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2022年08月28日
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嚴正松副主任醫(yī)師 浙江省中醫(yī)院 血液內(nèi)科 男孩，17歲，再次住進了杭州某醫(yī)院，準備第四次鞏固化療。出于恐懼或者人的本能，他逃了出來，不愿意繼續(xù)治療，父母無奈，尋求中醫(yī)治療?，F(xiàn)已持續(xù)治療2年余，療效滿意。一病例特點1.患者，男性，17歲，身高180cm,體重80kg???2.??2019年12月患者因頭痛發(fā)熱就診于杭州某人民醫(yī)院，骨髓檢查提示急性淋巴細胞白血病，伴少量細胞CD33(+),予以VDLP方案化療3療程，第一療程結(jié)束患者獲得骨髓緩解。3.??2020年5月，患者第4次入住醫(yī)院后，不愿意繼續(xù)化療，父母無奈，經(jīng)病友介紹，尋求中醫(yī)治療。二．中醫(yī)治療經(jīng)過患者初次就診時血象正常，C反應蛋白增高19.8mol/L,自汗明顯，飲食睡眠可，舌體腫脹，舌質(zhì)淡紅，舌苔薄白而滑，脈細。脈證合參：患者營衛(wèi)不和，溫熱邪毒乘虛而入，化療后五臟虛損，濕毒內(nèi)蘊，易外感易自汗盜汗。治則：益氣祛風，清熱宣肺，行氣通絡處方：參蘇飲合銀翹散加減方藥：人參葉、浙貝母、神曲各15克，金銀花20克，野蕎麥根、蘆根各30克，紫蘇葉、皂角刺、大棗、黃芩、香白芷、桔梗、桑白皮、淡竹葉各12克，蒼耳子、蟬蛻、桂枝、白芍各9克……。2020年5月至今，孩子2周來復診一次，隨證改方，大部分是孩子媽媽過來代配藥，今年孩子在休學一年后，已經(jīng)回到到學校讀書。三．按語1.這個病例取得了醫(yī)患雙方都滿意的結(jié)果，受益于孩子聽醫(yī)生的話，堅持服藥，孩子媽媽始終如一的堅持，看著如此偉大的母愛，連醫(yī)者也深受感動。2．對于身高體重接近于成年人的青少年急性淋巴細胞白血病，治療效果非常差，盡管目前有化療、骨髓移植以及免疫治療，但大部分患者的治療結(jié)果讓醫(yī)患雙方都非常無奈，這個中醫(yī)治療急淋的成功案例，對醫(yī)患雙方都是一個很好的鼓舞。3.每個案例都是一個五味雜陳的故事，由于治療方法的多樣性以及治療結(jié)果的不可預測性，醫(yī)患雙方的心理變化是非常微妙的，大家都變得小心翼翼。如果疾病是問答題，治療就是一道選擇題，而醫(yī)生的選擇就是其中的關(guān)鍵。2022年08月22日1593
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2022年06月24日267
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 急性單核細胞白血病是一類血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，是急性髓系白血病(AML)FAB分型中的M5型，AML-M5發(fā)病急，化療敏感性差，化療后復發(fā)率高。臨床上，該病常表現(xiàn)為白細胞增多、髓外浸潤和凝血功能異常。該病治療以藥物化療、骨髓移植以及支持治療為主，但易耐藥復發(fā)，患者生存率低下。依據(jù)其病證表現(xiàn)，中醫(yī)多歸屬癥積、瘰疬痰核、虛勞、惡核等范疇。中醫(yī)藥治療對于改善患者的生活質(zhì)量、延緩病情的發(fā)展及提高患者戰(zhàn)勝疾病的自信心具有很好的效果。此病為本虛標實，患者本身正氣不足、氣血虧虛，此為本。感染外邪可致寒凝氣滯；憂思悲憤等情志內(nèi)傷可致氣郁化火、氣滯血瘀；脾失健運可致水濕不運，聚而成痰濕水飲。這些原因均可導致津液輸布失常、痰濁內(nèi)生，進而阻塞經(jīng)絡，氣滯血瘀，痰瘀互凝，此為標。治以益氣扶正，解毒散結(jié)。案例：男，54歲，2021年5月于天津血液研究所確診AML-M5，并進行3次化療。2021年11月9日于山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診，尋求進一步中醫(yī)治療。本病應用雄黃三粉，半夏瀉心湯加減以及膏方治療。雄黃三粉由青黃散加三七粉組成。青黃散最早見于明代方賢著的《奇效良方》卷三第六十九，《諸毒門（附論）》中記載青黃散組方:“好青黛、雄黃(各等分)，上研細令勻，每服二錢,新汲水調(diào)下?！鼻帱S散主治“凡始覺中毒心中不快，胸膜脹悶即服此藥，毒氣不聚”。