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任秀智主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 自己邁步嗎？不敢邁步，還不太敢上，稍微能踩點(diǎn)地上。 快走，向那邊走，向那邊走，黃車(chē)走吧。 對(duì)，好，轉(zhuǎn)身找媽媽去媽媽這去，媽媽別動(dòng)了，對(duì)，沒(méi)摔了，別摔了，別摔了，別動(dòng)我，我看你會(huì)蹲嗎？能像樹(shù)叔這樣蹲下來(lái)嗎？蹲下來(lái)行不行？哎，好哦，行，好，不錯(cuò)，好OK。 好，向后轉(zhuǎn)，走吧，繼續(xù)走啊走啊，走遠(yuǎn)點(diǎn)啊，轉(zhuǎn)全的下行下蹲好蹲一下自己會(huì)蹲嗎？對(duì)，站起來(lái)好的棒，好的不動(dòng)好，好站著不動(dòng)，我看你會(huì)蹲嗎？那蹲一下我自己蹲，蹲到底好起很棒，好的真的好好再回來(lái)好站著不動(dòng)蹲一下蹲一下蹲一下好站起來(lái)好的不動(dòng)啊，站著不動(dòng)蹲一下蹲一下蹲下來(lái)蹲一下蹲誒，對(duì)，好動(dòng)啊。 啊。04月17日
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姜海主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 骨科 一、問(wèn)：有一種寶寶被人稱(chēng)為“瓷娃娃”，您能給大家介紹一下這是什么樣的寶寶嗎？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全癥的兒童，形容患兒骨骼像瓷器一樣容易摔碎，輕微的外力即可引起四肢骨折，嚴(yán)重的病例咳嗽，翻身等簡(jiǎn)單的日常行為都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。該病是最常見(jiàn)的單基因遺傳性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折為主要特征。該病已列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。二、問(wèn)：哦，這是一種病，名稱(chēng)叫“成骨不全癥”，還是罕見(jiàn)病。既然罕見(jiàn)，那這種患病的寶寶應(yīng)該不多吧。姜海：該病雖然為罕見(jiàn)病，它的發(fā)病率新生兒在一萬(wàn)五至兩萬(wàn)分之一。但中國(guó)的新生兒一年的數(shù)量巨大。2021年中國(guó)的新生兒為1062萬(wàn)，按照這個(gè)患病率，2021年可能的成骨不全癥兒童有大約708至531人。十年下來(lái)，中國(guó)的成骨不全癥兒童應(yīng)該有五千至一萬(wàn)人左右。三、問(wèn)：那這個(gè)病是怎么得得了？是和父母有遺傳關(guān)系嗎？姜海：該病是由多種致病基因突變所致。目前已報(bào)道的致病基因至少有21種。其遺傳模式只要呈常染色體顯性遺傳。有可能父母各攜帶一個(gè)突變基因，父母不發(fā)病，生出來(lái)的寶寶結(jié)合了父母的兩個(gè)突變基因，就發(fā)病了。也有可能父母都是正常的，僅是寶寶在發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)了基因的突變導(dǎo)致發(fā)病。四、問(wèn)：這個(gè)病有什么臨床表現(xiàn)？作為父母，如何能早期發(fā)現(xiàn)寶寶患了這個(gè)??？姜海：成骨不全癥常幼年發(fā)病，輕微創(chuàng)傷后反復(fù)發(fā)生骨折，病情嚴(yán)重者在宮內(nèi)或出生時(shí)即骨折，可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，胸廓塌陷，四肢彎曲等畸形?；純哼€可伴有聽(tīng)力下降，關(guān)節(jié)韌帶松弛，心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)。