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2022年04月21日
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2022年04月13日305
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 目的：觀察達(dá)雷妥尤單抗（Dara）治療難治復(fù)發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法：回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結(jié)果：治療前7例患者均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量約91%（50~100%）。所有患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者采用Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）采用Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）采用Dara單藥治療。治療后1例（14.3%）患者獲得CR，3例（42.9%）患者獲得PR，總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血病（AML）患者經(jīng)2個劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解，現(xiàn)已無病生存11個月，1例ALL患者經(jīng)2個劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%，2例髓外浸潤患者Dara治療后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織腫塊明顯較小，評估為部分緩解。結(jié)論：Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。?難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預(yù)后不佳，其長期存活率低于25％。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低，同時因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此，探索高效且不良反應(yīng)少的誘導(dǎo)化療方案是改善此類患者預(yù)后的首要前提。CD38廣泛表達(dá)于漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞，以CD38為靶點的達(dá)雷妥尤單抗（Dara）在難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機(jī)制，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、程序性細(xì)胞死亡、酶活性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)活性等同時靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國外已有文獻(xiàn)報道Dara對難治復(fù)發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3]，國內(nèi)僅見個案報道[4,5]。我們應(yīng)用Dara治療難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例，現(xiàn)報告如下：病例和方法1.病例資料：7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者，其中男性5例，女性2例，中位年齡21（17~52）歲；急性髓系白血?。ˋML）3例，B系急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）2例，T系急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）1例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）1例；診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類，難治和復(fù)發(fā)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[6,7]，其中難治患者3例，復(fù)發(fā)患者4例。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)患者1例，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療后復(fù)發(fā)1例，經(jīng)allo-HSCT及CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)患者1例，髓外復(fù)發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量91%（50~100%）。接受Dara治療前的中位病程為15（2~65）個月，曾接受中位8（2~18）個療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案：單藥使用Dara的劑量為16mg/kg，每周1次。聯(lián)合用藥時Dara的劑量為8mg/kg，每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara（100mg）每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)調(diào)整輸注速率，如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0版)3級及以上不良反應(yīng)則停藥。3.隨訪：總生存時間（OS）定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結(jié)束的時間。隨訪截止2021年12月1日，中位隨訪時間為2（1~13）個月。4.