雄黃三粉中以雄黃與青黛為主，此兩味藥一寒一熱，均為解毒之藥。雄黃辛熱，青黛苦寒，單用雄黃則過于辛燥，恐傷臟腑陰精，與青黛配伍既可增強藥效，又防傷陰。且雄黃藥性辛溫猛烈，單用恐辛散太過耗傷陽氣，配以咸寒之青黛則使陽氣不妄動，邪退而正安。兩味藥一寒一熱，一陰一陽，解毒氣而不傷正氣。三七粉為本方輔助用藥，雄黃與青黛均為猛烈之藥，可祛大邪，而三七粉祛瘀血、補新血，用以清除余邪。三藥配合則邪去正安，且不留余邪。雄黃三粉雖組方嚴謹，但畢竟為驅(qū)邪之藥，易傷正氣，故患者在服用雄黃三粉期間常出現(xiàn)呃逆、納差、便溏等消化道癥狀，在應用雄黃三粉的同時配以半夏瀉心湯加減以減輕消化道癥狀。半夏瀉心湯為《傷寒論》中用以治療痞證的方劑，功能為平調(diào)寒熱、散結(jié)消痞，但其臨床應用不僅僅限于痞證，凡病機為中氣虛弱、濕熱阻胃、寒熱錯雜、升降失調(diào)、氣機逆亂者，皆可加減應用。應用半夏瀉心湯恢復中焦健運，且人參等藥可扶正氣以助雄黃三粉驅(qū)邪，既減輕了主藥的不良反應又增強了主藥的驅(qū)邪之力。雄黃三粉與半夏瀉心湯配合，則藥專攻邪而不損及五臟。無形之血不能速生，膏方藥緩力宏，以膏方緩慢增補化源，以生氣血，延緩病情進展，減少雄黃三粉的副作用。于膏方中加人血肉有情之品，取其同氣相求之意，以補草木之不足。選用選補而不滯、性緩平的中藥制成中醫(yī)膏方，非常適合惡性疾病的治療，且可四季使用。2022年06月23日430
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國中醫(yī)科學院西安醫(yī)院血科唐旭東醫(yī)生，對于早期的白血病的患者，可能臨床并沒有出現(xiàn)明顯的癥狀，那我們是不是可以單純用中藥進行治療呢？對于出診的急性白血病之前沒有骨髓增生異常綜合征，也就是MDS相關(guān)的病程，我們認為這種疾病需要盡快的介入到治療當中啊，包括化療，包括同時服用中藥。對于那些有MDS啊，也就是骨髓增生異常綜合征相關(guān)的病史啊，或者是有一些前驅(qū)的癥狀表現(xiàn)的啊，結(jié)合在白血病當中，那么我們說對于這些患者可以觀察，暫時服用中藥，當然這種情況還是需要具體在保證病人的安全的前提之下進行嘗試。2022年05月22日482
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王亞非副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 血液科 天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科充分利用自貿(mào)區(qū)先行先試政策優(yōu)勢和醫(yī)院學科優(yōu)勢，開展少量急需進口藥品應用工作（綠藥工作），根據(jù)患者病情需求應用國外已上市、國內(nèi)未上市的創(chuàng)新藥品，為我國疑難重癥患者提供國際接軌的先進治療方法。目前科室第一個獲批的治療復發(fā)/難治彌漫大B細胞淋巴瘤的靶向藥物Polivy單抗已于2022年3月26日順利完成第一例患者六個周期的治療，取得令人滿意的療效，目前可以繼續(xù)篩選患者。第二個靶向藥物吉妥珠單抗于2022年5月5日啟動患者篩選，其他三種正在申請的新藥：ABL001(新一代TKI抑制劑,治療慢性粒細胞白血病)、TAFA單抗(CD19單抗，治療復發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤)、ISA單抗(CD38單抗，治療多發(fā)性骨髓瘤)即將完成申報程序，以下為目前科室已獲批產(chǎn)品的詳細信息，歡迎有需求的病友及家屬聯(lián)系我們詳細咨詢，同時轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的病友們!2022年05月13日630
