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2022年12月22日
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李軍友副主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 皮膚科 摘要 斑禿(AA)是一種自身免疫性疾病，在普通人群中發(fā)病率高達(dá)2%。當(dāng)前可用的AA治療方法療效有限，并且可能與不良反應(yīng)有關(guān)。對AA遺傳和分子機制的進一步了解導(dǎo)致了新的治療方法的發(fā)展，Janus激酶(JAK)抑制類藥物處于臨床試驗的前沿。在個別病例報告或小型研究中，富血小板血漿，糞便移植以及烏司奴單抗和dupilumab細(xì)胞因子靶向治療也已被證明可使AA患者毛發(fā)再生。其他幾種新療法已有初步數(shù)據(jù)或正在臨床試驗中進行測試。 簡介 斑禿（AA）是一種自身免疫性、無瘢痕性脫發(fā)疾病，影響高達(dá)2%的一般人群。AA表現(xiàn)形式多樣，從頭皮邊界清楚斑塊到更極端情況，不可逆、完全脫發(fā)或全身脫發(fā)。AA慢性復(fù)發(fā)特性和病理生理學(xué)使其在臨床試驗中難以管理和研究。 最近對AA發(fā)病機制的深入研究導(dǎo)致了新的療法的發(fā)展。傳統(tǒng)全身療法，如皮質(zhì)類固醇和其他免疫調(diào)節(jié)劑療效不一，且存在不必要的副作用，正逐漸被新型療法取代。隨著Janus激酶（JAK）抑制劑的應(yīng)用范圍從類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和銀屑病的治療擴展到AA領(lǐng)域，它們已成為人們關(guān)注的焦點。除這些通路外，已證明烏司奴單抗和dupilumab類藥物可使少數(shù)AA患者毛發(fā)再生。而且，描述了用于AA的非傳統(tǒng)治療選擇，包括富血小板血漿（PRP）療法和其他新興療法。 病理生理學(xué) 據(jù)認(rèn)為，毛囊免疫赦免受損在AA中起作用。靶抗原無明確定義，但是黑素細(xì)胞通常被免疫系統(tǒng)靶向，并影響生長期毛發(fā)周期活性色素生成。生長期毛球中主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類表達(dá)下調(diào)被認(rèn)為可將自身抗原從CD8 + T細(xì)胞中分離出來。局部免疫抑制劑分子的產(chǎn)生，如轉(zhuǎn)化生長因子(T GF)-β1、白細(xì)胞介素(IL)-10和α-黑色素細(xì)胞刺激激素(MSH)也被認(rèn)為有助于這種免疫赦免。觸發(fā)因素（如皮膚壓力或創(chuàng)傷），可導(dǎo)致毛囊內(nèi)干擾素(IFN)-γ增加，從而誘導(dǎo)T輔助(Th)1趨化因子CXC基序配體10(CXCL10)MHC I類表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T(Tc)1和Th1細(xì)胞在毛球周圍積累。隨后免疫赦免受損導(dǎo)致自身反應(yīng)性CD8 + T細(xì)胞識別毛囊自身抗原。隨后自身免疫性攻擊的生長初期毛囊提前進入退行期。 對AA小鼠模型的研究表明，細(xì)胞毒性CD8 +自然殺傷細(xì)胞2族成員d（NKG2D）和T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，通過JAK1和JAK2傳遞信號刺激毛囊中IL-15的產(chǎn)生。隨后，IL-15與CD8 + T細(xì)胞結(jié)合，通過JAK1和JAK3信號傳導(dǎo)進一步刺激IFN-γ的產(chǎn)生。人類AA皮損活檢顯示IFN-γ，JAK3以及JAK1和JAK2（在較小程度上）信號過度表達(dá)。對這些和其他途徑的深入了解導(dǎo)致了對選擇性免疫調(diào)節(jié)藥物的研究，這些藥物針對AA中涉及的多種細(xì)胞因子和免疫軸。 治療 AA管理應(yīng)著重于毛發(fā)的再生和維持。緩解和復(fù)發(fā)過程難以預(yù)測給預(yù)測治療效果和預(yù)后造成困難。這也給設(shè)計臨床試驗評估AA治療效果帶來了挑戰(zhàn)?？紤]到AA的慢性性質(zhì)，大多數(shù)療法在停藥后都失去療效。 3.1傳統(tǒng)藥物治療 對AA新療法的迫切需求是由于目前大多數(shù)治療方法療效有限，特別是對嚴(yán)重脫發(fā)患者。大多數(shù)斑狀A(yù)A患者的一線療法為局部皮質(zhì)類固醇治療，主要是通過局部注射。