療效評價：白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》；LBL療效評價采用2014年Lugano會議修訂標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1.臨床療效及轉(zhuǎn)歸：7例患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者接受Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）患者接受Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）患者采用Dara單藥治療。1例（14.3%）患者獲得完全緩解（CR），3例（42.9%）患者獲得部分緩解（PR），總有效率57.2%。2例（28.6%）患者未緩解（NR），1例患者維持疾病穩(wěn)定（SD）。截至隨訪結(jié)束，1例CR患者存活，6例患者死亡。7例患者經(jīng)Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療，其中2例為經(jīng)2個療程標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無效的難治患者，1例為晚期髓外多處（縱隔、心包及肺部）復(fù)發(fā)患者。1例難治患者（例2）經(jīng)2個劑量Dara治療后達(dá)CR且現(xiàn)無病生存11個月，1例髓外復(fù)發(fā)患者（例1）因一般情況較差接受小劑量Dara治療，復(fù)查CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小，心包積液量明顯減少，胸悶癥狀明顯改善，評估為PR，AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治療后復(fù)發(fā)，例7經(jīng)1個劑量Dara治療后CD38表達(dá)轉(zhuǎn)陰，2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，遺憾的是患者因經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)治療，導(dǎo)致病情快速進(jìn)展。例6移植前多次復(fù)發(fā)，挽救性移植后3個月再次復(fù)發(fā)，采用Dara聯(lián)合維A酸，1個劑量Dara后CD38轉(zhuǎn)陰，病情持續(xù)進(jìn)展后死亡。2例T-ALL/LBL患者，其中例4患者allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次髓外復(fù)發(fā)，患者一般情況差，ECOG評分≥2，單藥Dara3個劑量后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織包塊明顯縮小，后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導(dǎo)緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療，采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個月，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應(yīng)：6例患者采用Dara聯(lián)合化療，血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)無法評估。1例患者治療前存在1級血小板減少，單藥Dara治療后評估為2級血小板減少，未觀察到明顯貧血及粒細(xì)胞減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染。首次治療時，3（42.9%）例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)，其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽，1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級，暫停輸注后癥狀均消退，沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染，給藥后感染加重。例4患者既往分別經(jīng)過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療，一般情況較差，Dara給藥前即存在肺部混合感染（巨細(xì)胞病毒及白色念珠菌），4個劑量治療后肺部感染進(jìn)展，肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白色念珠菌及巨細(xì)胞病毒，且巨細(xì)胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫（耐藥肺炎克雷伯桿菌）、敗血癥及重癥肺炎，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。討論復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤預(yù)后較差，尚無統(tǒng)一的治療方案。強(qiáng)烈化療雖能使少部分患者達(dá)到CR，但治療相關(guān)死亡率亦隨之升高。目前，靶向免疫治療迅速發(fā)展，其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料，初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細(xì)胞高表達(dá)CD38，與形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征無關(guān)。