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9384703455https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388707669急性淋巴細胞白血病(ALL)復發(fā)指白血病完全緩解后，白血病細胞重新出現(xiàn)在骨髓、外周血、腦脊液，或者是身體其他部位。最近二三十年來，隨著分子基因診斷技術(shù)的進步，化療治療方案的進步和完善,尤其是采用危險度分級治療后，新診斷的兒童ALL的治愈率明顯提高。目前在先進的歐美國家兒童ALL的治愈率已經(jīng)達到90%左右，中國發(fā)達地區(qū)也能夠達到80%以上。因此復發(fā)的兒童ALL病人越來越少。盡管如此，仍然有10%~15%的兒童白血病患者會發(fā)生復發(fā)。由于ALL是兒童最常見的惡性腫瘤，每年在歐美國家，復發(fā)的兒童ALL病人的人數(shù)相當于新診斷的急性非淋巴細胞白血病或者是霍奇金淋巴瘤的人數(shù)，在中國也僅次于淋巴瘤的初發(fā)病例數(shù)。所以，復發(fā)的ALL仍然是兒童癌癥患者死亡的最常見的原因。治療復發(fā)ALL成功與否取決于多種因素。一般說來，復發(fā)的白血病細胞對于化療敏感性降低,復發(fā)病人對于化療的耐受能力不如新診斷的病人，而且由于原來治療過程當中病人有可能已經(jīng)接受了大劑量化療、放療,因此復發(fā)時能采用的治療方案可能會受到限制。因此，對于復發(fā)ALL病人治療，我們需要根據(jù)每個病人的病情.采取最適合的治療方案。總的來說，雖然通過治療，絕大部分的復發(fā)AL病人能達到第二次完全緩解，但是，因為大部分的病人會再次復發(fā)，因此治愈率仍然不理想。目前，在歐美國家，兒童復發(fā)ALL的治愈率大約是40%左右。根據(jù)美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)和德國BFM協(xié)作組的數(shù)據(jù)，復發(fā)的兒童急性淋巴細胞白白血病的治愈率在過去幾十年并沒有提高。本文將主要討論ALL復發(fā)時的診斷、危險程度分型、常用的治療方案、骨髓移植在治療中的作用和國外目前新的臨床進展。當我們懷疑白血病復發(fā)時，對于復發(fā)與否以及復發(fā)的部位，一定要有明確的診斷。骨髓是最常見的ALL復發(fā)部位，約占大約70%。根據(jù)復發(fā)部位，ALL復發(fā)主要包括以下幾種:1.單純骨髓復發(fā)病人骨髓的幼稚淋巴細胞≥25%,但其他部位沒有白血病浸潤證據(jù)。2.單純髓外復發(fā)有證據(jù)表明髓外組織有白血病細胞浸潤，同時骨髓的幼稚淋巴細胞＜5%。3.聯(lián)合復發(fā)有證據(jù)表明髓外組織有白血病細胞浸潤，同時骨髓的幼稚淋巴細胞≥5%。髓外白血病最常見的復發(fā)部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病一般沒有癥狀。診斷標準是:腦脊液至少每微升有5個白細胞，而且通過腦脊液沉淀的離心涂片發(fā)現(xiàn)了幼稚淋巴細胞。如果病人腦脊液中只有白細胞增多，但是沒有明確的白血病細胞，不能診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。應該1~2周后重新作腰穿確診。極個別的病人可以通過MRI發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的浸潤。另外一個常見的髓外白血病復發(fā)部位是睪丸。睪丸復發(fā)一般是單側(cè)，但是也可以是雙側(cè)。睪丸復發(fā)的臨床表現(xiàn)一般為無痛性的睪丸增大,需要通過活檢來確診。另外一些不常見的髓外白血病復發(fā)部位包括眼睛、縱隔、皮膚、骨頭,或者體內(nèi)臟器。對于這類有髓外白血病癥狀的病人，即使病人血象正常，也一定要做骨髓穿刺檢查。對于懷疑復發(fā)的病人，要做的檢查和新診斷的病人一樣。這些檢查包括:骨髓穿刺，腦脊液檢查，并對骨髓細胞進行形態(tài)學、免疫表型、細胞遺傳學和分子遺傳學檢查。另外，如果懷疑髓外白血病，不僅僅是放射學的檢查，病灶一般需要活檢確診。對于髓外白血病復發(fā)的病人，如有可能盡量進行微小殘留病(MRD)檢測。這類病人雖然顯微鏡下骨髓形態(tài)學檢查并未發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細胞增多，但是MRD檢查時會發(fā)現(xiàn)陽性。當ALL復發(fā)時，基本上以前所有的預后相關(guān)因素的意義都不大了，而是要考慮其他的重要預后因素。只有充分了解了復發(fā)時的預后因素，才能選擇最合適方案治療。這些預后因素包括:1.第一次完全緩解(CR1)的時間長短復發(fā)兒童ALL最重要的危險因素是CR1的時間長短復發(fā)時間越早,CR1的時間越短，治療效果越差。在歐美國家的各個腫瘤協(xié)作組對于于骨髓復發(fā)時間的早晚定義稍微有不同，因此在閱讀文獻時需要注意。