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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 干燥性閉塞性龜頭炎(BalanitisXeroticaObliterans，BXO)是一種發(fā)生在龜頭和包皮上的以漸進(jìn)性硬化萎縮為特征的疾病，又稱龜頭包皮硬化萎縮性苔蘚、干燥性龜頭炎、陰莖干枯癥、閉塞性干燥性龜頭炎，是硬化性苔蘚的一種表現(xiàn)；呈慢性進(jìn)展伴反復(fù)發(fā)作，但不侵及內(nèi)臟。不及時(shí)規(guī)范的治療可導(dǎo)致龜頭和包皮萎縮、粘連、瘢痕形成，甚至龜頭和包皮喪失正常解剖及功能，局部發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)亦有所升高。本病具有診斷容易而治療困難的特點(diǎn)，早期診斷和干預(yù)可改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。臨床特點(diǎn)為龜頭、包皮及包皮系帶漸漸萎縮發(fā)硬，呈淡白色，龜頭干燥光滑，包皮縮緊，尿道狹窄致使排尿困難。有三大特征，即龜頭炎，指陰莖龜頭的慢性炎癥；干燥性，指病變部位呈干燥性損害；閉塞性，可伴有動(dòng)脈內(nèi)膜炎。常見(jiàn)于15～50歲的患有包莖和龜頭炎而未行包皮環(huán)切術(shù)者。好發(fā)年齡主要集中在30～49歲和８～10歲。1928年Stumhmer等首次報(bào)道了成人BXO，1962年Catterall和Oates報(bào)道了首例兒童BXO。一．病因BXO病因不清，30%的正常人有不同程度的此病，因此可能為生理發(fā)育上的變異，不引起任何功能上的障礙。局部因素（包皮過(guò)長(zhǎng)、包莖、包皮垢刺激、泌尿外科手術(shù)）可能是誘發(fā)本病的主要病因。Kiss等報(bào)道一項(xiàng)10年的研究結(jié)果指出，93%的BXO男童均患有繼發(fā)性包莖，基本明確BXO是導(dǎo)致繼發(fā)性包莖的病因，尤其是在學(xué)齡期男童?？赡芘c自身免疫、遺傳易感傾向及內(nèi)源性性激素水平異常等因素有關(guān)?；仡櫺詳?shù)據(jù)表明，BXO與自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺炎、1型糖尿病、銀屑病等有很強(qiáng)的相關(guān)性。BXO與參與人體體液免疫的人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅱ類抗原基因有顯著關(guān)聯(lián)。BXO病理學(xué)研究顯示，自身免疫激活、硬化組織形成和氧化應(yīng)激參與了VLS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。氧化應(yīng)激進(jìn)而引起p53和CDKN2A等抑癌基因失活，最終導(dǎo)致BXO細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而進(jìn)展為惡性腫瘤。二．臨床表現(xiàn)皮損大多位于包皮內(nèi)側(cè)、龜頭、尿道口、冠狀溝，偶爾侵犯陰莖。病變?cè)缙跒槁札旑^炎，皮膚浸潤(rùn)肥厚，色澤棕紅，表面脫屑，有時(shí)可見(jiàn)出血性水皰。以后龜頭部及尿道口出現(xiàn)牙色白斑，病變部位組織萎縮、纖維化，失去正常的海綿樣感覺(jué)，并可引起尿道狹窄、包皮萎縮和粘連，一般無(wú)自覺(jué)癥狀。尿道口明顯狹窄者可影響排尿，本病偶爾可伴發(fā)鱗狀細(xì)胞癌。如損害發(fā)生于包皮末端者，除具上述皮損外，還可形成包莖。ＢＡＲＢＡＧＬＩ等報(bào)道了１３０例男性BXO患者中最終有７例發(fā)展成為鱗狀細(xì)胞癌，提示了本病有潛在惡化的風(fēng)險(xiǎn)，普遍認(rèn)為，BXO以及其引起的包莖、包皮垢積聚是重要的致癌因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)BXO的惡變率為2.3％～5.8％。三．檢查1.體格檢查包皮硬化，糜爛與龜頭粘連；包皮內(nèi)層和陰莖頭有界清的象牙白色扁平丘疹，尿道口常狹窄。