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魏愛華主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 皮膚科 一、概述1.1總述概述：是一種主要引起眼睛、皮膚和毛發(fā)色素減退及相關損害的先天性遺傳病治療：無有效治療方法，以對癥治療為主預后：無法治愈，易患皮膚癌，大多數(shù)患者壽命正常預防：早期基因診斷、產(chǎn)前診斷，可有效預防重癥患兒出生1.2疾病定義白化病（albinism）是由于不同基因的突變，導致黑色素或黑色素體生物合成缺陷所引起的一組單基因遺傳病，患者主要表現(xiàn)為眼或眼、皮膚、毛發(fā)等部位色素減退或缺失，對紫外線敏感，伴有不同程度的眼球震顫、畏光、視力低下等眼部癥狀，部分綜合征型白化病還可因嚴重并發(fā)癥而致死，已被列為我國出生缺陷干預的疾病之一。1.3流行病學世界范圍內(nèi)白化病的患病率約為1:17000，群體攜帶率約為1:65，即平均每65人中，即有1人攜帶白化病致病基因。白化病各種族均有發(fā)生，但發(fā)病率在不同種族以及同一種族的不同亞型間均有不同。近親婚育顯著提高患病率。1.4疾病類型根據(jù)臨床表現(xiàn)和所涉及基因的不同，白化病可分為非綜合征型和綜合征型兩大類。其中，非綜合征型又包括眼、皮膚、毛發(fā)均有色素缺乏的眼皮膚白化病(oculocutaneous albinism, OCA) 和僅眼部色素缺乏的眼白化病(ocular albinism, OA)。目前，已鑒定出18種白化病亞型及其致病基因。1、非綜合征型白化病又稱“單純型白化病”，患者只表現(xiàn)為眼或眼、皮膚、毛發(fā)等部位的色素減退和視力障礙。包括眼皮膚白化病和眼白化病兩大類。l眼皮膚白化?。∣CA）：既往被稱為“泛發(fā)性白化病”。全身皮膚、毛發(fā)和眼部均有色素減少或缺乏，包括眼皮膚白化病1～7型(OCA-1～7)。是全球范圍內(nèi)最常見的一種白化病類型。呈常染色體隱性遺傳。l眼白化?。∣A）：既往被稱為“部分白化病”，僅有眼部色素缺乏而皮膚和毛發(fā)色素正常。包括X連鎖隱性遺傳的眼白化病Ⅰ型(ocular albinism type 1, OA1)和常染色體隱性遺傳的常染色體隱性眼白化病型(autosomal recessive ocular albinism, AROA) 。OA1是眼白化病中最常見的類型。2、綜合征型白化病患者不僅出現(xiàn)眼或眼皮膚白化的表現(xiàn)外，還常伴有其他器官或系統(tǒng)的病變，如肺纖維化、心肌炎、炎性腸病等。有些可因嚴重的并發(fā)癥而致死，既往又被稱為“致死性白化病”。包括Hermansky-Pudlak綜合征1～10型（HPS-1～10）和Chediak-Higashi綜合征1型（CHS-1）。lHermansky-Pudlak綜合征（HPS）：除OCA或OA表現(xiàn)外，常伴有出血傾向和組織中蠟樣物質(zhì)沉積導致的腦、肺、腎臟等器官損害的三聯(lián)征。蠟樣物質(zhì)沉積可導致肺纖維化或心肌病，是部分患者中年期死亡的主要原因。部分患者還伴有炎性腸?。ㄈ鏗PS-1等亞型）或免疫缺陷（如HPS-2和HPS-10等亞型）。lChediak-Higashi綜合征（HPS）：臨床特征包括OCA癥狀、核周圍溶酶體腫大、進行性神經(jīng)系統(tǒng)損害或出現(xiàn)噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥等。先天性免疫缺陷導致患者易感染和易患腫瘤。二、病因2.1總述白化病的發(fā)生是由于黑色素生成異常所致。人體產(chǎn)生黑色素的類型和數(shù)量決定了皮膚、頭發(fā)和眼睛的顏色。體內(nèi)色素的生成涉及多個環(huán)節(jié)，是一個復雜而精細的調(diào)控過程，其中任何環(huán)節(jié)的缺陷均有可能導致色素產(chǎn)生障礙，導致白化病或其它色素減退性疾病的發(fā)生。