近期研究表明AML進(jìn)展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關(guān)，CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動物模型中有研究證實靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)[10]，但臨床經(jīng)驗有限，薛松等報道一例急性混合細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)患者，單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復(fù)發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療，納入6例患者，其中4例獲得CR，同時安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài)，值得注意的是，該患者為本研究中年齡最大者，且Dara用量僅為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量的1/4。此外，我們推測Dara誘導(dǎo)效果良好可能與其病程較短，未經(jīng)多線挽救治療相關(guān)。對于CD38弱表達(dá)的部分AML患者，有研究指出ATRA可顯著上調(diào)CD38表達(dá)，并增強(qiáng)Dara介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[12]，可考慮將二者有益結(jié)合作為AML治療的新策略。在B-ALL中，Allo-HSCT和CAR-T細(xì)胞療法改善了多數(shù)患者預(yù)后，但多次復(fù)發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報道1例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者，供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）及CAR-T治療無效，在單藥Dara治療16周后，獲得微小殘留?。∕RD）陰性的緩解，且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達(dá)12周[13]。Ganzel等報道1例多次復(fù)發(fā)Ph陽性B-ALL患者，先后經(jīng)二次移植及CAR-T治療，期間持續(xù)口服達(dá)沙替尼效果差，采用Dara聯(lián)合長春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉(zhuǎn)陰[14]。對于移植后復(fù)發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達(dá)缺失者，有研究報告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學(xué)緩解[15]。上述報道均指出Dara可誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治B-ALL達(dá)深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復(fù)發(fā)，后者經(jīng)2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用，但患者因經(jīng)濟(jì)原因未能繼續(xù)治療，未觀察到進(jìn)一步的療效。另一例患者病史5年余，移植前多次復(fù)發(fā)且挽救性移植后半年內(nèi)再次復(fù)發(fā)，我們推測腫瘤負(fù)荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細(xì)胞表面CD38過度表達(dá)，且經(jīng)多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達(dá)[16]。沈愷妮等報道一例難治早期前體T淋巴母細(xì)胞白血病經(jīng)Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外，近期一些病例報告表明Dara單藥能夠使移植后復(fù)發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者，先后經(jīng)歷allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)，單藥Dara治療后淋巴結(jié)及軟組織包塊較前明顯縮小，結(jié)合例1髓系肉瘤患者治療后PR，我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細(xì)胞上表達(dá)，形成抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)免疫逃逸，Dara既具有直接的抗腫瘤活性，又具有間接的免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經(jīng)有針對肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和宮頸癌的研究，提出阻斷上述實體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評估顯示，Dara的不良反應(yīng)較少，以Ⅰ～Ⅱ級的輸注反應(yīng)為主，調(diào)整輸液速度后均可緩解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前均合并復(fù)雜耐藥菌感染，一般情況較差，ECOG評分≥2，使用Dara后感染進(jìn)一步加重。據(jù)報道，Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21]，在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級以上感染發(fā)生率30%[22]。因此，臨床使用Dara需強(qiáng)調(diào)對感染的預(yù)防。本研究中患者的OS相對較低，部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療，一般情況較差，腫瘤負(fù)荷較高，且Dara用量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，在單藥或聯(lián)合化療輸注2～6次后，部分患者仍可獲得緩解，且有趣的是，在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上，我們認(rèn)為難治復(fù)發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解，腫瘤負(fù)荷較低患者可考慮單藥搶先治療，此外，Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進(jìn)一步研究。2022年04月03日1346