每2-6周局部注射曲安奈德5-10 mg/mL可使60%的治療部位局部毛發(fā)生長。不良反應(yīng)包括局部萎縮和色素沉著不足，以及經(jīng)常復(fù)發(fā)。局部皮質(zhì)類固醇激素治療斑塊狀A(yù)A療效有限，可能引起毛囊炎。系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇有時也可用于廣泛斑禿患者毛發(fā)再生。 對于斑片狀A(yù)A和全禿，使用方正酸二丁酯（DBE）或二苯基環(huán)丙烯酮（DPCP）進行接觸式免疫療法可能有效。這些療法在受累區(qū)域誘發(fā)接觸性皮炎，并被認(rèn)為調(diào)節(jié)了T細(xì)胞活性，且療效不一。對50例接受DPCP治療的AA患者的回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，在66％患者中，50％以上的終末毛發(fā)再生長。除了在患者中引起嚴(yán)重皮炎外，在提供治療的醫(yī)務(wù)工作者中也會出現(xiàn)致敏作用。地蒽酚是另一種局部免疫治療劑，可充分治療AA，尤其是與DPCP聯(lián)用。蒽醌有效治療的AA小鼠模型顯示出對腫瘤壞死因子（TNF）-α和TNF-β表達(dá)具有抑制作用。 局部米諾地爾治療通常是AA的一種輔助療法，在較不廣泛病例中療效更好。米諾地爾是一種用于治療高血壓的血管擴張性藥物，它與頭發(fā)生長有關(guān)，盡管AA患者和普通人群毛發(fā)生長的機制尚不清楚。 較早的免疫調(diào)節(jié)療法在治療AA中也顯示出有限療效。據(jù)報道，甲氨蝶呤治療AA的療效約為60-70%，與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用的反應(yīng)率更高。小型臨床試驗和病例報告顯示，口服環(huán)孢素可通過抑制Th細(xì)胞，幫助AA患者重新長出頭發(fā)。然而，一項小型雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗并沒證實環(huán)孢素和安慰劑在AA治療中有區(qū)別。羥氯喹治療AA的療效存在差異。2020年05月20日3552
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周城主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 皮膚性病科 1. 什么是重度斑禿？斑禿是一種慢性的免疫介導(dǎo)的非瘢痕性脫發(fā)，主要表現(xiàn)為斑狀脫發(fā)，任何年齡都可以發(fā)生。斑禿輕者可自愈，但是重者脫發(fā)可能不斷加重，甚至全部頭發(fā)和全身毛發(fā)都脫落。重度斑禿，就是脫發(fā)面積超過了50%頭皮面積的斑禿，其治療極為困難，遷延不愈，反復(fù)復(fù)發(fā)，對患者的生活和心理健康都會造成非常大的影響。2. 斑禿治療的現(xiàn)狀和常規(guī)治療的局限性斑禿目前主要的治療方法包括：外用激素、外用米諾地爾；局部注射激素；口服激素、免疫抑制劑；中藥等等。相信斑禿患者們對這些治療方式都或多或少有所了解。對于輕度斑禿的病人，目前的治療方式的療效和預(yù)后總體來說是不錯的。但是對于重度斑禿，目前外用藥物的效果非常微弱，而口服激素或免疫抑制劑等藥物，可以使部分病人頭發(fā)再生。如果病情能長期控制穩(wěn)定、頭發(fā)長出來、停藥以后頭發(fā)不再脫落、不復(fù)發(fā)，這是最理想的結(jié)果，也是醫(yī)生和患者所希望的。但問題是，現(xiàn)實中還是有很多病人停藥后復(fù)發(fā)，如果長期用激素和免疫抑制劑，副作用又比較大，這時治療如何選擇就是非常棘手的問題。在過去，這種情況下主要的選擇就是放棄治療，為了避免對身體的影響，接受光頭或者戴假發(fā)。3. 重度斑禿治療的新希望——JAK通路抑制劑1）JAK通路是什么？JAK/STAT信號通路是一組將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞間信號通路。由Janus家族蛋白酪氨酸激酶（JAK）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）家族組成。其中Janus激酶（JAK）是一類細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，有4種：JAK1, JAK2, JAK3, TYK2激酶；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）是一種細(xì)胞溶質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子家族，有7種STAT蛋白。