常見的兒童腫瘤協(xié)作組對于骨髓復發(fā)時間的早晚定義如下:(1)BFM:1)超早期復發(fā)：從診斷到復發(fā)＜18個月2)早期復發(fā):介于超早期復發(fā)和晚期復發(fā)之間。3)晚期復發(fā):治療結(jié)束＞6個月后復發(fā)。(2)COG:4)早期復發(fā):從診斷到復發(fā)≤36個月。5)晚期復發(fā):從診斷到復發(fā)＞36個月。通過這樣的分類，我們可以把病病人根據(jù)復發(fā)時間長短分成幾類。需要注意的是，盡管各個協(xié)作組關(guān)于復發(fā)時間定義不同，化療方案稍微不同，但是治療的結(jié)果大同小異(表1)。2.復發(fā)的部位除了復發(fā)時間的長短之外，復發(fā)部位對于治療的效果也有非常大的影響。一般來說，骨髓復發(fā)的病人治療效果比髓外白血病復發(fā)病人要差。對于聯(lián)合復發(fā)病人來說，治療效果比單純骨髓復發(fā)要好(見表1)。造成這種差別的原因到目前為止還不太清楚。有人認為因為在單純髓外復發(fā)病人當中，復發(fā)的ALL細胞通常存在于庇護所(中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者是睪丸)。由于人體本身的保護機制，化療藥物不容易到達這些地方。因此復發(fā)的細胞有可能仍然對化療藥物敏感，而導致治愈率比較高。需要注意的是，盡管在單純髓外復發(fā)病人當中，骨骼形態(tài)學檢查沒有找到白血病細胞，但是，如果用敏感的細胞生物學檢查方法,我們可以發(fā)現(xiàn)有相當一部分的單純髓外復發(fā)病人會有骨髓的白血病細胞。因此，對于單純髓外復發(fā)病人，我們?nèi)匀话堰@個當成一個全身疾病需要全身化療加上局部治療來達到控制疾病的目的。3.免疫分型一般來說，絕大部分的T細胞急性淋巴細胞白血病病人復發(fā)時間很早，晚期復發(fā)病人非常少。而且和B細胞相比,T細胞ALL復發(fā)后對化療不太敏感。因此T細胞ALL復發(fā)的病人一般預后較差。4.重新誘導后的微小殘留病(MRD)和新診斷的病人一樣,對于復發(fā)ALL病人來說，復發(fā)后對治療的反應,包括MRD,是決定復發(fā)后存活率的一個非常重要的因素。Coustan-Smith等報告了35名兒童ALL復發(fā)的病人,2年腫瘤再次復發(fā)率在MRD陽性的病人中高達70.2%±12.3%(n=19)，而在MRD明性的病人中，腫瘤再次復發(fā)率只有27.9%±12.4%(n=16,P=0.008)，同樣的結(jié)果在其他的研究中也得到了證實(表2）5.小結(jié)對于復發(fā)ALL來說,CR1的長短、復發(fā)的部位、免疫分型和重新誘導化療后的MRD都是決定是否再次復發(fā)以及生存率的重要的獨立預后因素。把這些因素考慮在一起，COG認為任何復發(fā)的T細胞ALL,不管CR1的長短，都屬于高危。對復發(fā)的B細胞ALL,在COC最新的復發(fā)ALL的臨床試驗中，按表3區(qū)分低、中、高危。對ALL復發(fā)的病人一般治療方案是通過誘導緩解化療以達到第二次完全緩解(CR2)的目的,然后給予鞏固化療或者是ALLO-HSCT,以達到治愈的目的。如前所說，絕大部分的復發(fā)急性淋巴細胞白血病的病人通過誘導緩解化療能達到CR2，但是大部分的病人會再次復發(fā)。因此治愈效果仍然不理想。根據(jù)COG的數(shù)據(jù)復發(fā)的兒童急性淋巴細胞白血病的治愈率在過去幾十年并沒有提高。(一)誘導緩解化療只有通過化療,才能達到CR2。一般來說，大多數(shù)復發(fā)的病人通過化療能達到CR2。由于歐美國家各個腫瘤協(xié)作組對于復發(fā)的危險分類定義不一樣，采用的誘導緩解化療也有不同，因此，在比較各個腫瘤協(xié)作組的試驗結(jié)果時會有一定難度。但是，一般說來，晚期骨髓復發(fā)的病人，通過化療，大約96%可以達到第二次完全緩解。相反,對早期骨髓復發(fā)的病人,CR2的可能性比晚期復發(fā)病人小很多。Raetz等報道,通過化療，只有70%左右的早期復發(fā)的病人能夠達到第二次完全級解。復發(fā)時間越早，達到CR2的可能性越小。如果病人在18個月內(nèi)復發(fā),只有46%左右的病人能夠再次完全緩解。一般來說,對復發(fā)病例的誘導緩解化療中所用的藥物和一線治療是非常相似的。一般包括傳統(tǒng)的四個藥物化療或者是其他聯(lián)合化療。表4包括了最近的臨床試驗中采用的化療藥物。Parkeretal最近報道了MRCALLR3臨床試驗結(jié)果(表5)。