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2022年03月29日699
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2022年01月21日563
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 老年的白血病可不可以去化療??？什么時候是這個化療的最好的時機(jī)呢？當(dāng)老年人的年齡低于70歲，你的體能狀態(tài)良好，沒有很嚴(yán)重的一個基礎(chǔ)疾病的時候呢，可以選擇低劑量的去甲基化的方案，加維耐克拉的一些方案治療，這個方案的有效率，文獻(xiàn)報的是50%-60%左右，呃，大于70歲的老年人，如果你的體能狀態(tài)差，會有嚴(yán)重的感染，或者是并發(fā)癥比較多的病人呢，不建議你去積極的去化療，呃，那推薦的方案呢，呃，支持治療的基礎(chǔ)上，輸血抗感染，呃，加上中醫(yī)中藥的干預(yù)，因為中醫(yī)中藥的干預(yù)呢，可以明顯的延長你的生存期。2022年01月20日369
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陳姣副主任醫(yī)師 北京京都兒童醫(yī)院 血液腫瘤科 我們白血病的治療方案主要是根據(jù)患者的情況具體而定，我們一般將兒童急性白血病分為低危組、中危組，還有高危組，我們低危組的患兒呢，就是進(jìn)行化療，那么高危組的患兒呢，一般是做幾個療之后，在他骨髓完全緩解的情況下進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，中危組的患兒呢，有的就一直做化療，有的如果像中間殘留不轉(zhuǎn)陰，或者是殘留物轉(zhuǎn)陽的這種情況，我們也是需要做移植的。那么還有一些患者有一些特殊的基因，我們可能會用到靶向藥，比如說像電影我不是藥神里面的那個格列寧，就是我們bc able陽性基因患者，他們所要用到的伊瑪替尼，此外我們還有卡替治療、細(xì)胞治療、免疫治療等等?？偟膩碚f，我們白血病的治療方案主要是根據(jù)患者的情況而定，好了寶寶有問題來找我，我是兒科醫(yī)生陳嬌博士。2022年01月08日709
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 新冠疫情的爆發(fā)，讓大家都知道，“疫苗”可以用來預(yù)防新冠肺炎，那么問題來了，“疫苗”可以預(yù)防或者治療急性白血病嗎？ 現(xiàn)在答案似乎出現(xiàn)了，“疫苗”也許真的可以用來治療急性白血??！ 2021 ASH（美國血液學(xué)會）年會中報道了2項疫苗治療急性髓系白血病的研究進(jìn)展，在此分享供廣大讀者參考。 研究1：異基因白血病來源的樹突細(xì)胞疫苗治療急性髓系白血病患者可實現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)換和提高生存率 本組研究對象是第一次完全緩解（CR1）伴有MRD的不適合造血干細(xì)胞移植的急性髓系白血病患者，每兩周接受1次皮內(nèi)注射樹突細(xì)胞疫苗，共4次，隨后在第14和18周接受2次。 本研究項目已有26例患者入組，其中6例患者由于在開始DCP-001治療后的兩個月內(nèi)復(fù)發(fā)，因此20例患者可評估MRD反應(yīng)（每個劑量組有10例）。此研究中，DCP-001的耐受性良好，副作用有限，可使30%的患者實現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)化，或使MRD水平至少下降1Log10。與MRD陽性的患者相比，MRD轉(zhuǎn)化的患者無復(fù)發(fā)且生存＞224天，顯示出總生存期的提高。 本研究顯示：樹突細(xì)胞疫苗可能是一種安全且有前景的治療方式，用于急性髓系白血病患者第一次緩解期的維持治療，能夠保持MRD水平穩(wěn)定或MRD轉(zhuǎn)陰。 研究2：WT1重組蛋白疫苗在老年AML緩解期患者中的首次人體研究 研究者報告了一項I/II期基于WT1重組蛋白來源疫苗的臨床試驗（NCT01051063）。 該研究的主要入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷時急性髓系白血病細(xì)胞中WT1轉(zhuǎn)錄物過度表達(dá)；1或2次誘導(dǎo)化療，部分緩解（PR）或血細(xì)胞計數(shù)未完全恢復(fù)的形態(tài)學(xué)完全緩解（CRi）。 共有5例患者（中位年齡69歲，范圍：63-75歲）接種了該基于WT1蛋白的疫苗。從第一次疫苗接種開始，中位PFS為28.8個月（范圍：1-59），中位OS為35.4個月（范圍：3-75），這一老年患者隊列顯示出高于平均水平的臨床療效，表明基于WT1的疫苗治療具有潛在的臨床療效。 該研究提供了基于WT1蛋白的疫苗療法對急性髓系白血病患者的潛在臨床療效的證據(jù)，特別是對于有合并癥的老年患者來說，這種維持方法成為潛在替代方案。 延伸閱讀： 1.易與白血病混淆的疾??； 2.白血病防治誤區(qū)； 3.白血病患者化療期間注意事項； 4.白血病、淋巴瘤治療過程中需警惕腫瘤溶解綜合征； 5.老年白血病的特點與臨床表現(xiàn)； 6.白血病，您了解多少？ 7.白血病患者能懷孕生育嗎？ 8.血液科特殊診療技術(shù)； 9.白血病并非都需要骨髓移植； 10.連云港市血液病特藥申請流程。 信息來源： 1.Arjan A. Van de Loosdrecht, et al. 2021 ASH. Abstract #1274. 2.Stefanie Kreutmair, et al. 2021 ASH. Abstract #1278.2022年12月27日760
