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姜海主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 骨科 一、問：有一種寶寶被人稱為“瓷娃娃”，您能給大家介紹一下這是什么樣的寶寶嗎？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全癥的兒童，形容患兒骨骼像瓷器一樣容易摔碎，輕微的外力即可引起四肢骨折，嚴(yán)重的病例咳嗽，翻身等簡單的日常行為都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。該病是最常見的單基因遺傳性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折為主要特征。該病已列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。二、問：哦，這是一種病，名稱叫“成骨不全癥”，還是罕見病。既然罕見，那這種患病的寶寶應(yīng)該不多吧。姜海：該病雖然為罕見病，它的發(fā)病率新生兒在一萬五至兩萬分之一。但中國的新生兒一年的數(shù)量巨大。2021年中國的新生兒為1062萬，按照這個患病率，2021年可能的成骨不全癥兒童有大約708至531人。十年下來，中國的成骨不全癥兒童應(yīng)該有五千至一萬人左右。三、問：那這個病是怎么得得了？是和父母有遺傳關(guān)系嗎？姜海：該病是由多種致病基因突變所致。目前已報道的致病基因至少有21種。其遺傳模式只要呈常染色體顯性遺傳。有可能父母各攜帶一個突變基因，父母不發(fā)病，生出來的寶寶結(jié)合了父母的兩個突變基因，就發(fā)病了。也有可能父母都是正常的，僅是寶寶在發(fā)育過程中出現(xiàn)了基因的突變導(dǎo)致發(fā)病。四、問：這個病有什么臨床表現(xiàn)？作為父母，如何能早期發(fā)現(xiàn)寶寶患了這個病？姜海：成骨不全癥常幼年發(fā)病，輕微創(chuàng)傷后反復(fù)發(fā)生骨折，病情嚴(yán)重者在宮內(nèi)或出生時即骨折，可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，胸廓塌陷，四肢彎曲等畸形。患兒還可伴有聽力下降，關(guān)節(jié)韌帶松弛，心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)。該病危害大，具有較高的致殘率。作為父母，如果發(fā)現(xiàn)寶寶輕微外力下就容易骨折，同時一年內(nèi)多次骨折，一定要警惕患這種病。同時注意觀察寶寶的鞏膜，看是否鞏膜是藍(lán)色的?；颊叩湫蚗線表現(xiàn)及常見體征如箭頭所示,A:長骨纖細(xì),皮質(zhì)菲薄,多發(fā)陳舊性骨折;B:脊柱側(cè)凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,長骨彎曲畸形;D:顱板薄,枕骨縫間骨;E:藍(lán)鞏膜;F:牙本質(zhì)發(fā)育不全;G:指間關(guān)節(jié)韌帶松馳;五、問：如何來確診寶寶患了這個病呢？姜海：主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，包括自幼發(fā)病，反復(fù)脆性骨折史；藍(lán)鞏膜；聽力下降；陽性骨折家族史；骨骼X線影像特征。此外，應(yīng)注意排除多種遺傳性及代謝性骨骼疾病，如軟骨發(fā)育不全、低血磷性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、骨纖維異樣增殖癥、低磷酸酶血癥、腫瘤相關(guān)骨病和關(guān)節(jié)活動過度綜合征等。基因診斷對發(fā)現(xiàn)該病的病因、做好遺傳咨詢和優(yōu)生優(yōu)育具有積極意義。由于尚未發(fā)現(xiàn)呈成骨不全癥的所有致病基因,因此基因診斷不能代替臨床診斷,基因檢測陰性者不能完全排除罹患該病的可能。有生育需求的成骨不全癥患者或已育有成骨不全癥患兒的夫婦擬再生育者，建議行基因診斷，為遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷做準(zhǔn)備。