該病危害大，具有較高的致殘率。作為父母，如果發(fā)現(xiàn)寶寶輕微外力下就容易骨折，同時(shí)一年內(nèi)多次骨折，一定要警惕患這種病。同時(shí)注意觀察寶寶的鞏膜，看是否鞏膜是藍(lán)色的?；颊叩湫蚗線表現(xiàn)及常見(jiàn)體征如箭頭所示,A:長(zhǎng)骨纖細(xì),皮質(zhì)菲薄,多發(fā)陳舊性骨折;B:脊柱側(cè)凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,長(zhǎng)骨彎曲畸形;D:顱板薄,枕骨縫間骨;E:藍(lán)鞏膜;F:牙本質(zhì)發(fā)育不全;G:指間關(guān)節(jié)韌帶松馳;五、問(wèn)：如何來(lái)確診寶寶患了這個(gè)病呢？姜海：主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，包括自幼發(fā)病，反復(fù)脆性骨折史；藍(lán)鞏膜；聽(tīng)力下降；陽(yáng)性骨折家族史；骨骼X線影像特征。此外，應(yīng)注意排除多種遺傳性及代謝性骨骼疾病，如軟骨發(fā)育不全、低血磷性佝僂病、維生素D依賴(lài)性佝僂病、骨纖維異樣增殖癥、低磷酸酶血癥、腫瘤相關(guān)骨病和關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度綜合征等?；蛟\斷對(duì)發(fā)現(xiàn)該病的病因、做好遺傳咨詢(xún)和優(yōu)生優(yōu)育具有積極意義。由于尚未發(fā)現(xiàn)呈成骨不全癥的所有致病基因,因此基因診斷不能代替臨床診斷,基因檢測(cè)陰性者不能完全排除罹患該病的可能。有生育需求的成骨不全癥患者或已育有成骨不全癥患兒的夫婦擬再生育者，建議行基因診斷，為遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前基因診斷做準(zhǔn)備。目前成骨不全癥的產(chǎn)前診斷需通過(guò)羊膜穿刺獲得胎兒基因組DNA樣本。羊膜穿刺有3個(gè)時(shí)機(jī)：妊娠第11~13周取絨毛組織；或妊娠第16~24周取羊水細(xì)胞；或妊娠第23周后取臍血。建議選擇有條件的醫(yī)院婦產(chǎn)科行羊膜穿刺，盡早獲得胎兒基因組DNA樣本，進(jìn)行基因診斷。六、問(wèn)：目前這個(gè)病能治愈嗎？該如何治療？姜海：該病目前還不能完全治愈，但通過(guò)綜合性的治療，可以改善患兒的活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量。適量的鈣劑和維生素D有助于提供骨骼發(fā)育所需的營(yíng)養(yǎng)。目前廣泛使用的治療成骨不全癥的藥物主要是雙膦酸鹽類(lèi)。雙膦酸鹽屬于骨吸收抑制劑，能夠與骨骼羥基磷灰石結(jié)合，有效抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，從而增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。第二代帕米膦酸二鈉，第三代唑來(lái)膦酸臨床運(yùn)用治療成骨不全癥兒童安全性較好。兒童一旦確診成骨不全癥，應(yīng)當(dāng)盡早給予雙膦酸藥物治療，能增加患兒的骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，改善疾病預(yù)后。西北婦女兒童醫(yī)院骨科已采用第二代帕米膦酸二鈉靜脈輸液治療成骨不全癥兒童數(shù)年，具有良好的安全性，臨床效果滿意。通過(guò)治療后，患兒的骨密度明顯增強(qiáng)，不再容易發(fā)生骨折，打破了以往的“骨折-臥床-骨質(zhì)疏松加重-再骨折”的惡性循環(huán)，減輕了患兒的痛苦和家庭的負(fù)擔(dān)。今年科室開(kāi)展了第三代唑來(lái)膦酸注射液治療成骨不全癥兒童，輸液時(shí)間明顯縮短，住院時(shí)間也進(jìn)一步縮短，花費(fèi)更低，具有良好的臨床推廣價(jià)值。2022年03月28日363
