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段明輝主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 我這個問題不是MPN的啊，但是問到了，我就簡單回答一下吧，卡松曼病最新治療方案哪一種比較合適啊？ 現(xiàn)在已經(jīng)有斯托西單抗治療卡送病研究，包括我們自己的體會，感覺還是效果可以不錯的，唯一的麻煩是要終身用藥，就算醫(yī)保已經(jīng)覆蓋，每年的費(fèi)用也還也還是要。 兩三萬以上的費(fèi)用吧，如果沒有條件的話，那么傳統(tǒng)的我們以彭替佐米沙利多安為主的治療，其實(shí)還是有一部分人能控制病情的。 此外，還有一些新的嘗試性的治療方法，我們現(xiàn)在在做研究，像BDK抑制劑啊，西羅摩斯這樣的已經(jīng)都嘗試過，個別病人是有效的，如果有需要的話，可以找我當(dāng)面就診，溝通更新的一些治療方法。2024年08月28日76
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吳俁主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 血液內(nèi)科 Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第五場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《得了Castleman病到底應(yīng)該怎么辦》主講人介紹：（直播回顧視頻內(nèi)容，請見好大夫健康號：Castleman病）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段一、解決煩惱：患者得了Castleman病應(yīng)該這么做！CD的治療主要根據(jù)臨床/病理類型來制定方案。UCD多采用手術(shù)根治性治療；而MCD，尤其是iMCD則主要采用藥物治療的方式，具體起效時間，不良反應(yīng)等我們下文會予以介紹。1.1Castleman病的常用的治療有哪些？1.1.1UCD的治療：UCD的治療以手術(shù)治療為佳，不宜手術(shù)治療的患者可以接受保守治療，爭取創(chuàng)造手術(shù)條件后期切除?！裢饪剖中g(shù)：無論UCD患者是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對于有可能完整切除病灶的患者，首選外科手術(shù)完整切除病灶。絕大多數(shù)UCD患者在病灶完整切除后可達(dá)到治愈，極少數(shù)病例可能復(fù)發(fā)。對于復(fù)發(fā)的病例，可以再次評估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術(shù)切除（圖2）。手術(shù)不僅能夠去除CD病灶，還能夠改善相應(yīng)高炎癥狀態(tài)，改善副腫瘤天皰瘡的皮損，改善AA淀粉樣變相關(guān)癥狀和膜性腎病。但應(yīng)注意，手術(shù)切除并不能阻止或緩解伴有閉塞性細(xì)支氣管炎UCD患者的肺部病變，這些患者可能需要肺移植?！穹鞘中g(shù)治療：對于無法完整手術(shù)切除的病例，首先需要評估有無CD相關(guān)癥狀（如壓迫相關(guān)癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤天皰瘡等）?！馃o癥狀患者：可采用等待觀察的策略。對于存在腫塊壓迫相關(guān)癥狀的患者，可首選利妥昔單抗±糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗±化療，對于用藥后腫塊體積縮小的患者，若可行完整手術(shù)切除，則建議手術(shù)切除，對于用藥后仍難以完整手術(shù)切除病灶的患者，可考慮放療或動脈栓塞治療?！鸢楦哐装Y狀態(tài)且病灶難以完整手術(shù)切除的UCD患者：可借鑒iMCD治療方案，采用司妥昔單抗（siltuximab）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松（TCP方案）等。治療后應(yīng)再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應(yīng)考慮手術(shù)切除?！饘τ谒幬锔深A(yù)后病灶仍難以切除的患者，若高炎癥狀態(tài)改善，可考慮繼續(xù)藥物治療并觀察腫物變化；若高炎癥狀態(tài)改善不明顯，可考慮局部放療或參考iMCD的其他二線方案1.1.2MCD的治療：●HHV-8陽性MCD：可以采用以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療（如利妥昔單抗±脂質(zhì)體阿霉素/阿霉素±糖皮質(zhì)激素）。對于同時合并HIV感染的患者，可請相關(guān)科室協(xié)助制定抗HIV治療方案。●aMCD：觀察隨診?！駃MCD：依據(jù)CDCN危險度分層定義的"非重型"和"重型"采取不同的治療策略。由于iMCD的治療暫無標(biāo)準(zhǔn)方案，無論是對于初治患者還是難治/復(fù)發(fā)患者，均推薦患者積極參與臨床研究?！鸱侵匦蚷MCD：基于包括目前iMCD治療領(lǐng)域唯一一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究在內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推薦司妥昔單抗（IL-6單抗）作為非重型iMCD患者的一線治療方案。而且司妥昔單抗目前iMCD上唯一獲批適應(yīng)癥的治療藥物，在全世界40余個國家都已獲得批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性多中心型。司妥昔單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的快速通道批準(zhǔn)資格，符合臨床急需境外新藥的審評審批工作程序。單純糖皮質(zhì)激素能夠改善患者高炎癥相關(guān)癥狀，可與前述治療聯(lián)合應(yīng)用（如在司妥昔單抗的基礎(chǔ)上，潑尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐漸減量并停用，有效的患者長期使用司妥昔單抗治療），但不推薦單用糖皮質(zhì)激素治療iMCD?！鹬匦蚷MCD：此類患者往往存在顯著的器官功能不全，甚至?xí)霈F(xiàn)"細(xì)胞因子風(fēng)暴"，患者死亡率高，需要更加積極的干預(yù)。推薦一線聯(lián)合應(yīng)用司妥昔單抗和大劑量糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍500mg/d，靜脈用藥，3~5d），為了迅速起效，有時還需將起始司妥昔單抗調(diào)整為每周用藥1次，若治療有效，1個月后調(diào)整為每3周用藥1次?！餴MCD-TAFRO：iMCD-TAFRO的發(fā)病機(jī)制可能與iMCD-非特指型有一定差異，但基于現(xiàn)有證據(jù)，仍推薦對此類患者進(jìn)行上述危險分層后，參考前述"非重型"和"重型"iMCD的治療策略進(jìn)行治療。1.1.3Castleman病治療中的常見不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在接受放化療的UCD患者，出現(xiàn)放化療常見不良反應(yīng)，如毛發(fā)脫落，惡心嘔吐、食欲不振、消瘦，瘙癢等等，可以請醫(yī)生幫助調(diào)整用藥劑量或配合一些緩解放化療不適癥狀的藥物。●治療藥物常見不良反應(yīng)一覽表：1.1.4Castleman病的觀察治療●觀察療法適用患者：對患者生命健康無影響的無癥狀性MCD；患者不愿意接受手術(shù)治療的UCD類，腫大淋巴結(jié)對患者生命無影響；因腫大部位特殊無法接受手術(shù)治療，且暫時對患者生命無影響的惰性UCD?！