2.組織病理檢查表皮角化過(guò)度、棘細(xì)胞層萎縮，基底細(xì)胞液化變性；真皮淺部膠原纖維明顯水腫和均質(zhì)化，彈力纖維消失，水腫區(qū)下面有帶狀淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)。病程呈慢性發(fā)展后，表皮可見(jiàn)萎縮，而炎癥和水腫減輕，真皮乳頭層變得更為致密和均質(zhì)化?；准?xì)胞空泡形成和真皮乳頭層水腫嚴(yán)重時(shí)，表皮真皮交界部可出現(xiàn)水皰。四．診斷根據(jù)病史、臨床癥狀、體格檢查和必要的輔助檢查，即可做出BXO的臨床診斷。有典型BXO臨床表現(xiàn)者不需外陰皮膚病理活檢亦可確診，如患者臨床表現(xiàn)不典型，臨床診斷存有疑慮，或體格檢查不排除癌前病變、惡性腫瘤以及其他常見(jiàn)的外陰皮膚疾病可能時(shí)，建議進(jìn)行活檢。1.常見(jiàn)于15～50歲的患有包莖和龜頭炎而未行包皮環(huán)切術(shù)者。2.皮損大多位于包皮內(nèi)側(cè)、龜頭、尿道口、冠狀溝。3.病變?cè)缙谄つw浸潤(rùn)肥厚，色澤棕紅，表面脫屑，龜頭部及尿道口出現(xiàn)牙色白斑，病變部位組織萎縮、纖維化，失去正常的海綿樣感覺(jué)。4.組織病理表現(xiàn)為角化過(guò)度、棘細(xì)胞層萎縮，基底細(xì)胞液化變性，真皮淺部膠原纖維明顯水腫和均質(zhì)化，彈力纖維消失。不同階段的BXO病理特征不同，早期病變組織學(xué)改變細(xì)微，很難通過(guò)病理學(xué)識(shí)別和診斷。特別提醒的是下列情況下，應(yīng)該進(jìn)行皮膚活檢：（1）頑固性過(guò)度角化，持續(xù)潰瘍、糜爛和紅斑，新生疣狀或乳頭狀病變，皮膚增厚及懷疑瘤樣或惡性病變。（2）按照BXO標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳。（3）原因不明的色素沉著或減退。六．鑒別診斷1.龜頭銀屑病大多數(shù)患者在身體他處有銀屑病的損害，也可單發(fā)于龜頭和包皮內(nèi)面，表現(xiàn)為邊界清楚的光滑干燥性紅斑，刮之可見(jiàn)鱗屑。2.云母狀和角化性假上皮瘤性龜頭炎龜頭上可見(jiàn)孤立的境界分明的浸潤(rùn)肥厚性皮損，或角化過(guò)度性斑塊，其上附有云母狀銀白色鱗屑，龜頭萎縮并失去正常彈性，一般無(wú)自覺(jué)癥狀。3.扁平苔蘚：具有苔蘚界面皮炎的基本特征，粒層楔狀肥厚，表皮突呈鋸齒狀延長(zhǎng)，真皮淺層致密的淋巴細(xì)胞呈帶狀浸潤(rùn)，無(wú)結(jié)締組織水腫和均質(zhì)化。4.局限性硬皮?。罕砥た晌s變薄，但無(wú)基底細(xì)胞液化變性，無(wú)毛囊性角栓，真皮前層彈力纖維存在。5.斑狀萎縮：早期紅斑性損害在真皮血管周?chē)Ｓ兄械榷葐我缓思?xì)胞浸潤(rùn)，少數(shù)病例的浸潤(rùn)細(xì)胞可以中性粒細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞為主，并有核塵，顯示白細(xì)胞碎裂性血管炎的組織象。在彈力纖維減少的病例中，可見(jiàn)附著在彈力纖維上的單一核細(xì)胞。七．治療除部分青春期前BXO自然緩解外，大部分BXO患者需要積極干預(yù)和治療，并且強(qiáng)調(diào)即使是無(wú)癥狀者也應(yīng)接受治療，旨在延緩病變進(jìn)展，改善長(zhǎng)期預(yù)后。推薦局部外用糖皮質(zhì)激素作為BXO的一線治療。對(duì)于藥物治療無(wú)效或局部嚴(yán)重粘連者，可選擇物理治療或手術(shù)治療，目的是緩解瘙癢癥狀、延緩病變進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥和提高生活質(zhì)量。7.1一般治療魚(yú)肝油軟膏、維生素E霜等外用保濕潤(rùn)滑劑作為VLS長(zhǎng)期維持治療藥物，可以提高局部皮膚的屏障功能，改善外陰干澀等自覺(jué)癥狀。7.2藥物治療7.2.1外用糖皮質(zhì)激素外用糖皮質(zhì)激素是BXO的一線治療藥物，分為誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。