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苗武勝主任醫(yī)師 西安醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 小兒骨科 成骨不全又稱(chēng)脆骨病，患有這種疾病的小朋友，因?yàn)樘菀装l(fā)生骨折，無(wú)法承受磕碰，被稱(chēng)為“瓷娃娃”。屬于先天性結(jié)締組織缺陷，以骨形成不良，皮質(zhì)菲薄，骨細(xì)小、脆弱，反復(fù)骨折，骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重進(jìn)行性畸形，關(guān)節(jié)松弛，藍(lán)鞏膜及牙齒形成不全為常見(jiàn)表現(xiàn)，往往造成嚴(yán)重殘廢。分型：Ⅰ型為常染色體顯性遺傳，藍(lán)鞏膜，只表現(xiàn)為輕度骨畸形。Ⅱ型為常染色體顯性或散發(fā)，表現(xiàn)為極度骨脆性、宮內(nèi)骨折、呼吸衰竭、新生兒死亡。Ⅲ型為嚴(yán)重型，呈現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后即出現(xiàn)骨折，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)畸形。型ⅠV型為常染色體顯性遺傳，但無(wú)藍(lán)鞏膜，中度骨關(guān)節(jié)畸形。治療原則：成骨不全的治療，主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨骼強(qiáng)度，改善功能。1.非手術(shù)治療（1）藥物治療：有報(bào)道，骨化三醇與鮭魚(yú)降鈣素可聯(lián)合應(yīng)用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，三個(gè)月后骨密度增加、骨皮質(zhì)增厚。（2）康復(fù)治療：在嚴(yán)格保護(hù)下水療、練習(xí)坐直、加強(qiáng)骨盆與下肢肌力?？梢元?dú)立坐直后，在長(zhǎng)腿支具保護(hù)下練習(xí)站立，以后在支具保護(hù)、行走器幫助下練習(xí)行走。另外，Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習(xí)站立，這種方法舒適、安全，可以減少骨折的發(fā)生率。2.手術(shù)治療（1）嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內(nèi)穿針處理，暫時(shí)維持骨的力線順列，此時(shí)穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內(nèi)，部分在骨旁。（2）3-4歲以后更換可延伸的髓內(nèi)支桿。多段截骨髓內(nèi)釘或可延髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療因成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法。（3）大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因?yàn)橛谐霈F(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過(guò)高，術(shù)后有可能出現(xiàn)髖內(nèi)翻。（完）2021年06月16日1061
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 診斷本病的診斷主要依據(jù)臨床證據(jù)。對(duì)嬰幼兒輕度成骨不全(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“骨病”)的臨床診斷有一定難度。治療必須由專(zhuān)家，比如遺傳學(xué)家，整形外科醫(yī)生，或者擁有治療所有類(lèi)型 OI的臨床經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌學(xué)家來(lái)進(jìn)行。試驗(yàn)研究可以排除其它因素，提供對(duì)治療有用的信息，并且在大多數(shù)情況下可以通過(guò)基因變異來(lái)確定診斷。