耠S訪時間：隨訪時間具體需要醫(yī)生根據(jù)患者CD類型、位置和發(fā)展情況等綜合制定方案。一般前期需要密切觀察，判斷其穩(wěn)定性，建議1~3個月復(fù)查一次，之后穩(wěn)定后可半年~一年復(fù)查一次?！耠S訪檢查：隨訪需要做的檢查包括：常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，如血小板、血沉、C反應(yīng)蛋白等等；影像學(xué)復(fù)查，判斷病變部位是否進(jìn)展或新增腫大區(qū)域等，必要時行PET-CT；病理檢查，懷疑突然從惰性變積極時，及時行淋巴結(jié)活檢以明確病變類型。1.2Castleman病的常見問題解答●Castleman病會威脅會危及生命嗎：具體和CD類型有關(guān)。UCD正確治療基本不會影響患者長期生命。MCD，尤其是iMCD，會影響患者長期生存時限，文獻(xiàn)報道的5年生存率僅51%~77%，故需要盡早確診，積極治療，延長患者生命。●Castleman病影響婚育嗎：一般來說，UCD不影響，患者可以正常結(jié)婚、生育，本病目前未發(fā)現(xiàn)遺傳風(fēng)險。而對于合并HHV-8、HIV感染的MCD患者，因這兩類病毒會通過性等體液接觸的方式傳播，所以并不建議婚育，以免傳播給伴侶或子女，如果堅(jiān)持，那請做好雙方防護(hù)，懷孕女性做好早期嬰兒阻斷治療，保護(hù)孩子。參考文獻(xiàn)：[1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(8):5.[5]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[6]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[7]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[8]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman'sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.[9]CSCOLymphomaDiagnosisandTreatmentGuidelines.2021.[10]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(08):697-700.2022年03月21日1224
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 胸外科 Castleman病(Castleman’sdisease，CD)屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床較為少見。Castleman病，其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，多數(shù)病例手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)后，效果良好。病因CD的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分CD處于B細(xì)胞惡性增生的危險中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。然多數(shù)病例追隨結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。病理學(xué)腫大的淋巴結(jié)活檢顯示上述CD的特殊病理改變。病變主要累及身體任何部位的淋巴組織，偶可波及結(jié)外組織CD病理上分為以下兩種類型：透明血管型：占80%～90%。淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g。漿細(xì)胞型：占10%～20%?；颊叱０橛腥戆Y狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細(xì)胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結(jié)切除后癥狀可消失。少數(shù)患者病變累及多部位淋巴結(jié)，并伴結(jié)外多器官侵犯，病理上同時有上述兩型的特點(diǎn)稱為混合型。也有少數(shù)單一病灶者病理上兼有上述二型的特點(diǎn)，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機(jī)制以漿細(xì)胞增生為主的CD被認(rèn)為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關(guān)，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生同時均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數(shù)CD也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤。癥狀CD臨床上分為局灶型及多中心型。1.局灶型青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型?；颊叱蕟蝹€淋巴結(jié)無痛性腫大，生長緩慢形成巨大腫塊直徑自數(shù)厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結(jié)最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結(jié)偶見于結(jié)外組織如喉、外陰、心包、顱內(nèi)皮下肌肉、肺、眼眶等均有個例報道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細(xì)胞型，腹腔淋巴結(jié)受累多見，常伴全身癥狀如長期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術(shù)切除后癥狀可全部消退，且不復(fù)發(fā)。2.多中心型較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲?；颊哂卸嗖课涣馨徒Y(jié)腫大易波及淺表淋巴結(jié)。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變，顳動脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應(yīng)20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。少數(shù)患者若同時出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大(肝、脾)、內(nèi)分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構(gòu)成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。并發(fā)癥：1.約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。2.合并神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。檢查實(shí)驗(yàn)室檢查1.外周血輕至中度正細(xì)胞正色素性貧血，部分病例有白細(xì)胞和(或)血小板減少也可表現(xiàn)為典型火罐網(wǎng)的慢性病性貧血。2.骨髓象部分患者漿細(xì)胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。3.