R3是一個復發(fā)急性淋巴細胞白血病的多中心前瞻性臨床試驗。誘導緩解化療方案采用四藥聯(lián)合。一共有216名病人參與了這個試驗,所有符合標準的病例均進行了隨機分組:在第一療程中分別采用去甲氧柔紅霉素或來托蒽醌。盡管在一個療程后，CR2和MRD陰性的病人在兩組中沒有區(qū)別，但是在米托蒽醌組病人的3年無進展生存期(PFS)和總存活率(OS)明顯高于甲氧柔紅霉素組(表5)。R3是目前為止報道治療復發(fā)ALL效果最好的一個臨床試結(jié)果。因此，自從這個結(jié)果報道后，在歐美國家，很多兒童腫瘤中心都采用了UKALLR3mitoxatronegoup的方案來治療ALL復發(fā)的病人。（二）緩解后鞏固治療當病人達到第二次完全緩解之后,需要繼續(xù)使用鞏固治療來預防再次復發(fā)。目前鞏固治療一般包括只做化療或者異體造血干細胞移植(Allo-HSCT)。自體骨髓移植已經(jīng)被臨床試驗證明沒有優(yōu)勢,所以目前臨床上一般不再采用。哪些病人需要異體HSCT呢?一般來說，和化療相比，Allo-HSCT可以更好地控制白血病，降低再次復發(fā)機會。而且移植后，移植物抗白血病作用(GVL)可以加強白血病控制作用?？墒?盡管目前移植相關(guān)死亡率已經(jīng)明顯下降，但是感染、器官毒性，移植后有可能產(chǎn)生的移植物抗宿主反應而引起的對體內(nèi)器官的長期副作用，而且移植的長期效應仍然影響了移植后病人的生存率和生存質(zhì)量。因此，近年來,隨著化療方案的進步，我們對于復發(fā)ALL病人的移植指征也有了改變。目前，任何復發(fā)的T細胞ALL,或者是早期B細胞ALL骨髓復發(fā)的病人，如果通過化療后能達到完全緩解,我們主張做Allo-HSCT。對于晚期B細胞骨髓復發(fā)的病人，如果一個療程化療后病人無法達到完全緩解，我們會改變化療方案，爭取達到CR2,然后做HSCT。絕大多數(shù)晚期B細胞ALL骨髓復發(fā)的病人一個療程化療后可以達到完全緩解，對于這類病人，移植與否，我們一般會根據(jù)MRD的結(jié)果來作決定。和新診斷的病人一樣,復發(fā)病人一個療程化療之后的MRD是一個非常重要的預后因素。在BFMALL-REZ95/96的臨床試驗中，晚期B細胞ALL骨髓復發(fā)的病人，如果一個療程后MRD仍然陽性(≥10-3),和MRD陰性的病人相比，這些病人的預后明顯比較差(表9-2-6)。因此，在ALL-REZ2002臨床試驗中,對于這類病人，如果MRD≥10-3,應該推薦Allo-HSCT。相反，如果病人MRD＜10-3,這些病人可繼續(xù)化療。通過HSCT,MRD陽性的病人的生存率有了很大的提高(表6)。因此，對于第一次復發(fā)的ALL病人，目前骨髓移植的指征一般是:1.任何T細胞骨制復發(fā)后達到CR2.2.早期B細胞骨髓復發(fā)后達到CR2.3.晚期B細胞骨髓復發(fā)后一個化療療程無法達到完全緩解,但是經(jīng)過第二個或更多的化療療程后達到了完全緩解。4.晚期B細胞骨髓復發(fā)后一個化療療寧程達到了完全緩解但是MRD仍然是陽性(≥0.1%)。對于B細胞第一次晚期骨髓復發(fā)后通過一個化療療程達到了完全緩解而且MRD陰性的病人，我們一般主張繼續(xù)化療。對于單純髓外復發(fā)，目前骨髓移植是否比化療有優(yōu)勢還不清楚。對于多次復發(fā)的病人，在達到完全緩解后應立即骨髓移植。(三)骨髓移植前MRD的重要性對于需要骨髓移植的病人，在達到了第二次緩解后，在準備骨髓移植的過程中，我們一般會繼續(xù)化療2~3個療程，以達到進一步減輕白血病細胞負荷的目的。目前越來越多的證據(jù)表明，骨髓移植之前的MRD與移植之后的生存率也有非常重要的關(guān)系(表9-2-7)。骨髓移植前如果MRD仍然陽性，移植后的生存率會比移植前MRD陰性的病人預后明顯要差。(四)髓外復發(fā)的治療1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)隨著對新診斷病人治療方案的進步，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病復發(fā)變得越來越少。如前所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)的ALL病人，治療應包括全身化療和頭顱放療?；煼桨笐ㄑ?腦屏障透過性較好的化療藥物(如大劑量甲氨蝶呤)。目前的治療方案一般不需要脊柱放療。