誘導(dǎo)緩解階段建議局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏或乳膏，連續(xù)3～4個(gè)月，50%以上的患者臨床癥狀消失，角化過(guò)度、出血和皸裂等皮損得到明顯改善。而維持治療階段則選用局部低劑量糖皮質(zhì)激素軟膏或乳膏，終生維持，達(dá)到控制外陰癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)率，降低包皮龜頭粘連形成和惡變的風(fēng)險(xiǎn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，臨床醫(yī)生需向患者解釋長(zhǎng)期治療的必要性及意義，誘導(dǎo)緩解治療后癥狀完全消失者維持治療的重要性。隨著用藥頻率的降低，患者癥狀或體征出現(xiàn)反復(fù)時(shí)，則需要重新調(diào)整和增加用藥頻次，待臨床癥狀緩解后逐漸減量維持。推薦0.05%丙酸氯倍他索軟膏作為BXO治療的外用糖皮質(zhì)激素的首選藥物。誘導(dǎo)緩解階段每日1次共4周，然后隔日1次，持續(xù)4周，最后每周2次，持續(xù)4周，共3個(gè)月。用藥劑量參照指尖單元（fingertipunit，F(xiàn)TU），1指尖單元是指從開(kāi)口為5mm的藥膏管中擠出從食指指尖覆蓋到第一指間關(guān)節(jié)的藥量（約為0.5g）。青春期前患者，建議每個(gè)月復(fù)診評(píng)估；對(duì)于成年患者，則可以直接考慮用3個(gè)月誘導(dǎo)緩解后評(píng)估。維持治療階段是每周1次持續(xù)終生。該治療方案的完全緩解率和部分緩解率可達(dá)66%和33%?？匪崮姿扇楦嗟恼T導(dǎo)緩解和長(zhǎng)期維持的療效與0.05%丙酸氯倍他索軟膏相當(dāng)，安全性更好，也可作為一線治療的選擇藥物。局部糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)度分級(jí)如表所示，臨床上可根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)，酌情對(duì)藥物的種類、濃度、劑量和頻次作靈活調(diào)整。如外用藥物治療效果不佳，亦可考慮病灶內(nèi)單次局部注射糖皮質(zhì)激素。外用糖皮質(zhì)激素均可安全應(yīng)用于青春期前BXO患者。外用糖皮質(zhì)激素的主要副反應(yīng)包括：局部刺激、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎等，一般用藥后3個(gè)月內(nèi)很少出現(xiàn)，而且停藥或換藥后副反應(yīng)可以得到緩解，對(duì)于高?；颊弑匾獣r(shí)可配合外用洗劑及抗生素，提高對(duì)局部感染的控制和預(yù)防。目前尚無(wú)資料表明長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素與陰莖癌發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。7.2.2鈣磷酸酶抑制劑鈣磷酸酶抑制劑可作為BXO的二線治療藥物，如0.1%他莫克司乳膏（protopic）和1%吡美莫司（elidel）。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，鈣磷酸酶抑制劑治療BXO的癥狀改善率在三分之一左右，病灶清除率約為四分之一。0.03%他克莫司乳膏可以用于兩歲以上BXO患者。他克莫司屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，常用于特應(yīng)性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚等炎癥性皮膚病中。在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)他克莫司軟膏治療硬化性萎縮性苔蘚療效及安全性的多中心研究，治療對(duì)象包括32例BXO患者和52例女性硬化性萎縮性苔蘚患者。外用0.1%他克莫司軟膏16周，隨訪18個(gè)月。治療24周后，43%患者皮損完全消失，34%的患者皮損部分消退。最大的療效出現(xiàn)在第10～24周。