血液生化及免疫學(xué)檢查肝功能可異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平升高，少數(shù)病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，血沉也相應(yīng)增快。部分患者抗核抗體類風(fēng)濕因子及抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。4.尿常規(guī)尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現(xiàn)大量蛋白。其它檢查：根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇病理檢查、X線、CT、B超及心電圖等檢查。輔助檢查1.組織病理學(xué)腫大的淋巴結(jié)活檢顯示上述CD的特殊病理改變。病變主要累及身體任何部位的淋巴組織，偶可波及結(jié)外組織CD病理上分為以下兩種類型：(1)透明血管型：占80%～90%淋巴結(jié)內(nèi)顯示許多增大的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，呈散在分布。大體標(biāo)本見淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g(2)漿細(xì)胞型：占10%～20%。淋巴結(jié)內(nèi)也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細(xì)胞增生遠(yuǎn)不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。2.根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇X線、CT、B超及心電圖等檢查。診斷CD的臨床表現(xiàn)無特異性，凡淋巴結(jié)明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應(yīng)想到CD的可能，淋巴結(jié)活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學(xué)論據(jù)，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理，做出分型診斷。確診前還需排除各種可能的相關(guān)疾病。鑒別診斷：CD應(yīng)和惡性淋巴瘤、各種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(大多為病毒感染所致)、漿細(xì)胞瘤、艾滋病及風(fēng)濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現(xiàn)和(或)病理改變，仔細(xì)的病理學(xué)檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點(diǎn)。本病的淋巴結(jié)腫大須與下列疾病鑒別：1.淋巴瘤雖然兩者都有淋巴結(jié)腫大但表現(xiàn)各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現(xiàn)。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產(chǎn)生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學(xué)特點(diǎn)是顯著的血管增生。2.血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現(xiàn)為發(fā)熱，全身淋巴結(jié)腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細(xì)胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結(jié)病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)破壞，毛細(xì)血管壁增生為免疫母細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞間PAS陽性，無定形物質(zhì)沉積，細(xì)胞間有嗜伊紅無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積。活檢可鑒別。3.原發(fā)性巨球蛋白血癥該病主要為淋巴樣漿細(xì)胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤骨髓及髓外臟器。血清中出現(xiàn)大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結(jié)腫大，約半數(shù)伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞疾病的常見類型骨髓內(nèi)增生的漿細(xì)胞(或稱骨髓瘤細(xì)胞)浸潤骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細(xì)胞多浸潤肝脾、淋巴結(jié)及腎臟。CD淋巴結(jié)腫大明顯，淋巴結(jié)活檢可鑒別。治療局灶型CD均應(yīng)手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者可長期存活，復(fù)發(fā)者少。病理上為漿細(xì)胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結(jié)切除后也可迅速消失。多中心型CD，如病變僅侵及少數(shù)幾個部位者，也可手術(shù)切除，術(shù)后加用化療或放療，病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解。化療通常選用治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案。自體造血干細(xì)胞移植也是一種治療選擇。預(yù)后本病為局灶性病變，預(yù)后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時，預(yù)后較差，易發(fā)性惡變轉(zhuǎn)化或淋巴瘤等。付圣靈教授胸外科專家門診：同濟(jì)醫(yī)院漢口院區(qū)，門診（11號樓，進(jìn)醫(yī)院大門右轉(zhuǎn)即到）五樓，周二下午，周五上午2021年10月30日5572
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董玉君主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 Castleman?。–astleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳。2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。7月26日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第二場castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《卡斯特曼診治知識知多少》主講人介紹：（本部分直播視頻內(nèi)容，見文末）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播答疑部分文字片段（下）一、Castleman病的常見癥狀及疑問解答透明血管型的CD比漿細(xì)胞跟混合細(xì)胞CD病情輕很多嗎？數(shù)據(jù)顯示Castleman病臨床病例中UCD患者占47%～81%，而UCD病理最常見病理類型是HV（透明血管型）型，約占到76%～91%，所以就臨床數(shù)據(jù)來看，透明血管型主要在UCD中出現(xiàn)，因此一般情況下，可以理解為透明血管型Castleman病的病情比較輕；而多中心型Castleman病理最常見病理類型是PC（漿細(xì)胞型）型，這一型往往癥狀比較重，治療難度大，預(yù)后差，所以可以認(rèn)為病情比較重。