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王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 CAR-T療法是指通過帶有“嵌合抗原受體”的T細(xì)胞治療腫瘤的方法，即將自身T細(xì)胞經(jīng)過基因改造用以殺死腫瘤細(xì)胞的過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法，目前主要用在白血病和淋巴瘤等非實體瘤的治療方面。 1. CAR-T治療原理 某些癌細(xì)胞表面有一種稱為CD19的抗原，經(jīng)過改造的T細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞，它們的表面上會產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)——CD19抗原的受體，這種受體可以直接和有效地識別和結(jié)合癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞輸回人體后會在體內(nèi)增殖，不斷尋找并殺死癌細(xì)胞。 2. CAR-T細(xì)胞的制作方法 通過慢病毒載體將“抗CD19基因”插入T細(xì)胞DNA而產(chǎn)生具有CD19受體的T細(xì)胞。 另外一種方法是通過“成簇的規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列” (CRISPR)技術(shù)，可以將“抗CD19 基因”精準(zhǔn)插入到目標(biāo)細(xì)胞DNA中。 3 .CAR-T 治療的過程 收集T細(xì)胞 將一根針置于靜脈中，過濾并保存白細(xì)胞后，血液通過另一條靜脈輸回體內(nèi)。在整個過程中需要兩到四個小時，如果沒有不良反應(yīng)，患者可以當(dāng)天出院回家。 細(xì)胞制備 將T細(xì)胞送到實驗室，通過基因改造成為CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞在實驗室中繁殖數(shù)周。 在這段等待時間內(nèi)，患者可能會接受化療，以減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷。 輸液 大約4周后，醫(yī)生將CAR-T 細(xì)胞注入患者的身體了，大概需要數(shù)小時。 恢復(fù) 研究表明，使用CAR-T后，癌癥的緩解率超過70%。 CAR-T治療的副作用 CAR-T治療可能會產(chǎn)生一些副作用。最常見的是細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性。 CRS：這可能表現(xiàn)為發(fā)燒、發(fā)冷、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和低血壓。它可能在輸注后幾天開始，可以用 Actemra（托珠單抗）治療，這是一種被批準(zhǔn)用于治療CRS的免疫抑制藥物。 神經(jīng)毒性：這可能在輸注后一周內(nèi)開始，可能包括意識模糊、意識改變、激動和癲癇發(fā)作。 CAR-T治療的局限性 目前，由于經(jīng)過修飾的T細(xì)胞更容易識別和結(jié)合“循環(huán)”腫瘤細(xì)胞，因此CAR-T治療還是主要用在血液系統(tǒng)腫瘤方面。 實體瘤的效果受到限制的主要原因可能是T細(xì)胞很難到達(dá)的瘤體內(nèi)部而發(fā)揮作用。但隨著研究的深入，相信不久的將來實體瘤的CAR-T治療方法也會取得突破。 CAR-T治療的適應(yīng)癥 Kymriah (tisagenlecleucel) : 批準(zhǔn)用于治療25 歲以下兒童和成人的難治性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病，以及治療至少兩種其他類型的難治性非霍奇金淋巴瘤或復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤治療。 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）：批準(zhǔn)用于治療成人至少兩次全身治療后復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞淋巴瘤，包括復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B-細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。 今年，中國首個靶向CD19（阿基侖賽注射液）的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品正式批準(zhǔn)上市。 如果您有腫瘤最新治療進(jìn)展相關(guān)的問題，請咨詢王朝霞醫(yī)生！2021年12月14日801
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 前文（如果要做CAR-T，患者和家屬必須要知道（三））我們介紹了免疫細(xì)胞治療的概括和研究現(xiàn)狀。免疫細(xì)胞治療包括：CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是說CAR-T細(xì)胞治療是免疫細(xì)胞治療的一種，主要應(yīng)用在血液惡性腫瘤方面（包括：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等） 對于CAR-T細(xì)胞治療的原理，我們之前的文章也做了很多講解。但是講的都不是非常具體和深入，目的是讓更多的人理解這個技術(shù)，但也有很多學(xué)術(shù)性很強(qiáng)的病友追問，CAR-T細(xì)胞治療的技術(shù)層面知識能不能講解一下。接下來小李醫(yī)師就為大家深入講解一下，CAR-T治療的原理和CAR-T的結(jié)構(gòu)和組成元件。 CAR-T治療原理簡介 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法：是指通過基因克隆技術(shù)對具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合區(qū)的T細(xì)胞受體的進(jìn)行基因改造，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活。 CAR-T殺傷腫瘤的機(jī)制：CAR識別腫瘤抗原后，激活T細(xì)胞的免疫通路，相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，分泌顆粒酶、穿孔素等物質(zhì)直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，同時也分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ (IFNγ)等炎癥因子，招募巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞殺傷腫瘤組織。 