2.2基本病因1、眼皮膚白化病（OCA）屬于常染色體隱性遺傳。白化病患者的雙親，均攜帶白化病致病基因，攜帶者本人不發(fā)病，但可將攜帶的致病基因遺傳給子女。子女遺傳到來自父母雙方的致病基因，就會患病，且男女患病機會均等，這種情況的發(fā)生幾率是1/4。2、眼白化?。∣A）OA1屬于X連鎖隱性遺傳。母親攜帶X染色體上的致病基因，本人不發(fā)病或有輕微癥狀，母親將突變遺傳給子女，兒子患病，女兒為攜帶者，概率為 1/2 。男性患者將其致病基因遺傳給子女，女兒為攜帶者，兒子正常。所以，OA1幾乎只發(fā)生在男性。在所有白化病類型中所占比例相對較少。AROA屬于常染色體隱性遺傳。遺傳方式同眼皮膚白化病OCA。三、癥狀3.1總述各型白化病均可導致不同程度的眼部癥狀：眼部色素減退、眼球震顫、畏光、視力低下等。眼皮膚白化病OCA患者還表現(xiàn)為毛發(fā)和皮膚的黑色素減少或缺乏、對紫外線敏感，易曬傷，甚至誘發(fā)皮膚癌。綜合征型白化病，除白化表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)其他器官或系統(tǒng)的異常。3.2典型癥狀不同類型白化病，典型臨床特征有所不同。1、皮膚顏色lOCA患者，皮膚的顏色多呈白色或粉紅色。OA患者，皮膚顏色正常。HPS和CHS患者，臨床可表現(xiàn)為OCA或OA外觀，皮膚顏色可正?；驕p退。l色素完全缺乏的白化病患者，皮膚顏色終生雪白。色素部分缺乏的白化病患者，隨年齡增長，會產(chǎn)生部分色素，皮膚顏色會略加深。l暴露在陽光下，有些患者可能會出現(xiàn)以下癥狀：ü雀斑。ü痣，有色素或沒有色素。沒有色素的痣通常是粉紅色的。ü曬斑，大的雀斑樣斑點。ü容易曬傷，但不會曬黑。2、毛發(fā)顏色由于色素缺乏的程度不同，白化病患者毛發(fā)的顏色差異也較大。從白色、黃色、棕色、紅色到黑色不等。無色素型，毛發(fā)顏色終生雪白。有色素型，隨年齡增長，毛發(fā)顏色會加深。眼白化病，毛發(fā)顏色正常。3、眼睛顏色無色素型，虹膜（眼睛有色部分）呈粉紅色，半透明，瞳孔為紅色。有色素型，虹膜顏色從淡藍到深棕色不等。隨年齡增長，虹膜顏色也會加深。視力也會有所好轉。4、其他眼部問題視力損害是所有類型白化病的一個重要特征。眼部問題包括：l眼球震顫：眼球不自主的、節(jié)律性、共軛性持續(xù)的擺動。l畏光：由于眼底缺乏色素，不能耐受日常光線的刺激。l斜視：兩眼不能同時注視同一目標。l代償頭位：為了緩解眼球震顫、斜視帶來的不適，患者習慣歪頭注視所形成的特殊姿勢。l黃斑發(fā)育不良：黃斑主管視覺及色覺。黃斑發(fā)育不良，可導致視力低下。眼光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）檢查，中央凹變平或消失。l視力不佳：高度近視或遠視，視力低下，嚴重者視力為法定盲限。3.3伴隨癥狀綜合征型白化病HPS和CHS，可因累及肺、心臟、腸道等其他器官和系統(tǒng)，出現(xiàn)慢性炎癥或纖維化，或者因免疫功能受損出現(xiàn)反復感染等嚴重并發(fā)癥，甚至危及生命。四、就醫(yī)4.1總述 白化病的主要危害是眼部損害和易患皮膚癌，因此當出現(xiàn)上述眼部問題，皮膚、毛發(fā)顏色淺淡時，應及時到皮膚科和眼科就醫(yī)，以明確病情。4.1.1就醫(yī)指征l出生時皮膚、毛發(fā)顏色淺淡或缺乏。l眼睛顏色淺淡，伴畏光、眼球震顫、斜視、視力低下等眼部癥狀。l皮膚易出現(xiàn)瘀斑或經(jīng)常流鼻血，拔牙或手術時出血不止；易患慢性感染性疾病等。需及時就醫(yī)，確定是否患有更嚴重的HPS或CHS等綜合征型白化病。4.1.2診斷流程1、醫(yī)生可能會詢問以下問題以了解病史：l是否有近親婚育史和白化病家族史；l是否出生時即有眼或眼、皮膚、毛發(fā)的色素減退。