而Mix型在單中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但臨床確實(shí)有一些UCD合并PNP和BO，這些UCD反而是預(yù)后最差的類型。因此根據(jù)病理分型結(jié)果判斷病情嚴(yán)重程度，是一種經(jīng)驗(yàn)性的大致預(yù)測，并不能絕對判斷病情輕重程度，具體還是以醫(yī)生給出的判斷為準(zhǔn)?？ㄋ固芈粫魅荆縃HV-8病毒（人類皰疹病毒8型）Castleman病常合并HIV感染，這兩種病毒是具有傳染性的。除此之外，其他的Castleman病是一種淋巴組織增生性疾病，本身不具備傳染性，不會傳染給周圍人。國內(nèi)HHV-8陽性Castleman病相對少見。二、Castleman病的治療用藥和注意事項(xiàng)司妥昔單抗怎么使用?司妥昔單抗是一種抗IL-6的人-鼠嵌合單克隆抗體，該抗體能阻斷Castleman病的主要致病因子--IL-6與可溶性及膜結(jié)合IL-6受體（IL-6R）的結(jié)合，起到緩解iMCD的常見癥狀的作用。相較于IL-6受體單抗，司妥昔單抗靶點(diǎn)親和力高，不易被IL-6R競爭。2018年CD疾病協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（CDCN）iMCD治療國際推薦共識指出對于重型Castleman患者，推薦使用司妥昔單抗或托珠單抗作為一線治療藥物；隨后多項(xiàng)指南和專家共識推薦司妥昔單抗治療MCD。1． 使用方法及注意事項(xiàng)：說明書適應(yīng)癥：主要適用于人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性和人類皰疹病毒8（HHV-8）陰性的多中心卡斯特曼病（MCD）成年患者。目前在全世界 40 余個國家獲得批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性多中心型Castleman病，在我國也已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的快速通道批準(zhǔn)資格，符合臨床急需境外新藥的審評審批工作程序。說明書推薦用法用量：推薦劑量為11 mg/kg，每3周一次靜脈輸注，每次輸注時間大于1小時，直至治療失敗。2. 看法目前研究認(rèn)為司妥昔單抗治療特發(fā)性多中心型Castleman病優(yōu)勢顯著，具有以下綜合優(yōu)勢：臨床療效佳：18周持續(xù)腫瘤和癥狀緩解率為34%；實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)快速恢復(fù)正常：用藥1療程后平均CRP降至正常水平有助于減輕患者疲勞癥狀，能改善患者生理/心理健康狀態(tài)；生存率高：6年疾病控制率高達(dá)70%，生存率100%；安全性高：安全性與安慰劑相當(dāng)。得了CD可以結(jié)婚生子嗎?男女患者有區(qū)別嗎？Castleman病的臨床病例數(shù)據(jù)分析顯示，此病在男女中的發(fā)病率為1：1.01，發(fā)病率基本沒有差別。Castleman病患者能否結(jié)婚生子的問題要具體情況具體分析。大部分單中心型Castleman病癥狀較輕，無合并癥時易治愈，且不易復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，這部分患者無論男女，一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者則還要根據(jù)具體的細(xì)分類型加以判斷。HHV-8病毒陽性和HIV病毒陽性的Castleman病患者，有一定風(fēng)險將病毒傳給配偶和子女，生育前應(yīng)充分咨詢專業(yè)醫(yī)師；對于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者，結(jié)婚不受影響，生育前應(yīng)充分評估疾病狀態(tài)，如曾接受化療，應(yīng)考慮化療藥對生殖細(xì)胞的影響，咨詢專業(yè)人士，并進(jìn)行相應(yīng)評估后，方可生育。參考文獻(xiàn)：[1]賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]張路,李劍.Castleman病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2016, 38(01):118-121.[6]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020, 41(08): 697-700.2021年08月02日1754
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張路主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 百字文摘Castleman?。–astleman Disease，簡稱CD），又稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一類罕見的、具有特征性病理改變、高臨床異質(zhì)性的淋巴增生性疾病。目前，Castleman病的診斷和治療還面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來 ，Castleman病診療領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，我們對該疾病的了解也越來越多。 研究歷史1954年，美國內(nèi)科醫(yī)生、病理學(xué)家本杰明·卡斯曼（Benjamin Castleman）首次報道并命名了一例局部縱隔淋巴結(jié)腫大的單中心Castleman?。║CD）病例; 1969年，F(xiàn)lendrig與Schillings等對Castleman病的組織病理學(xué)進(jìn)行了描述，首次將Castleman病分為漿細(xì)胞型、透明血管型和混合型； 1978年，Gaba等首次報道了累及多個淋巴結(jié)區(qū)域的多中心型 Castleman?。∕CD）； 1985年，Lachant等首次報道了HIV病人中卡波西肉瘤與MCD的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了隨后Soulier等對MCD與HHV-8病毒感染關(guān)系的研究，此后抗HHV-8病毒藥物被引入Castleman病治療； 1989年，Yoshizaki首次報道了Castleman病患者中B細(xì)胞IL-6表達(dá)水平升高，將抗IL-6和IL-6R單克隆抗體引入Castleman病治療； 近70年的研究與經(jīng)驗(yàn)積累使得醫(yī)學(xué)界對這一罕見疾病有了更深入的認(rèn)識：2016年，Castleman病的國際共識定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺；2017年，針對特發(fā)性多中心Castleman病（iMCD）的國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺； 2018年，針對iMCD的第一個治療指南發(fā)布。 Castleman病分型Castleman病的臨床表現(xiàn)與病理特征多樣，對Castleman病的分類/分型是臨床診斷和治療的基礎(chǔ)，不同亞型Castleman病在癥狀，臨床表現(xiàn)，疾病機(jī)制，治療方法和預(yù)后方面差異很大。 根據(jù)淋巴結(jié)分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD和MCD。UCD僅累及單個淋巴結(jié)區(qū)域，全身癥狀反應(yīng)較輕，預(yù)后較好；MCD累及多個淋巴結(jié)區(qū)域，多有全身癥狀，預(yù)后較差。 