鈣磷酸酶抑制劑只作為BXO二線治療的選擇，療效不及外用糖皮質(zhì)激素類藥物；鈣磷酸酶抑制劑的優(yōu)勢(shì)在于改善色素減退，不抑制膠原合成，不引起皮膚萎縮和激素性皮炎；缺點(diǎn)是緩解癥狀的作用較弱、起效慢、具有刺激性。長(zhǎng)期系統(tǒng)性使用他克莫司有誘發(fā)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤和陰莖癌的風(fēng)險(xiǎn)，因而美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）建議連續(xù)使用不超過(guò)2年。我們建議局部外用0.1%他莫克司乳膏治療持續(xù)時(shí)間限制在16～24周以內(nèi)。7.2.3阿達(dá)姆單抗和維Ａ酸近期有研究報(bào)道，在ＭＧＬＳｃ病灶中腫瘤壞死因子、干擾素γ的水平顯著增高，基于此，ＬＯＷＥＮＳＴＥＩＮ等從銀屑病的治療中得出啟發(fā)，采用阿達(dá)木單抗病灶內(nèi)注射，隨訪１年后病灶明顯減輕縮小。維Ａ酸系統(tǒng)性治療也可應(yīng)用于本病，效果尚可，但是副作用較大，主要適用于重度病變或局部藥物治療無(wú)反應(yīng)的患者。7.3物理治療BXO的物理治療方法，創(chuàng)傷小、副反應(yīng)少，可適用于部分保守治療無(wú)效或藥物不耐受的患者。物理治療前行包皮龜頭組織活檢，排除惡性可能。7.3.1光動(dòng)力治療光動(dòng)力治療（photodynamictherapy，PDT）的原理是選用特定波長(zhǎng)的光源照射包皮龜頭皮膚，誘發(fā)濃集于病變組織細(xì)胞中的光敏劑產(chǎn)生一系列光化學(xué)反應(yīng)，破壞病變組織，促進(jìn)細(xì)胞再生，從而達(dá)到治療的目的。有研究應(yīng)用5%5-ALA作為光敏劑、配合波長(zhǎng)635nm的紅光治療VLS，每次照射10min，每周1次，持續(xù)10周。治療結(jié)束后臨床有效率達(dá)87.25%，治療后12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。PDT的禁忌證為：卟啉癥或?qū)策^(guò)敏者；光敏性疾病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性光敏性皮炎等）?，F(xiàn)有的觀察性研究結(jié)果尚無(wú)法確定PDT對(duì)BXO的準(zhǔn)確療效及遠(yuǎn)期作用，PDT治療BXO尚未得到廣泛的臨床應(yīng)用。7.3.2聚焦超聲治療聚焦超聲治療是利用超聲的良好穿透性和定位性，在不破壞表面組織的前提下，通過(guò)熱效應(yīng)破壞病變的真皮和皮下組織，促進(jìn)局部的微循環(huán)和組織修復(fù)，從而緩解癥狀和改善皮膚質(zhì)地。聚焦超聲治療推薦用于藥物治療無(wú)效或有藥物治療禁忌患者。7.3.3激光治療點(diǎn)陣式激光作用于外陰皮膚，使表皮細(xì)胞迅速汽化和脫落，刺激組織膠原蛋白重塑，從而改善BXO患者的癥狀，幫助恢復(fù)皮膚彈性，對(duì)于癥狀頑固、局部藥物治療無(wú)效的患者可以嘗試激光治療。7.3.4其他物理治療有研究報(bào)道使用紅光治療BXO，緩解率可達(dá)到99%。7.4手術(shù)治療手術(shù)治療適用于保守治療失敗、包皮龜頭粘連和可疑惡變患者。手術(shù)方式包括局部病灶切除術(shù)、單純切除術(shù)或包皮龜頭粘連松解術(shù)。尿道狹窄者可行尿道擴(kuò)張術(shù)。單純手術(shù)切除并不能達(dá)到根治BXO的目的，一般術(shù)后仍需配合藥物治療。7.4.1包皮環(huán)切包皮環(huán)切是BXO的基本治療措施，主要適應(yīng)于病變局限在包皮或侵犯龜頭但尚無(wú)嚴(yán)重瘢痕形成的患者。7.4.2尿道外口切開(kāi)或整形本病多引起陰莖頭部病變，進(jìn)一步侵犯可引起尿道外口狹窄。尿道外口腹側(cè)切開(kāi)或背側(cè)“Ｖ”形切開(kāi)整形術(shù)目前用于治療尿道外口狹窄最常用的方法，而冠狀溝處尿道狹窄，則需采用擴(kuò)大的尿道外口切開(kāi)術(shù)。需要注意的是，尿道外口狹窄的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的局部藥物治療，降低術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。