l是否有眼球震顫、畏光、斜視、視力不佳等眼部癥狀；l是否容易被曬傷，但不易曬黑；l是否經(jīng)常出現(xiàn)皮膚瘀斑，易出血，出血時間長等情況。是否易患慢性感染性疾病。2、檢查毛發(fā)、皮膚、眼部的色素沉著情況；3、眼科檢查：有無眼球震顫、斜視、視力損害等；有無白化病眼底改變；5、遺傳學檢查：基因檢測，以確定是否為白化病以及白化病的類型。4.2就診科室首診科室為皮膚科，其次是眼科。4.3相關檢查1、體格檢查檢查患者毛發(fā)和皮膚色素沉著情況，初步診斷是否為白化病。2、眼科檢查眼科檢查除肉眼觀察虹膜顏色、是否有眼球震顫和視力檢查外，常需要借助一些專科設備進行檢查，如眼底鏡、OCT、眼震儀、眼電生理儀等，以對潛在的眼球震顫、斜視和光敏感進行評估。3、遺傳學檢查基因檢測，遺傳學分析，可以確定白化病的類型和遺傳方式。4、血液學檢查HPS和CHS的診斷往往需要做較全面的血液學檢查，包括血常規(guī)、凝血功能和T細胞、NK細胞等免疫學檢查。電鏡下全景觀察血小板致密顆粒是否減少或缺失，是診斷HPS和CHS的金標準。5、皮膚病理特殊情況下需要做皮膚病理，檢測皮膚黑色素細胞及黑素小體的形態(tài)是否異常。6、其他對于成年HPS患者，通常還需要對其它器官的功能做全面評估，如高分辨CT檢查肺、心臟、腦部的變化，腸鏡檢查是否伴有炎性腸病等。高效液相色譜可以精確定量皮膚或毛發(fā)的色素含量。4.4鑒別診斷1、白癜風一種后天發(fā)生的色素減退性疾病，至今病因不明，“免疫學說”目前被認為是白癜風發(fā)生的主要原因。遺傳因素在白癜風發(fā)病中也有一定作用。白斑可發(fā)生于任何年齡、任何部位，可呈局部和泛發(fā)性，且可進行性發(fā)展擴大。泛發(fā)性白癜風有時可累及全身，白斑部位的毛發(fā)也變白，但其他器官、系統(tǒng)不受累及。2、斑駁病又名“圖案狀白斑病”，呈常染色體顯性遺傳?；颊叱錾鷷r即有色素脫失斑，可發(fā)生在任何部位，但常見于面部中央、前胸、腹部等身體前側。白斑中央可有島嶼狀色素過度沉著區(qū)。最具特征的是額部中央或稍偏部位的三角形或菱形白斑，伴有橫跨發(fā)際的局限性白發(fā)。有時額部白發(fā)是本病的唯一表現(xiàn)。部分病人還可合并有其它發(fā)育異常。3、苯丙酮尿癥一種氨基酸代謝病，常染色體隱性遺傳。可表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)色素減退。其最主要臨床特征為發(fā)育遲緩、智力低下、精神神經(jīng)癥狀，皮膚干燥，汗液和尿液有特殊的鼠氣味等。早期確診，積極治療，預后良好。五、治療5.1總述白化病目前缺乏有效的治療手段，無法治愈，僅限于對癥治療。5.2急性期治療急性期HPS患者可行輸血治療。嚴重肺纖維化患者可考慮肺移植。炎性腸病可使用激素類藥物或其它抗炎治療。CHS患者出現(xiàn)嚴重免疫缺陷時，需要考慮做骨髓移植。5.3一般治療1、日常防護由于白化病患者的皮膚、眼部缺乏色素，對紫外線缺乏正常保護能力，其曬傷和患皮膚癌的風險增加，因此應避免長期暴露在陽光下，盡可能減少紫外線對眼睛和皮膚的損害。紫外線強烈時，盡量減少外出，或穿長袖衣物，戴帽子、墨鏡、涂抹高倍防曬系數(shù)（SPF）的防曬產(chǎn)品等。HPS和CHS患者因有出血傾向，應避免服用含乙酰水楊酸和阿司匹林等成分的藥物。分娩、拔牙或做大的手術時，應告知醫(yī)生病情，提前做好相應的預防措施。2、眼科監(jiān)測及矯正患者需要定期做眼科檢查，監(jiān)測視力情況。如近視、遠視或散光等問題者，可配戴眼鏡改善。頭位斜視、眼球震顫嚴重者，可通過手術矯正，以改善外觀，提高注視質(zhì)量，但對視力的提高有限。3、心理咨詢由于特殊的外貌和眼殘疾，患者易出現(xiàn)自卑等心理問題，在學習、工作、婚育等方面存在不同程度的障礙，可尋求心理醫(yī)生的幫助。