根據(jù)病因和臨床特點(diǎn)，MCD進(jìn)一步分為HHV-8相關(guān)MCD，POEMS相關(guān)MCD和iMCD。其中HHV-8相關(guān)MCD常見于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被認(rèn)為是該型MCD的直接病因。POEMS相關(guān)MCD是指與POEMS綜合征并發(fā)的MCD，其臨床表現(xiàn)與POEMS綜合征重疊，包括多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(Polyneuropathy) 、器官腫大 (Organomegaly) 、內(nèi)分泌異常 (Endocrinopathy) 、血清中存在M蛋白 (Monoclonal protein) 和皮膚改變 (Skin changes) 。iMCD則是一類目前病因未明、與POEMS綜合征無關(guān)的MCD。iMCD又根據(jù)臨床表現(xiàn)分為TAFRO亞型和NOS亞型。TAFRO亞型的特點(diǎn)為血小板減少 (Thrombocytopenia) 、重度水腫 (Anasarca) 、發(fā)熱 (Fever) 、骨髓纖維化 (Reticulin fibrosis) 和器官腫大 (Organomegaly) ，其臨床表現(xiàn)更重，預(yù)后更差；而NOS亞型主要表現(xiàn)為IL-6升高、血小板正?；蛟龆唷⒍嗫寺∶庖咔虻鞍咨?，全身水腫少見（圖1） UCD概述UCD是Castleman病最常見亞型，其特征為一個或多個增大的淋巴結(jié)僅存在于單個淋巴區(qū)域中，它的臨床癥狀通常較輕、且與受影響的淋巴結(jié)有關(guān)，器官功能障礙少見。 UCD的病因?qū)W研究認(rèn)為，UCD的發(fā)病可能與淋巴結(jié)對正?？乖碳さ倪^度反應(yīng)有關(guān)，也可能與低級別的腫瘤形成有關(guān)，其具體發(fā)病機(jī)理還有待研究。 一項(xiàng)于2001-2009年在美國進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，Castleman病年發(fā)病率約6500～7700人/年，其中約4900～5900例為UCD。UCD可以在任何年齡發(fā)生，但在年輕人中更常見，診斷中位年齡約為30～35歲。女性UCD的發(fā)病率略高于男性。 UCD患者通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，大部分患者因在體格檢查或影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大而就診。 在UCD診斷中，患者通常沒有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，CT顯示有中度及以上單個持續(xù)增大的淋巴結(jié)。確診通常依靠腫大淋巴結(jié)的切除活檢。 UCD的病理學(xué)特征為良性淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，通常淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)完整，B細(xì)胞和漿細(xì)胞為多克隆，T細(xì)胞沒有異常免疫表型。 根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)UCD可分為三種亞型：透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型。 UCD一般有極好的長期預(yù)后，診斷為UCD后，預(yù)期壽命通常不會改變。然而，研究顯示UCD患者罹患副腫瘤性天皰瘡和淋巴瘤的風(fēng)險增高。手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)是目前UCD首選治療方法，在無法切除的情況下通常采取局部放療，95%的患者可以達(dá)到長期生存。 iMCD概述iMCD是Castleman病中一類病因不明且預(yù)后較差的亞型，其特征為累計(jì)多個淋巴區(qū)域的淋巴結(jié)腫大，臨床表現(xiàn)多樣，某些癥狀輕微，另一些則可能危及生命。 目前，iMCD的病因尚不清楚， 臨床上多見與其他免疫學(xué)疾病重疊，這提示iMCD的發(fā)病可能涉及多個過程。目前研究認(rèn)為iMCD發(fā)病機(jī)制可能與以下4個因素相關(guān)： 自身免疫機(jī)制：約30％的iMCD患者具有自身抗體和自身免疫性； 自身炎癥機(jī)制： iMCD患者存在炎癥反應(yīng)相關(guān)的單基因突變； 腫瘤機(jī)制： iMCD具有與淋巴瘤重疊的臨床和組織病理學(xué)特征，iMCD患者的惡性腫瘤發(fā)生率增加； 感染機(jī)制：iMCD與HHV-8相關(guān)MCD在臨床和組織病理學(xué)上的表現(xiàn)相似，盡管研究未能在iMCD中未能檢測到病毒RNA，但仍不能排除存在病毒感的間接作用。 流行病學(xué)調(diào)查顯示，MCD患者約占CD患者23%，而iMCD患者約占MCD患者的33%～58%。在中國，iMCD/MCD的比例更高，達(dá)84%，以美國發(fā)病率數(shù)據(jù)估算中國每年iMCD新增病例為4600～5477。iMCD可發(fā)病于任何年齡段（2～80歲），確診的中位年齡為50歲，11%患者發(fā)病年齡小于19歲，58%患者為男性。 iMCD臨床表現(xiàn)多樣，但也存在一些常見體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。幾乎所有iMCD患者出現(xiàn)炎癥性癥狀（包括盜汗、體重減輕、虛弱、疲勞、肝脾腫大、血細(xì)胞減少和器官功能障礙）和皮膚癥狀（包括皮疹、血管瘤和天皰瘡）。 iMCD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查中通常表現(xiàn)出高炎癥指標(biāo)（高CRP、高ESR、高IL-6、高血小板、高纖維蛋白原和高IgG）和器官損害（貧血、低白蛋白血癥、腎功能不全和高膽紅素）的特點(diǎn)。 盡管存在一些常見癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果， 不同的iMCD患者可以表現(xiàn)出非常不同的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室特征，同時，iMCD病理特征與多種疾病存在交叉，這導(dǎo)致了iMCD的診斷極其困難。調(diào)查顯示，55% MCD患者曾被誤診，35%患者需經(jīng)歷1年甚至數(shù)年才能確診。iMCD的診斷主要依賴于淋巴結(jié)活檢，其次還包括實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀，鑒別診斷需要排除感染相關(guān)性疾病、自身免疫性/自身炎癥性疾病、惡性/淋巴增生性疾病等多種疾病。對于難以確診的可疑患者可以考慮進(jìn)行iMCD經(jīng)驗(yàn)性治療。 目前，用于治療iMCD的藥物包括IL-6抗體司妥昔單抗，化療，糖皮質(zhì)激素治療和放療。iMCD患者預(yù)后受分型和累及部位等多因素影響，但整體預(yù)后不良，美國這部分患者的5年死亡率為35%，中國為49%。據(jù)2020年美國血液學(xué)協(xié)會（ASH）年會上公布的一項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，iMCD患者診斷后平均生存時間僅2.57年。 參考文獻(xiàn) 1. 