CAR-T結(jié)構(gòu)及組成元件 1、抗原結(jié)合域 Antigen-bindingsite 抗原結(jié)合域是CAR的賦予靶抗原特異性的部分。歷史上，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生自單克隆抗體的可變重鏈（VH）和輕鏈（VL），它們通過柔性接頭連接形成單鏈可變片段（scFv）。 除了簡單地識別和結(jié)合目標(biāo)表位外，scFv的幾個特征還會影響CAR功能。例如，VH和VL鏈之間的相互作用方式以及互補(bǔ)決定區(qū)的相對位置會影響CAR對其目標(biāo)表位的親和力和特異性。 親和力是一個特別重要的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域參數(shù)，因為它從根本上決定了CAR的功能。為了識別腫瘤細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)CAR信號傳導(dǎo)并激活T細(xì)胞，CARs的抗原結(jié)合親和力必須足夠高，但又不能高到足以導(dǎo)致激活誘導(dǎo)表達(dá)CAR的T細(xì)胞死亡并觸發(fā)毒性。 此外，為了優(yōu)化CAR與其靶抗原的結(jié)合，必須考慮其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免與配體非依賴性信號有關(guān)的scFv。 2、鉸鏈區(qū)域 Linker 鉸鏈或間隔區(qū)定義為從跨膜結(jié)構(gòu)域延伸結(jié)合單元的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)。鉸鏈的功能是提供克服空間障礙的靈活性，并有助于長度，以允許抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)入目標(biāo)表位。所選的鉸鏈會影響CAR的功能：因為鉸鏈區(qū)域長度和組成的差異會影響柔韌性，CAR表達(dá)，信號傳導(dǎo)，表位識別，激活輸出強(qiáng)度和表位識別。 原則上，“最佳”間隔區(qū)長度取決于目標(biāo)表位的位置和目標(biāo)細(xì)胞上的空間位阻水平，其中長間隔區(qū)可提供更大的柔韌性并允許更有效地接近膜近端表位或復(fù)雜的糖基化抗原，而短鉸鏈更能成功地結(jié)合膜遠(yuǎn)端表位。然而，實際上，通常根據(jù)經(jīng)驗確定適當(dāng)?shù)拈g隔區(qū)長度，并且必須針對每個特定的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)α可矶ㄖ啤?3、跨膜結(jié)構(gòu)域 Transmembranedomain 在CAR的所有組件中，跨膜結(jié)構(gòu)域可能是特征最少的區(qū)域?？缒そY(jié)構(gòu)域的主要功能是將CAR錨定在T細(xì)胞膜上，盡管有證據(jù)表明跨膜結(jié)構(gòu)域也可能與CART細(xì)胞功能相關(guān)。大多數(shù)跨膜結(jié)構(gòu)域均來自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。由于跨膜結(jié)構(gòu)域經(jīng)常根據(jù)細(xì)胞外間隔區(qū)或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域的要求而變化，因此沒有很好地研究一種跨膜與另一種跨膜對CAR功能的影響。 例如，CD3ζ跨膜可促進(jìn)CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，因為CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)CAR二聚化并摻入內(nèi)源TCRs。與具有CD28跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR相比，CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域的這些有益效果是以降低CAR穩(wěn)定性為代價的。 4、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受關(guān)注的焦點是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期設(shè)計的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信號傳導(dǎo)域。絕大多數(shù)CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受體酪氨酸的激活基序激活CAR-T細(xì)胞。 然而，僅通過這些基序發(fā)出信號就無法產(chǎn)生有效的T細(xì)胞反應(yīng)。這些第一代CAR的耐用性和持久性在體外并不牢固。這些發(fā)現(xiàn)與臨床研究相呼應(yīng)，臨床研究表明療效有限或沒有療效。使用B細(xì)胞惡性腫瘤的早期體內(nèi)模型證明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T細(xì)胞持久性中的重要性。通過添加共刺激結(jié)構(gòu)域，可以改善反復(fù)暴露于抗原后IL-2的產(chǎn)生和增殖。 CAR-T專業(yè)團(tuán)隊介紹 上海市同濟(jì)醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）血液科是國家重點臨床專項學(xué)科，目前是上海市血液學(xué)會候任主委單位。依托于同濟(jì)大學(xué)血液研究所和同濟(jì)大學(xué)血液腫瘤臨床研究中心成立CAR-T治療專業(yè)臨床醫(yī)療團(tuán)隊，是國內(nèi)CAR-T治療開展最早、種類最全、臨床積累最豐富的單位之一，是《CAR-T治療淋巴瘤毒副作用臨床管理路徑中國專家共識》主編單位。 CAR-T治療專業(yè)團(tuán)隊對多種CART產(chǎn)品的使用具有豐富管理經(jīng)驗，建立了完善的CART治療全程管理體系。目前接受CAR-T細(xì)胞治療的患者達(dá)近千例，首例在本中心接受CART治療的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。2021年12月06日4641
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