7.4.3尿道成形或重建一些重度患者尿道組織廣泛受侵，尿道黏膜及板廣泛纖維化，形成較長(zhǎng)段的尿道狹窄，需要徹底切除病變的尿道，代之以移植的皮瓣或黏膜。然而，生殖器皮瓣修復(fù)BXO相關(guān)尿道狹窄的復(fù)發(fā)率較高，提示了生殖器皮膚（如包皮、陰囊皮膚）可能已受病變侵犯，須使用生殖器外的皮膚或黏膜重建尿道。7.4.4會(huì)陰部造口對(duì)于一些高齡、多次移植物代替尿道重建失敗、BXO病變向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者，替代黏膜移植后成活幾率較低，會(huì)陰部造口可作為一種合適的選擇，或Ⅱ期再重建尿道。八．自我護(hù)理（我自己可以做些什么？）1.避免使用肥皂沐浴，可使用較為溫和的無(wú)香味沐浴乳等替代品。然而有些患者對(duì)水性制劑敏感，應(yīng)避免使用。2.小便后仔細(xì)擦拭干凈，盡可能避免尿液殘留，以免刺激皮膚。3.涂抹潤(rùn)膚霜或凡士林等，以隔離尿液與皮膚。4.時(shí)常修剪陰毛，避免毛發(fā)繞在包皮與龜頭中間。5.在性生活中使用潤(rùn)滑劑，以避免過(guò)度的摩擦。6.如果有抽煙的習(xí)慣，請(qǐng)停止抽煙。這樣可以降低罹患陰莖癌的風(fēng)險(xiǎn)。7.對(duì)于患有或曾經(jīng)患有BXO的男性患者，應(yīng)當(dāng)終生堅(jiān)持規(guī)律的自我檢查。當(dāng)發(fā)現(xiàn)皮膚病變難以被類固醇乳膏抑制時(shí)，特別是出現(xiàn)持續(xù)性皮膚增厚或疼痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即就醫(yī)，以免延誤治療。若懷疑皮膚癌變，可以進(jìn)行皮膚活檢。九．預(yù)后BXO為慢性進(jìn)展性疾病，病程遷延可引起局部解剖改變、功能失常、甚至惡變。本病在正確治療下惡變的可能性很小，研究表明該病總體惡變率為5%，但惡變者進(jìn)展迅速，為此BXO的長(zhǎng)期隨訪極為重要，隨訪時(shí)間一般為治療后第3、6、12個(gè)月，之后每6～12個(gè)月隨訪1次。BXO惡變的主要危險(xiǎn)因素是高齡和過(guò)度角化病損的存在，因而對(duì)治療后仍有過(guò)度角化皮損的患者，更應(yīng)加強(qiáng)隨訪，必要時(shí)再次活檢排除惡變。重視醫(yī)患溝通和患者教育，包括耐心向患者解釋病情，告知患者BXO為慢性疾病，了解患者的醫(yī)療期待，告知治療的預(yù)期效果。醫(yī)生需向患者準(zhǔn)確展示藥物準(zhǔn)確的涂抹部位，以防激素類藥物引發(fā)正常部位的皮膚萎縮。規(guī)范治療可以降低BXO發(fā)生惡病的風(fēng)險(xiǎn)。叮囑患者避免局部機(jī)械損傷。例如不穿緊身衣、不用硬質(zhì)車(chē)座等。尿液能夠誘導(dǎo)和加劇病情，需盡量避免皮膚接觸尿液，囑患者排尿后拭干、排尿前后或游泳前后使用保濕霜保護(hù)皮膚。十．總結(jié)及展望BXO是一種病因不明的慢性炎癥性皮膚病，常侵犯尿道引起排尿困難。包莖可能是本病發(fā)生的重要原因，因?yàn)樵诎o患者中本病的發(fā)病率顯著升高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是控制本病發(fā)展的關(guān)鍵，建議早期進(jìn)行組織活檢，通過(guò)局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素等藥物，早期病變可得到緩解，并延緩進(jìn)一步發(fā)展，減少惡變的風(fēng)險(xiǎn)。然而對(duì)于BXO相關(guān)尿道狹窄的治療，一直是困擾泌尿外科醫(yī)師的棘手問(wèn)題，使用替代材料進(jìn)行尿道重建是目前主要的治療措施，包括口腔黏膜、結(jié)腸黏膜等，其中口腔黏膜應(yīng)用最多且效果最好，已成為臨床重建尿道的金標(biāo)準(zhǔn)，但遺憾的是取材有限，且易引起供體部位并發(fā)癥等。2021年11月28日
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