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李雪梅副主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 風(fēng)濕免疫-變態(tài)反應(yīng)科 Castleman病(Castleman’s disease，CD)屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，多數(shù)病例手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)后，效果良好。病因：CD的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分CD處于B細(xì)胞惡性增生的危險中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。病理學(xué)：CD病理上分為以下兩種類型： 透明血管型：占80%～90%。淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g。顯微鏡見淋巴結(jié)內(nèi)許多增大的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，呈散在分布。有數(shù)根小血管穿入濾泡，血管內(nèi)皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質(zhì)分布。濾泡周圍由多層環(huán)心排列的淋巴細(xì)胞，形成特殊的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)或帽狀帶濾泡間有較多管壁增厚的毛細(xì)血管及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞，淋巴竇消失，或呈纖維化。有些病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細(xì)胞組成，只有少數(shù)濾泡內(nèi)有小生發(fā)中心，稱為淋巴細(xì)胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆。 漿細(xì)胞型：占10%～20%?；颊叱０橛腥戆Y狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細(xì)胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結(jié)切除后癥狀可消失。顯微鏡也可見見淋巴結(jié)內(nèi)也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細(xì)胞增生遠(yuǎn)不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。本型的主要特征為濾泡間各級漿細(xì)胞成片增生，可見Russell小體，同時仍有少量淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。有人稱本型為透明血管型的活動期，可有TCRβ或IgH基因重排。有報道少數(shù)漿細(xì)胞型患者可并發(fā)卡波西肉瘤，以艾滋病伴發(fā)CD者多見。 少數(shù)患者病變累及多部位淋巴結(jié)，并伴結(jié)外多器官侵犯，病理上同時有上述兩型的特點(diǎn)稱為混合型。也有少數(shù)單一病灶者病理上兼有上述二型的特點(diǎn)，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機(jī)制：由于其淋巴結(jié)濾泡中存在一個以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時不存在淋巴組織的部位，故曾認(rèn)為是一種錯構(gòu)瘤。以漿細(xì)胞增生為主的CD被認(rèn)為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關(guān)，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生同時均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有人提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數(shù)CD也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽性類風(fēng)濕因子陽性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽性；某些免疫學(xué)檢測顯示部分CD患者對抗原反應(yīng)性消失、T抑制細(xì)胞缺如等有作者認(rèn)為CD是一種腫瘤前期病變，因?yàn)镃D病變組織的漿細(xì)胞免疫組化染色呈單克隆性、個別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。 已有較多報道IL-6參與CD的發(fā)病過程，另已證實(shí)CD的淋巴結(jié)生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞可分泌產(chǎn)生大量的IL-6。病變切除后，隨臨床病情的改善，增高的血清IL-6水平也隨之下降。此外，在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，人皰疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤皰疹病毒(KSHV)參與了CD的發(fā)病。臨床表現(xiàn)： 1.局灶型 青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型?；颊叱蕟蝹€淋巴結(jié)無痛性腫大，生長緩慢形成巨大腫塊直徑自數(shù)厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結(jié)最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結(jié)偶見于結(jié)外組織如喉、外陰、心包、顱內(nèi)皮下肌肉、肺、眼眶等均有個例報道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細(xì)胞型，腹腔淋巴結(jié)受累多見，常伴全身癥狀如長期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術(shù)切除后癥狀可全部消退，且不復(fù)發(fā)。 2.多中心型 較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲?；颊哂卸嗖课涣馨徒Y(jié)腫大易波及淺表淋巴結(jié)。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變，顳動脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應(yīng)20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。少數(shù)患者若同時出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大(肝、脾)、內(nèi)分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構(gòu)成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。 并發(fā)癥： 約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。合并神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。實(shí)驗(yàn)室檢查 1.外周血 輕至中度正細(xì)胞正色素性貧血，部分病例有白細(xì)胞和(或)血小板減少也可表現(xiàn)為典型火罐網(wǎng)的慢性病性貧血。 