可是頭顱放療和大劑量化療一起使用可致遠期神經(jīng)毒性增加，如腦白質(zhì)病。因此，尤其重要的是，頭顱放療后，應避免鞘內(nèi)化療和大劑量甲氨蝶呤以減低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的毒性。因此，絕大部分臨床試驗都將放療延遲到大劑量全身化療完成后才進行。一般來說，晚期單純CNS復發(fā)的病人可以采用骨髓復發(fā)的全身化療方案加上顱腦放療。Barredo等報道采用這種策略，顱腦放療l8Gy,治療晚期單純CNS復發(fā)的病人(CR1＞18個月),可以獲得78%的EFS。但對于早期單純CNS復發(fā)的病人(CR1≤18個月),EFS只有52%。Ritchey等報道的結(jié)果也差不多。所以，總的來說，晚期單純CNS復發(fā)的病人預后還是比較好的。但對于早期單純CNS復發(fā)的病例療效有待進一步提高。由于單純CNS復發(fā)的病人治療以后的二次復發(fā)1/2以上是全身性復發(fā),所以,HSCT可能有用。但至今HSCT治療CNS復發(fā)的價值仍然沒有確定。Eapen等報道了一組相似的復發(fā)病例，通過年嶺和CR1時間校正后，化療加放療和化療加移植的8年無病生存率分別是66%和58%,其他相似的研究也同樣未能顯示HSCT的優(yōu)越性。2.睪丸復發(fā)和CNS復發(fā)一樣,睪丸白血病復發(fā)的發(fā)生率也越來越少。大多數(shù)睪丸復發(fā)發(fā)生較遲,常常是發(fā)生在維持治療結(jié)束時。所以，睪丸白血病復發(fā)的預后通常較好。和CNS復發(fā)一樣，睪丸白血病復發(fā)也需要全身化療。問題是局部治療是否必要，如果需要那么應該選擇什么樣的局部治療。一直以來，睪丸放療被用于治療睪丸白血病復發(fā)。早期，美國的很多臨床研究采用雙側(cè)睪丸放療，而且常常推薦放射劑量在22Gy以上,但仍然有睪丸白血病的二次復發(fā)。而且一旦劑量超過24Gy，睪丸的生殖功能將不能保證，常常發(fā)生不育和激素分泌不足。在BFM睪丸白血病復發(fā)后建議切除患側(cè)睪丸而僅對臨床表現(xiàn)正常的睪丸進行活檢，假如活檢提示有白血病細胞浸潤再放療15Gy。在這樣的放療劑量下睪丸間質(zhì)細胞的功能能夠保留，并可以使患者進人青春期。對于雙側(cè)睪丸白血病復發(fā)BFM建議睪丸切除或放療24Gy。盡管BFM仍然推薦睪丸放療，但并沒有研究證實睪丸放療對睪丸白血病復發(fā)肯定有必要。荷蘭兒童腫瘤協(xié)作組通過試驗證明對于單純睪丸白血病復發(fā)可以不必加用睪丸放療而達到治愈的目的。目前，在COG,無論是初發(fā)時的睪丸白血病,還是睪丸白血病復發(fā)，睪丸放療的使用也越來越少。因為睪丸白血病復發(fā)的病人常?？梢栽诠撬枥餀z測到白血病細胞或者最終會發(fā)生骨髓復發(fā)，所以，控制睪丸白血病復發(fā)是一個全身問題而非單純的局部問題?，F(xiàn)在，在COG中對于誘導緩解結(jié)束時睪丸白血病完全好轉(zhuǎn)的病例不再給睪丸放療。對于復發(fā)目前研究的一個重點是如何應用新的藥物來提高治療效果，尤其是提高那些早期骨髓復發(fā)病人和T細胞ALL復發(fā)病人的治愈率。單一藥物往往對復發(fā)白血病效果不佳。因此，任何新藥一般都是結(jié)合傳統(tǒng)的化療藥一起進行。因為化療藥本身的副作用，因此在在新藥的臨床試驗中，我們會非常注意藥物的毒性。(一)核苷酸擬似物1.克羅拉濱（clofarabine）是第二代核苷酸擬似物。它對多次復發(fā)和耐藥ALL有30%左右的治療反應。2004年歐洲和美國已經(jīng)批準將克羅拉濱用于兒童復發(fā)ALL和兩個療程仍然未能緩解的耐藥ALL。最近，有臨床試驗把克羅拉濱和可能與它會有協(xié)同作用的化療藥聯(lián)合化療，如:環(huán)磷酰胺和VP-16。其中克羅拉濱的用法是:40mg/(m2.d),連用5天。以克羅拉濱為主的化療方案的主要副作用有:嚴重的骨髓抑制、嚴重感染和肝靜脈阻塞(VOD),后者特別多見于有移植史的病人。2.奈拉濱(nelarabine)是一種嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑。一期臨床試驗中奈拉濱就顯示對T細胞ALL有高達54%的總有效率(Kurtzbergetal）。BergSL報道的一一個二期臨床試驗顯示在復發(fā)的T-ALL病人中，奈拉濱1200mg/m2連用5天可以達到35%的完全緩解率。