細(xì)胞外的信號分子，包括白細(xì)胞介素、干擾素和激素（如生長激素、泌乳素、瘦素、表皮生長因子、集落刺激因子和促紅細(xì)胞生成素等）通過JAK-STAT信號通路發(fā)揮作用。JAK-STAT信號通路的功能紊亂主要導(dǎo)致兩類疾?。好庖呦嚓P(guān)性疾病和腫瘤（主要是血液系統(tǒng)腫瘤）。抑制JAK信號通路的異常，就有治療相應(yīng)疾病的潛力。因此，一些JAK抑制劑最早被開發(fā)出來的時候，主要是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及骨髓纖維化等疾病。JAK-STAT通路示意圖。JAK-STAT通路主要由三部分組成：受體、JAK激酶和STAT組成。受體在細(xì)胞表面，與特異性配體結(jié)合，如干擾素或白介素等。JAK在獲得配體信號后，自身絡(luò)氨酸部分磷酸化，并激活激酶功能，并進一步磷酸化STAT。磷酸化的STAT形成二聚體并激活，然后進入細(xì)胞核，促進DNA的轉(zhuǎn)錄和基因的表達(dá)。2）JAK通路抑制劑為什么能治療斑禿？最新研究認(rèn)為，斑禿是T細(xì)胞介導(dǎo)的針對毛囊生長期的自身免疫性炎癥反應(yīng)，而CD8+NKG2D+T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ是導(dǎo)致斑禿發(fā)病的關(guān)鍵因素?？诜﨡AK抑制劑能夠清除毛囊周圍的CD8+T淋巴細(xì)胞，抑制T淋巴細(xì)胞增殖分化，從而從免疫角度可以治療斑禿。此外，有學(xué)者認(rèn)為JAK抑制劑還可能直接作用于毛囊細(xì)胞，激活休止期毛囊重新進入生長期。3）目前有哪些JAK通路抑制劑？治療重度斑禿有哪些進展？目前已有的JAK通路抑制劑主要包括：（1）托法替尼（Tofacitinib）以前也稱為托法替布，由輝瑞公司研發(fā)，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可以抑制JAK1/2/3，但抑制JAK1/3為主。（2）魯索替尼（Ruxolitinib），由諾華公司研發(fā)，主要治療骨髓纖維化，抑制JAK1/2為主。（3）巴瑞替尼（Baricitinib）由禮來公司研發(fā)，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，抑制JAK1/2為主。Craiglow和King首次報道1例普禿和銀屑病患者口服托法替尼后毛發(fā)開始生長，經(jīng)過8個月治療后毛發(fā)幾乎完全長出。此后，很多國外的學(xué)者對使用JAK抑制劑來治療重度斑禿的療效和安全性進行了研究，也獲得了一些令人振奮的進展。至今已有31篇關(guān)于JAK抑制劑治療斑禿、全禿和普禿的文獻，271例患者。托法替尼和巴瑞克替尼治療斑禿的臨床報道中只有口服制劑，而魯索替尼包括口服和外用兩種劑型。采用口服治療的患者中，約半數(shù)中重度斑禿患者在治療后毛發(fā)幾乎完全長出，療效較明顯。但仍有部分患者在停藥后復(fù)發(fā)，提示患者在毛發(fā)重新長出后還需維持治療一定時間。4）口服JAK通路抑制劑有什么副作用（不良反應(yīng)）？目前的研究報道中，多數(shù)患者在治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。根據(jù)我的臨床經(jīng)驗JAK抑制劑比口服或者注射激素安全性高，副作用小。常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染，帶狀皰疹，其它有報道的不良反應(yīng)包括泌尿系感染，輕度的頭疼、乏力、消化道不適、體重增加、總膽固醇和肝酶升高以及白細(xì)胞計數(shù)下降等。絕大多數(shù)不良反應(yīng)都是暫時性的，停藥后可消失。但是更長期的使用，如超過2年甚至5年，其長期療效和安全性需要將來更多研究來進一步證實。小結(jié)：目前重度斑禿的治療仍然非常困難，尤其是對常規(guī)治療或者說傳統(tǒng)治療無效的重度斑禿。隨著近年來對斑禿免疫學(xué)發(fā)病機制的不斷深入，新型小分子藥物和生物制劑的研發(fā)，為難治性重度斑禿的治療點燃了新的希望。此外，新一代的JAK通路抑制劑也在不斷研究中，它們具有更好的靶向性，可能也會具有更好的安全性，值得大家關(guān)注。2019年11月30日28318
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