時機的個體，從而早期干預以延緩病情，開展后續(xù)的對癥治療。在臨床用藥過程中，奧拉西坦通過激活腺苷酸激酶，使大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運能力增強，提高腦細胞對氧和葡萄糖的攝取能力，改善患者的記憶障礙，還可以刺激膽堿上行激活系統(tǒng)中的神經(jīng)元，使乙酰膽堿生成增多，蛋白質(zhì)的合成增加，進而達到增強記憶功能的目的[7]?？捎糜谳p中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。為評價奧拉西坦治療卒中后認知功能障礙的有效性及安全性。研究采用隨機、雙盲的方法，將200例卒中后認知功能障礙受試者分為奧拉西坦干預組100例和對照組100例，連續(xù)服用6個月。干預組：口服奧拉西坦膠囊800mg/次+吡拉西坦模擬片4片,3次/天對照組：口服吡拉西坦片1600mg/次+奧拉西坦模擬膠囊2粒,3次/天此外，奧拉西坦還被多部認知領(lǐng)域指南、共識進行推薦哦！《中國癡呆與認知障礙診治指南2015版》：奧拉西坦已被寫入輕度認知障礙、阿爾茨海默病、血管性癡呆三個版塊，并進行推薦使用；《腦小血管病相關(guān)認知功能障礙中國診治指南》（2019）》：奧拉西坦為治療腦小血管病認知障礙具有循證醫(yī)學證據(jù)的的藥物（Ⅱb級證據(jù)、B級推薦）；同時奧拉西坦也作為《中國卒中后認知障礙防治研究專家共識2020版》推薦用藥。參考文獻：[1]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會認知障礙專業(yè)委員會,《中國血管性認知障礙診治指南》編寫組.2019年中國血管性認知障礙診治指南[J].中華醫(yī)學雜志,2019,99(35):2737-2744.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.35.005.[2][褚延利,葉愛霞,崔娟,等.通過MoCA量表對腦卒中后認知障礙篩查及訓練的療效觀察[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學,2013(10):911-913.DOI:10.3969/j.issn.1005-619X.2013.10.034.]。[3]傅傳威,呂軍,張云,等.老年期癡呆篩查評估量表分析[J].中國康復理論與實踐,2010,16(6):505-508.DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2010.06.002.][4]日常生活能力量表(ADL)[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2006,(11):516.][5]阿拉騰巴根,劉相辰,趙麗珍.MoCA量表的臨床應(yīng)用研究進展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志,2014,46(4):429-432.][6]陳衛(wèi),沈娜娜,王鵬,等.MoCA在腦小血管病病人認知功能障礙篩查中作用[J].青島大學醫(yī)學院學報,2011,47(4):332-334,337.][7]楊學東.奧拉西坦在老年性癡呆治療中的療效探討[J].中外醫(yī)療,2015(29):124-125.DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2015.29.052.]。2022年07月27日1754
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王夢陽主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 神經(jīng)內(nèi)科 癡呆沒有特效藥啊，這個你一定要問一下你的醫(yī)生，老年癡呆啊，他到底是哪一種癡呆得了？ 最通常的默認的老年癡呆指的是阿爾茨海默氏癥。 雖然不能治愈，但是有一些藥物可以改善，比如說這個啊，我們叫商品名叫安里申啊。 呃，或者是這種，呃，有，有幾種藥吧，這個都是一種機制啊，就是乙酰膽堿酯酶抑制劑啊。 這個安里申呢，就是進口的品牌了，它這個是其中一種啊。 嗯，還有這個愛思能啊，這個也是進口的品牌。 呃，也是成分呢，叫酒石酸加巴拉丁啊。 還有加蘭他敏啊，加蘭他敏也是一個成分名。 呃，這也可以治老年癡呆，還有一個藥叫鎂金剛啊，所以治老年癡呆的藥目前呢。 呃，國外產(chǎn)的西藥就四種。 國內(nèi)呢，最近去年剛上市了一種藥，叫971啊，主要是通過腦腸軸啊，就是結(jié)合腸道的一些菌群，治療腦老年癡呆的，呃，這種藥也可以試試啊，所以目前呢，一共最主流的也就是這。 五種藥物啊。 治療老年癡呆不是說無藥可救，但是你要不是阿爾茨海默氏癥，是其他的癡呆，那確實是不好治了啊，比如說額涅性癡呆啊。 啊，比如說這種，嗯，有些快速進展性癡呆，比如說梅毒導致的癡呆。 嗯嗯，還有這個，嗯2022年07月10日228
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趙明哲主任醫(yī)師 石家莊市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 吃什么藥？ 那么這個問題也是很好的問題啊，得了老年癡呆還有希望治好嗎？嗯，其實呢，盡管呢，這個老年癡呆剛才提到有一部分是變性疾病啊，嗯，還是不是說能完全啊治愈的疾病，但是呢，它是可以通過一些治療，然后呢，可以讓他有所癥狀減輕啊，那么所以呢，嗯，嗯，也不要啊，就是有這樣問題的也不要，就是喪失信心啊，那么需要怎么配合呢？一個是剛才我提到的健康生活方式的轉(zhuǎn)變，再就是吃藥啊，那么藥物呢，要根據(jù)你的啊，根據(jù)你的這個癥狀的輕重啊，然后呢，還有是什么病因引起的老年性癡呆，那么我們的用藥呢，可能選擇呢，也會有一些選擇啊，那么常用的這些藥物里邊呢，剛才我提到的奧拉西坦孢林膽堿，然后銀杏葉制劑等等啊。 這些對于輕度的認知障礙都是可以啊，可以長期服用的，那么如果對于中重度的啊，就需要服用這個密度啊，需要服用這個多耐潘奇，安利申美金剛等等，就需要服用這些藥物了，那根據(jù)病情不同，然后藥物治療啊也是不一樣的，有的時候呢，可能還需要這個一種藥物治療不好，我們可能會需要多種藥物的啊，聯(lián)合治療來改善患者的這個認知障礙的癥狀。 家里老人有點淡漠，還有糖尿病，經(jīng)常忘了吃藥，怎么辦？ 這個家里老人有點淡漠，這2022年06月16日273
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長治醫(yī)學院附屬和濟醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
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