2005年美國已經(jīng)批準奈拉濱作為第三線藥物治療T細胞ALL和T細胞淋巴瘤。最近COG正在進行用奈拉濱作為一線藥物治療T細胞ALL的臨床試驗。(二)蛋白酶體抑制劑硼替唑米(bortezomib)是一種選擇性26s蛋白酶體抑制劑,它的作用是穩(wěn)定些細胞周期調(diào)節(jié)蛋白從而使腫瘤細胞更加容易凋亡。硼替唑米已經(jīng)在美國被批準用于治療成人多發(fā)性骨髓瘤。最近，在兒童白血病和淋巴瘤治療發(fā)展組(TACL)主導的1/2期臨床試驗中，硼替唑米和VPLD化療方案聯(lián)合重新誘導治療復發(fā)ALL獲得了可喜的療效。COG正在對這一藥物進行聯(lián)合化療治療復發(fā)性B-ALL和初發(fā)T-ALL的臨床研究。(三)單克隆抗體Blinatumomab是一種全新類型的免疫藥物，它是一個雙特異性T細胞連接器，可以同時識別CD19分子和CD3分子，Blinatumomab把表達有CD3分子的細胞毒性T細胞和表達有CD19分子的白血病細胞連接在一起，從而增強細胞毒性T細胞對表達CD19分子的白血病細胞的殺傷作用。在成人的一個2期臨床試驗中，Blinatumomab被用于治療B-ALL復發(fā)后MRD持續(xù)陽性的病人。用法是：15μg/(m2.d)連續(xù)靜脈滴注28天，然后休息2周。16/21(76%)的病人MRD轉(zhuǎn)陰。在這16個病人中，有12個病人用化療無法達到MRD陰性（molecularrefractory)。在另外兩個復發(fā)或耐藥成人B-ALL的臨床試驗中，完全緩解（包括骨髓緩解而血象未完全恢復的病例，CRh）達到了69%。2014年的美國血液學年會中報道了blinatumomab治療兒童白血病的2期臨床試驗的初步結(jié)果。在39例已經(jīng)反復治療的病人中，31%達到了完全緩解。報告中提到的主要副作用有細胞因子釋放綜合征和CNS毒性(如腦病)。前者可以通過糖皮質(zhì)激素治療，后者往往是自限性的。Blinatumomab在2014年被美國FDA批準用于治療復發(fā)和耐藥B-ALL。目前,binatumomab正在COG最新的復發(fā)B-ALL的臨床試驗中使用。伊諾妥珠澳加米星(inotuzumabozogamicin,INO)是一類和藥物結(jié)合的抗體。它是人源化的抗CD22單抗和卡奇霉素的結(jié)合物?？ㄆ婷顾厥蔷哂屑毎拘缘目股?。當伊諾妥珠結(jié)合CD22分子后，它很快就內(nèi)化到細胞內(nèi)并將卡奇霉素釋放到細胞內(nèi)從而殺死腫瘤細胞。在成人ALL的2期臨床試險中，伊諾妥珠澳加米星可以達到57%CR和CRh。DeAngelo等在2015歐洲血液學年會中報道了成人復發(fā)的3期臨床試驗，隨機對照INO和常用成人化療方案的療效。其中INO具有更好的緩解率(80.7%比33.3%P＜0.0001)。持續(xù)緩解時間的中位數(shù)也是INO組更長一些。INO的主要副作用是肝膽異常，包括VOD。2015年INO被美國FDA作為突破性的治療新藥批準在臨床使用?，F(xiàn)在INO治療兒童白血病的國際性臨床研究正在醞釀中。(四)CD19嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)CD19CAR-T細胞治療是通過基因工程將針對CD19的人工組裝的嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導到病人自體的T細胞中,使后者能夠識別并攻擊表達CD19的B-ALL細胞。這種人工修飾的T細胞進人人體后，可以通過嵌合受體中的抗CDI9抗體的特異性片段識別CD19+細胞表面的CD19分子并激活T細胞信號通路。這些信號通路的活化可以促使CAR-T細胞成指數(shù)方式增殖、誘導對腫瘤細胞的殺傷。費城兒童醫(yī)院報道了用在慢病毒載體轉(zhuǎn)導的CD19CAR-T細胞治療30個多次復發(fā)或耐藥病人的一期臨床試驗,CR率高達90%。值得注意的是大部分病人在CAR-T輸注后未行HSCT,到CAR-T輸注后6個月仍然還有驚人的78%(95%可信區(qū)間,65%~95%)的OS和67%(可信區(qū)間,51%-88%)的EFS。同樣,Lee等報道了采用反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導的CD19CAR-T細胞的一期臨床試驗中,輸注28天后的CR率也達到67%(14/21)。