目前成骨不全癥的產(chǎn)前診斷需通過羊膜穿刺獲得胎兒基因組DNA樣本。羊膜穿刺有3個時機(jī)：妊娠第11~13周取絨毛組織；或妊娠第16~24周取羊水細(xì)胞；或妊娠第23周后取臍血。建議選擇有條件的醫(yī)院婦產(chǎn)科行羊膜穿刺，盡早獲得胎兒基因組DNA樣本，進(jìn)行基因診斷。六、問：目前這個病能治愈嗎？該如何治療？姜海：該病目前還不能完全治愈，但通過綜合性的治療，可以改善患兒的活動能力，提高生活質(zhì)量。適量的鈣劑和維生素D有助于提供骨骼發(fā)育所需的營養(yǎng)。目前廣泛使用的治療成骨不全癥的藥物主要是雙膦酸鹽類。雙膦酸鹽屬于骨吸收抑制劑，能夠與骨骼羥基磷灰石結(jié)合，有效抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，從而增加骨密度，降低骨折風(fēng)險。第二代帕米膦酸二鈉，第三代唑來膦酸臨床運(yùn)用治療成骨不全癥兒童安全性較好。兒童一旦確診成骨不全癥，應(yīng)當(dāng)盡早給予雙膦酸藥物治療，能增加患兒的骨密度，降低骨折風(fēng)險，改善疾病預(yù)后。西北婦女兒童醫(yī)院骨科已采用第二代帕米膦酸二鈉靜脈輸液治療成骨不全癥兒童數(shù)年，具有良好的安全性，臨床效果滿意。通過治療后，患兒的骨密度明顯增強(qiáng)，不再容易發(fā)生骨折，打破了以往的“骨折-臥床-骨質(zhì)疏松加重-再骨折”的惡性循環(huán)，減輕了患兒的痛苦和家庭的負(fù)擔(dān)。今年科室開展了第三代唑來膦酸注射液治療成骨不全癥兒童，輸液時間明顯縮短，住院時間也進(jìn)一步縮短，花費(fèi)更低，具有良好的臨床推廣價值。2022年03月28日
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孫旗主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 骨科 這是一種遺傳性疾病，早在1674年Malebranche就已報道。以后陸續(xù)有許多作者如Lobstein(1833)、 Eddowes(1900)進(jìn)行了臨床總結(jié)。 Nander Hoeve與d Kleyn(1918)指出本病有三個特點(diǎn)，即骨脆易骨折、藍(lán)鞏膜與耳聾，但是最主要是骨折。嚴(yán)重型新生兒出生時，可有20~30處骨折，而且骨折可以急性的、亞急性已有骨膜反應(yīng)的、性性而有大量骨癡出現(xiàn)的以及已愈合有畸形的。嚴(yán)重的多發(fā)骨折病例可死產(chǎn)或在1個月內(nèi)死亡。有一些新生兒時未見骨折而在二三歲之后輕度外傷引起骨折，此后每年要骨折2~3次。亦有的在入學(xué)前開始出現(xiàn)骨折，以后常在斷裂長好的骨折處，外傷后再骨折。 一、遺傳因素 以往認(rèn)為是一種家族性疾病，是常染色體顯性遺傳，但有的是常染色體隱性遺傳。據(jù)Sillence的4型分類中I與IV型是顯性遺傳，而Ⅱ、Ⅱ型是隱性遺傳的。這說明此癥在遺傳學(xué)滲透性與表現(xiàn)頻度不同。近年有人提出凡有家族史陽性的病例宜進(jìn)行代謝性測定，以查明有無亞臨床病例存在。許多病例無家族史，有學(xué)者認(rèn)為這是一種基因新突變引起，此病往往是散發(fā)的。基因研究證實I型膠原纖維變化（COLIAI)。 二、臨床表現(xiàn) 最突出的現(xiàn)象是骨折。骨折可能是一處，經(jīng)治療后愈合，但不久又出現(xiàn)骨折。骨折多數(shù)是橫行，移位不多（股骨）,亦有斜形骨折（脛腓骨）,骨折多見于下肢，上肢較少見，與正常兒童骨折上肢超過下肢正相反。骨折后經(jīng)過治療，生長愈合與正常相同。但日后彎曲畸形卻多見。隨著年齡增長，骨折次數(shù)漸漸減少，在13~14歲之后逐漸恢復(fù)正常。 全身檢查初生時，臉呈三角形，前額突出，鼻梁低而眼距大，下頜小而發(fā)育不全，頭顱寬大而軟，新生兒多發(fā)性肋骨骨折常引起呼吸困難而死亡。兩下肢股骨向外向前彎曲，脛骨亦有彎曲，下肢呈“O”形。肌肉不發(fā)達(dá)。行走遲而困難，身體虛弱。藍(lán)鞏膜是一個重要癥狀，鞏膜呈藍(lán)色，無光彩，我國報道的病例中有藍(lán)鞏膜的約占10%。多數(shù)未見藍(lán)色鞏膜。筆者臨床追蹤藍(lán)鞏膜病人到達(dá)20歲，藍(lán)色鞏膜都已消失。