2.骨髓象 部分患者漿細(xì)胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。 3.血液生化及免疫學(xué)檢查 肝功能可異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平升高少數(shù)病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，血沉也相應(yīng)增快。部分患者抗核抗體類風(fēng)濕因子及抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。 4.尿常規(guī) 尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現(xiàn)大量蛋白。 其它檢查： Coombs試驗(yàn) ； 單克隆丙種球蛋白 ；抗核抗體 ；漿細(xì)胞 ；類風(fēng)濕因子 ； 肌氨酸酐 ；蛋白定量（尿） ；血沉 。診斷：CD的臨床表現(xiàn)無特異性，凡淋巴結(jié)明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應(yīng)想到CD的可能，淋巴結(jié)活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學(xué)論據(jù)，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理，做出分型診斷。 鑒別診斷： CD應(yīng)和惡性淋巴瘤、各種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(大多為病毒感染所致)、漿細(xì)胞瘤、艾滋病及風(fēng)濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現(xiàn)和(或)病理改變，仔細(xì)的病理學(xué)檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點(diǎn)。本病的淋巴結(jié)腫大須與下列疾病鑒別： 1.淋巴瘤 雖然兩者都有淋巴結(jié)腫大但表現(xiàn)各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現(xiàn)。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產(chǎn)生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學(xué)特點(diǎn)是顯著的血管增生。 2.血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病 是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現(xiàn)為發(fā)熱，全身淋巴結(jié)腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細(xì)胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結(jié)病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)破壞，毛細(xì)血管壁增生為免疫母細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞間PAS陽性，無定形物質(zhì)沉積，細(xì)胞間有嗜伊紅無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積?；顧z可鑒別。 3.原發(fā)性巨球蛋白血癥 該病主要為淋巴樣漿細(xì)胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤骨髓及髓外臟器。血清中出現(xiàn)大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結(jié)腫大，約半數(shù)伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤 是漿細(xì)胞疾病的常見類型骨髓內(nèi)增生的漿細(xì)胞(或稱骨髓瘤細(xì)胞)浸潤骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細(xì)胞多浸潤肝脾、淋巴結(jié)及腎臟。CD淋巴結(jié)腫大明顯，淋巴結(jié)活檢可鑒別。5. POMES綜合征系1980年Bardwic將該綜合征的臨床特征英語字頭縮寫而成。1968年Fukase首先提出本病為一獨(dú)立的綜合征。1984年Nakanishi將本病又稱為Crow-Fukase綜合征。 本病的臨床特征為： 1） 慢性進(jìn)行性周圍神經(jīng)病：運(yùn)動與感覺均受累，雙下肢受侵較明顯。 2）器官腫大：肝、脾及淋巴結(jié)均可腫大。 3）全身水腫：雙下肢有凹陷性水腫，可有腹水、胸腔積液。 4）皮膚色素沉著、增厚、多毛。 5）血內(nèi)查到M蛋白。 6） 內(nèi)分泌改變：男性陽痿、乳房增大，女性閉經(jīng)、糖耐量異常。 7）腦脊液蛋白明顯增高：有時可出現(xiàn)視乳頭水腫。 8） 球蛋白異常，骨髓有改變。9）有低熱、多汗、杵狀指?；颊叨嗑哂猩鲜鎏卣髦械?項(xiàng)或5項(xiàng)以上的異常。 尿本-周蛋白陽性。本病預(yù)后不佳。治療 局灶型CD均應(yīng)手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者可長期存活，復(fù)發(fā)者少。病理上為漿細(xì)胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結(jié)切除后也可迅速消失。 多中心型CD，如病變僅侵及少數(shù)幾個部位者，也可手術(shù)切除，術(shù)后加用化療或放療病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解?；熗ǔ＿x用治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案。自體造血干細(xì)胞移植也是一種治療選擇。預(yù)后 本病為局灶性病變，預(yù)后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時，預(yù)后較差，易發(fā)性惡變轉(zhuǎn)化或淋巴瘤等。2011年12月21日6560
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張明智主任醫(yī)師 鄭大一附院 腫瘤科 Castleman病最早是由 Rywlin等為了給一種以淋巴組織增生為特征的淋巴結(jié)增生下定義而提出的。1956年 Castleman總結(jié) 13例這種病人報道 ,由此該病被命名為 Castleman disease。英文簡稱CD。1972年，Keller更加詳盡地描述了該病。它的別名是血管濾泡性淋巴結(jié)樣增生（vascular follicular lymphnode hyperplasia），或巨大淋巴結(jié)增生。本病較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，為不明原因的抗原刺激或免疫調(diào)節(jié)障礙引起的淋巴系統(tǒng)反應(yīng)性增生病變。一、病因 Castleman病的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分Castleman病處于B細(xì)胞惡性增生的危險中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤，然多數(shù)病例追隨結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。