和費城兒童醫(yī)院不同的是,這14個病人中有10個病人后來進行了HSCT,在CD19CAR-T細胞治療后的一年仍然是MRD陰性。其他幾個研究組的報道也有相似的結(jié)果。CD19CAR-T細胞治療的主要毒副作用有細胞因子釋放綜合征、腦病以及B細胞增生障礙?，F(xiàn)在，國內(nèi)外CD19CAR-T細胞治療的2期臨床試驗正在進行中。隨著ALL一線治療的進展，復發(fā)病例越來越少。但是,由于兒童ALL的發(fā)病率較高，復發(fā)仍然是造成死亡的重要原因。在現(xiàn)有的治療手段下ALL復發(fā)后的治愈率在40%~50%左右。但對高危病人來說緩解率仍然不理想。通過復發(fā)機制的認識將有助于確定關(guān)鍵的治療靶點發(fā)明新的藥物。候選的藥物和療法有小分子藥物、新的化療藥物以及免疫治療。如何使用這些新的治療方法，包括如何確定這些新療法適合的病人、用藥的恰當時間和合適的劑量需要通過臨床試驗。所以，為了更好認識ALL復發(fā)的生物學機制并利用這些新知識為將來的病人服務還需要廣泛、深入的研究。2022年05月11日2353
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楊麗華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院 小兒血液科 今天我們學習白血病的治療手段。 采取何種治療手段取決于白血病的類型、患者的癥狀、年齡、健康狀態(tài)，還有其他因素。 治療手段可以包括一種或者是更多的手段，比如化療、放療。 靶向治療。 免疫治療。 還有干細胞移植。 化療就是通過口服或靜脈使用藥物進入血液當中，殺死白血病細胞。 放療就是利用輻射線。 殺死白血病細胞或者阻止白血病細胞的生長。放療主要是針對白血病浸潤的區(qū)域，比如睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，采用外照射的方式，通過一臺將輻射線對準病灶部位的機器來完成。 第三是靶向治療。 靶向治療使用針對特定靶點或者標記物的藥物，通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞比正常細胞具有更多的特定的腫瘤標記物，靶向治療可能會影響癌細胞比正常細胞要多，當靶向藥物附著在標記物上的時候，癌細胞。 就會停止生長和分裂。 第四種治療手段就是免疫治療。免疫療法可以幫助我們的免疫系統(tǒng)對抗白血病，比如單克隆抗體。 可以針對病毒、化學品和其他外來的物質(zhì)。 針對白血病細胞表面特異性的標記物而設計的單克隆抗體，可以成為人體免疫系統(tǒng)的一部分，攻擊白血病細胞。當當各種抗體附著在人體的白血病細胞表面時，可2022年05月09日356
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劉風主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 有3種辦法，一是小劑量化療配合口服藥物維持，二是口服藥物支持維持治療，三是中醫(yī)為主的治療。但中醫(yī)為主的治療對于急性白血病來說并不提倡，雖然起效會控制住病情，但控制力度較比西醫(yī)會低很多，所以臨床上比較多的思路是建議中西結(jié)合進行?；煹挠行适怯心抗捕玫?，吃過對癥中醫(yī)的有效率也是眾所周知的?，F(xiàn)代中醫(yī)與現(xiàn)代西醫(yī)相輔才能相成（也可以就近三甲就醫(yī)，聽取中醫(yī)治療建議~）。另外對于移植，有的病人家屬可能會覺得其他治療難以耐受，直接移植行不行？現(xiàn)在有些醫(yī)院對于移植的年齡限度放寬到五十多歲，有的甚至是更高。醫(yī)生的建議是：年紀比較大的老年白血病患者首先需要考慮的風險，風險大于收益，不建議去做。有的家屬會問，那不做異體移植，自體移植行嗎？也不能肯定的回答說不行還是行，具體看患者的實際病情情況，進行評估。自體移植雖然排異反應忽略，但復發(fā)率較高，但如果自體移植效果不錯（最好是達到可觀程度上的緩解后再進行）是能夠提高自然病程的?？傊?，要強調(diào)無法耐受高強度治療的白血病患者中心治療思路就是，能化療就化療，不能化療就中醫(yī)或口服藥物維持，最好的治療是中西結(jié)合治療，也是比較安全的。一切的治療目的都是為了能在保障病人生存質(zhì)量的前提下去最大化延長生存時間。2022年04月24日650
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