此外，耳聾是一個重要的癥狀。因顱底耳神經(jīng)出口變狹而出現(xiàn)耳聾，小時未發(fā)現(xiàn)耳聾病例，到成年后可漸漸出現(xiàn)，因此很難作為一個診斷要點(diǎn)。口腔牙齒發(fā)育不全，小而黃易脫落。病兒體形矮小，全身關(guān)節(jié)韌帶松弛，常見扁平足與膝外翻。有時出現(xiàn)脊椎側(cè)彎，多是屢發(fā)骨折的結(jié)果。血液檢查無異常。 三、病理變化 主要變化是I型膠原纖維（COLIAI)。有些報道證明膠原纖維正常但交接處有異常，另有報道說膠原纖維生成不良是氨基酸排列異常。正常骨骼中膠原纖維都為I型而不見Ⅱ、Ⅱ、V、V型，但近年報道成骨不全的膠原纖維以IV+V型多見。膠原纖維交接部異常是近年來對此病的重要發(fā)現(xiàn)。膠原纖維異常使骨強(qiáng)度下降，因而容易產(chǎn)生骨折。 四、X線表現(xiàn) 長骨皮質(zhì)薄，骨小梁稀疏，干骺端膨大，長骨細(xì)而長，骨密度降低，股骨多次骨折后彎曲呈S型，向外向前隆起，脛骨有同樣類似變化。有時股骨向外彎曲，粗而短，中間與兩端同樣相。長骨無塑形能力，大轉(zhuǎn)子處骨折愈合后向外向前成角。有時骨折后出現(xiàn)大量骨痂，似球形常易誤診為惡性病變。股骨上端可出現(xiàn)髖內(nèi)翻。顱骨皮質(zhì)極薄，骨縫明顯，嚴(yán)重病例都有脊椎側(cè)彎。單一胸椎彎曲最多見，病兒常伴有雞胸。骨盆常呈三角形，兩側(cè)骼翼分開，膨大漸漸向下縮小，股骨大轉(zhuǎn)子向外突出。 五、治療 最近此癥試行骨髓移植以糾正COLIA1缺陷，帶來了希望。氟化鈉治療長期未見好效果。應(yīng)用氧化錳促進(jìn)酶的活動以增加骨質(zhì)強(qiáng)度亦無效。合成性激素治療無效，鈣通寧目前尚無結(jié)論。矯形外科治療主要能矯正股骨和腔骨畸形以便讓病兒能站立、行走。1959Sofield與Millar將畸形骨切成幾段，糾正彎曲排列呈一直線再用髓內(nèi)釘、三角針貫穿固定。內(nèi)固定至少要維持2~3年，越久越好，但日后取出有困難。近年來應(yīng)用交鎖延伸髓內(nèi)釘是比較理想的方法（Bailey與Dubow1965,Rodriquez與Wickstrom1971),但有人報道手術(shù)后骨質(zhì)疏松，更易產(chǎn)生骨折。2020年04月22日4666
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王慶雷副主任醫(yī)師 鄭州市骨科醫(yī)院 小兒骨科II·脊柱側(cè)彎科 成骨不全又稱脆骨病，以骨形成不良，皮質(zhì)菲薄，骨細(xì)小、脆弱，反復(fù)骨折，骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重進(jìn)行性畸形，關(guān)節(jié)松弛、藍(lán)鞏膜及牙齒形成不全為常見表現(xiàn)，往往造成嚴(yán)重病廢。反復(fù)骨折是成骨不全的特征，以橫斷、螺旋形骨折最常見，骨折后可以有大量骨痂增生，多數(shù)可以愈合，但往往殘留畸形。X線顯示：長骨皮質(zhì)菲薄，骨干纖細(xì)、成角、扭曲‘干骺端膨大，椎體變形，脊柱側(cè)彎、后凸、髖臼相骨盆內(nèi)突出，嚴(yán)重者表現(xiàn)椎弓增寬，裂谷向后成角。血鈣、磷正常，堿性磷酸酶正?；蛟龈?。治療主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨骼強(qiáng)度，改善功能。藥物治療為固定骨折增加骨強(qiáng)度，嬰兒科應(yīng)用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端穿針處理，3-4歲更換可延伸髓內(nèi)針。多段截骨髓內(nèi)針或科延伸髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理重新排列骨順序，加強(qiáng)骨強(qiáng)度，改善功能，手術(shù)不宜選擇非常嚴(yán)重的病例，應(yīng)選擇肢體矯正后有恢復(fù)站立、行走能力的病例。2015年09月30日3217
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