二、發(fā)病機(jī)制過去曾曾認(rèn)為Castleman病是一種錯構(gòu)瘤，因其病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)濾泡中存在一個以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時不存在淋巴組織的部位，血管造影的圖像也類似于其他的血管錯構(gòu)瘤。有人則認(rèn)為Castleman病與感染(主要是病毒感染)或炎癥有關(guān)，特別是以漿細(xì)胞增生為主的Castleman病，其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生，同時均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血、血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，其根據(jù)是在免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生Castleman病和卡波西(Kaposi)肉瘤，少數(shù)Castleman病也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽性、類風(fēng)濕因子陽性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽性；某些免疫學(xué)檢測顯示部分Castleman病患者對抗原反應(yīng)性消失、T抑制細(xì)胞缺如等。也有作者認(rèn)為Castleman病是一種腫瘤前期病變，因?yàn)镃astleman病病變組織的漿細(xì)胞免疫組化染色呈單克隆性、個別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。一些研究表明IL-6參與Castleman病的發(fā)病過程。三、病理組織學(xué)病理組織學(xué)類型分為3種。1.透明血管型（單發(fā)型），最常見（90%）。增長慢，58%～97%無癥狀，局限性疾病。多為偶然查體發(fā)現(xiàn)的臟縱隔或后縱隔或肺門腫物，以氣管旁或肺門部多見，30歲以下者占70%。病理特征為病變淋巴結(jié)內(nèi)廣泛毛細(xì)血管增生，小生發(fā)中心周圍以淋巴細(xì)胞為主的浸潤。個別病例并發(fā)Kaposi肉瘤或霍奇金淋巴瘤。2．漿細(xì)胞型（多發(fā)型），少見（8%～9%），以50～60歲多見，淋巴結(jié)受累常為多部位淋巴結(jié)腫大，即所謂的“多中心Castleman病”多為此種類型，也常累及淺表淋巴結(jié)，有多器官、多系統(tǒng)、多部位受累。全身癥狀重，可有發(fā)熱、減重、中度貧血、肝脾腫大、ESR增加、免疫球蛋白高、白蛋白低等。出現(xiàn) ANA、dsDNA等自身抗體 ,類風(fēng)濕因子，Coombs試驗(yàn)可陽性 ,血清鐵、總鐵結(jié)合力下降。此外，尚有 IL-6增高所致的炎癥和自身免疫異常造成的器官損害 ,出現(xiàn)漸起的肝脾腫大 ,膜性腎小球腎炎 ,間質(zhì)性肺炎 ,血管炎 ,重癥肌無力 ,干燥綜合征 ,自身免疫性血細(xì)胞減少 ,男性乳腺發(fā)育 ,糖代謝異常 ,甲狀腺功能低下等 ,甚至出現(xiàn)高粘血癥群、多發(fā)性神經(jīng)炎、口炎、角膜炎、骨髓纖維化、皮疹、紅斑、結(jié)節(jié)、色素沉著、特征性的多發(fā)紫羅蘭色皮膚結(jié)節(jié)、POEMS綜合征。本型的主要特征為濾泡間各級漿細(xì)胞成片增生，可見Russell小體，同時仍有少量淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。3. 混合型，混合型是兼有兩種類型的混合體 ,有不典型的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu) ,濾泡間除了成片的漿細(xì)胞有巨大淋巴結(jié)增生、淋巴結(jié)錯構(gòu)瘤、良性巨淋巴結(jié)外 ,還有血管增生樣玻璃樣變。 鑒于Castleman病的單發(fā)與多發(fā)兩型間顯著的臨床差異，目前認(rèn)為：單發(fā)局限型可能為錯構(gòu)瘤樣的淋巴組織、局灶性淋巴增生或感染性淋巴結(jié)炎，而多發(fā)彌漫型可能為與不明原因的免疫反應(yīng)有關(guān)，病理過程可能類似于HIV感染。免疫組織化學(xué)染色呈濾泡及其周圍增生的套區(qū)B細(xì)胞 CD20、CD45RA陽性,濾泡間散在 CD45RO陽性的 T細(xì)胞和 B淋巴細(xì)胞。透明血管型和漿細(xì)胞型均有κ和λ的陽性染色 ,顯示其有多克隆型。四、臨床表現(xiàn) 發(fā)病以女性多見 , 男女之比約 1∶4。任何年齡均可發(fā)病，但單發(fā)者常見于年輕人，多發(fā)者常年齡偏大。淋巴組織增生可發(fā)生在淋巴結(jié)存在的任何部位 ,以胸部的縱隔最多見(60%-70% ) ,其次為頸部 （10% ～14%） ,腹部(5%～10% ) ,腋部 (2% ～4%)等,偶見結(jié)外組織 ,如喉、外陰、心包、顱內(nèi)、皮下肌肉等。 臨床表現(xiàn)多數(shù)無癥狀，可壓迫氣管引起反復(fù)肺部感染，可有咳嗽、憋氣、減重、不適、發(fā)熱等。偶見慢性貧血或蛋白異常血癥。五、診斷局限型Castleman病的診斷:單一部位淋巴結(jié)腫大;特征性增生性組織病理學(xué)改變并除外可能的原發(fā)病;除多發(fā)型外多無全身癥狀及貧血、血沉加快、球蛋白增高等實(shí)驗(yàn)室檢查異常;腫物切除后長期存活。多發(fā)型Castleman病診斷:兩個部位及以上的淋巴結(jié)腫大并侵犯外周淋巴結(jié);特征性增生性組織病理學(xué)改變并除外可能的原發(fā)病;有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn);手術(shù)、放療、化療僅獲部分緩解。需與淋巴結(jié)核、惡性淋巴瘤、結(jié)締組織病和血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病等難以區(qū)別。六、治療外科治療：局限型Castleman病 , 手術(shù)切除應(yīng)盡力完整，完整切除瘤體 ,可達(dá)到治愈。多發(fā)型手術(shù)僅限于鑒別診斷。化學(xué)治療：當(dāng)手術(shù)完全切除非常困難甚至沒有可能時 ,化療不失為一種有效的手段。可單用強(qiáng)的松（30mg/d）口服或地塞米松（5mg/d ），規(guī)律減量并小劑量維持2個月后停藥。 也可以給予COP方案化療 。放射治療：雖然瘤體對放射線不敏感 ,放療效果不肯定 ,但確有小劑量照射獲得病情緩解的報告。免疫治療： 干擾素隔日450 ×104 U?？?IL-6抗體治療。也可試用美羅華治療。七、預(yù)后局限單發(fā)者預(yù)后好，即使切除不完整，也無復(fù)發(fā)。全身多發(fā)型病變者（主要指漿細(xì)胞型）預(yù)后較單發(fā)者差很多，很多病人發(fā)展成嚴(yán)重的感染，甚至惡變?yōu)榱馨土?，需?yán)密隨診。局限型Castleman病可通過手術(shù)完整切除獲得治愈。多發(fā)型Castleman病臨床轉(zhuǎn)歸有三種:進(jìn)行性致死、慢性遷延性和恢復(fù);死亡率 50%,平均存活 27個月。男性、縱隔林巴結(jié)腫大、復(fù)發(fā)者預(yù)后差。尤其是漿細(xì)胞型一般預(yù)后不良 ,常因合并嚴(yán)重感染 ,或有 20% ～30%的病例轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤及 Kaposi肉瘤 ,于數(shù)月至數(shù)年內(nèi)死亡。2009年05月26日21659
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