5.4前沿治療2013年發(fā)布的HPS治療指南指出：“術前利用去氨加壓素（Desmopressin Acetate Ampules, DDAVP）靜脈給藥，可通過刺激血管性血友病因子vWF（von Willebrand Factor, vWF）的釋放，預防和緩解HPS的出血傾向”。但我國學者的研究提示，我國HPS以HPS-1、HPS-3和HPS-6亞型為主，這些亞型對DDAVP的術前處理缺乏有效釋放vWF的效應，需考慮其它止血方案。六、預后6.1總述白化病是一種先天遺傳性疾病，無法治愈?；颊叩钠つw由于缺少黑色素的保護，易曬傷和罹患皮膚癌。日常做好防護，可減少其發(fā)生。除個別嚴重的綜合征型白化病外，大多數(shù)白化病患者的壽命正常。6.2并發(fā)癥1、眼部并發(fā)癥白化病患者可出現(xiàn)程度不等的視力問題，影響生活、學習、就業(yè)和駕駛能力。2、皮膚并發(fā)癥白化病患者的皮膚對光線非常敏感，易曬傷，易患皮膚癌。3、精神心理問題白化病患者可能因為外表異于常人而遭受歧視，加之眼殘疾，導致出現(xiàn)自卑心理，影響社交。4、其他并發(fā)癥綜合征型白化病，可出現(xiàn)出血傾向、慢性炎癥或肺纖維化等并發(fā)癥，嚴重者甚至危及生命。七、日常7.1總述白化病患者日常生活中應做好眼睛和皮膚的防護，以減少損傷。7.2家庭護理-無7.3日常生活管理1、視力低下者可使用低視力輔助設備，比如手持放大鏡，看大字體的書籍及印刷品，使用大的電腦屏幕等。2、嚴格避免長時間暴露在陽光下，例如長時間在戶外或高海拔地區(qū)。外出時注意防曬，穿長袖衣物或紫外線防護服，戴寬檐帽子。使用高倍防曬系數(shù)的防曬產(chǎn)品。戴防紫外線的深色太陽鏡或在強光下變暗的過渡鏡片以保護眼睛。7.4日常病情監(jiān)測1、白化病患者皮膚易曬傷，癌變風險大，應隨時監(jiān)測皮膚的異常變化，如皮膚上出現(xiàn)久治不愈的糜爛、潰瘍，皮膚新增痣或斑塊，且痣或斑塊的大小、形狀和顏色在短期內(nèi)發(fā)生明顯變化，應及時就醫(yī)。2、定期做眼科檢查，隨訪視力情況。必要時予以對癥治療和康復訓練。7.5 預防因白化病目前缺乏有效的治療，強調(diào)預防為主，避免近親婚育，在基因診斷的基礎上，進行產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢和婚育指導，可有效預防重癥患兒的出生。部分非綜合征型白化病因癥狀相對較輕，不是嚴格的產(chǎn)前診斷指征，醫(yī)生需充分告知有生育白化病患兒風險的夫婦雙方有關基因型與表型的相關信息，由其自主決定是否通過產(chǎn)前診斷終止妊娠。除眼白化病為X連鎖隱性遺傳外，其它白化病亞型均表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，即一對攜帶者夫婦遺傳給子女的患病風險為25%。有再生育計劃者，需行基因診斷和產(chǎn)前診斷。夫妻一方為白化病患者，另一方需行基因篩查，以排除攜帶同型致病基因。雙方均為白化病患者，需先行基因分型診斷，相同亞型者，會再次生育白化病兒。不同亞型的白化病夫婦，可以生育表型正常的下一代。目前廣泛應用的下一代高通量測序技術有利于攜帶者的檢出。7.6 特別注意事項家族中有白化病患者的，應盡早行基因檢測和遺傳咨詢。l在基因診斷的基礎上進行干預，可阻斷白化病在家族中的遺傳。l已患病者可確定其基因類型，以指導對癥治療、了解預后及指導婚育。l生育過白化病患者的夫婦，可通過基因診斷和產(chǎn)前診斷，指導優(yōu)生。 北京同仁醫(yī)院主任醫(yī)師魏愛華編審 八、參考資料[1]杜傳書, 李巍, 黃尚志, 等. 醫(yī)學遺傳學. 第3版[M].北京: 人民衛(wèi)生出版社,2014 : 994-996.[2]魏愛華,張櫻子,白大勇, 等.中國漢族眼白病患者GPR143基因突變分析[J]. 眼科, 2017; 26(4): 247-252.[3]Wei A, Wang Y, Long Y, et al. 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