該診斷過(guò)程應(yīng)包括下列步驟：醫(yī)學(xué)歷史、包孕期間及分娩期的有關(guān)資料。家族史體檢臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)有很大的不同。病人只能表現(xiàn)出一些共同的病理特征。隨著年齡的增長(zhǎng)，某些特征會(huì)逐漸顯現(xiàn)。其他特征僅在特定的 OI類(lèi)型中表現(xiàn)出來(lái)。另外，輕度 OI的嬰幼兒或幼童可能沒(méi)有骨畸形。除了骨折之外， OI的臨床特征也可包括下列特征：鞏膜顏色較正常人深，呈藍(lán)或灰。雖然彩色鞏膜通常是 OI的特征性表現(xiàn)，但這一特征僅在50%的病例中出現(xiàn)。在18個(gè)月大以前，未患病的兒童可出現(xiàn)淺藍(lán)色鞏膜。兒童鞏膜顏色過(guò)深，或已滿兩歲但鞏膜仍淡藍(lán)色，需進(jìn)一步檢查以確定是否為 OI。牙齒發(fā)育不全，表現(xiàn)為透明、變色、易碎或脫落。大約50%的 OI患者，特別是重度 OI。通常在長(zhǎng)出第一顆牙時(shí)，牙齒就會(huì)出現(xiàn)異常。具有健康乳牙的幼童不會(huì)發(fā)展為牙齒發(fā)育不良。在家族中，牙齒發(fā)育不良常常是遺傳的。骨骼畸形。包含肋骨畸形，雞胸或漏斗胸，長(zhǎng)骨彎曲，脊椎壓縮，脊柱彎曲，側(cè)彎，輕度脊柱后凸，頭顱畸形。骨密度降低。在進(jìn)行 X光或骨密度檢查時(shí)很明顯。頭圍可以比平均高，也可以看起來(lái)比矮人的頭大得多。要比正常人群長(zhǎng)時(shí)間地閉合囪門(mén)。在60%的 OI病人頭顱內(nèi)有縫隙骨。三角臉是 OI比較嚴(yán)重的特征。失聰，多發(fā)生于青少年患者。成年之前，很少發(fā)生聽(tīng)力喪失。身材可能會(huì)不成比例。胳膊和腿的長(zhǎng)度比未生病的孩子短，或者比未患病的孩子長(zhǎng)得少。因?yàn)榧顾鑹嚎s，兒童的軀干比他們的胳膊和腿都短。兒童可出現(xiàn)桶狀胸腔。與年齡相比，嬰兒體重過(guò)低。一般情況下，年齡較大的兒童體重相對(duì)較重。如果皮膚太軟了，很容易出現(xiàn)傷口。關(guān)節(jié)松弛，不結(jié)實(shí)，足平坦。大部分患有 OI的兒童肌肉量減少，而且肌肉無(wú)力。一些肺部感染的病人對(duì)冷熱敏感，多汗。長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)發(fā)展遲緩是因?yàn)楣钦刍驈埩ο陆?。這種發(fā)展滯后表現(xiàn)在生活自理能力的缺乏，延遲下床活動(dòng)，以及很難離開(kāi)輪椅。智商正常者。目前醫(yī)生建議的治療方法包括：※ 骨科手術(shù)※ 口服和靜脈雙膦酸鹽類(lèi)藥物※ 治療脊柱側(cè)凸※ 康復(fù)治療，如水療法、體育鍛煉※ 代償設(shè)備和步行輔助設(shè)備※ 控制體重下列藥物已被證明為無(wú)效，醫(yī)生也已不再開(kāi)出：※ 維生素C※ 氟化鈉※ 鎂※ 合成代謝類(lèi)固醇※ 降血鈣素一、調(diào)整行為方式和生活方式※ 正確的站、坐和舉物的方法能保護(hù)脊骨?！?避免震動(dòng)和扭曲脊骨的運(yùn)動(dòng)，如跳躍和甩鞭樣的動(dòng)作。※ 必要時(shí)，調(diào)整家庭和學(xué)校環(huán)境以適應(yīng)患者身高較矮、力氣較小的特點(diǎn)，并改善他們的獨(dú)立功能?！?營(yíng)造一個(gè)安全的環(huán)境。如幼童所在之處，地面無(wú)可能引起意外事故的障礙物?！?養(yǎng)成健康的生活、飲食及鍛煉的習(xí)慣，從而在最大程度上增加骨量、增強(qiáng)肌肉力量以及避免肥胖。二、骨科矯形治療※ 骨科矯形治療的目標(biāo)包括骨折的護(hù)理，避免、矯正骨畸形※ 支具、夾板及矯正支架均能起到治療效果※ 截骨術(shù)中的髓內(nèi)釘可用于矯正嚴(yán)重的長(zhǎng)骨彎曲畸形※ 髓內(nèi)釘也適用于長(zhǎng)骨經(jīng)常性斷裂的孩子※ 依據(jù)手術(shù)類(lèi)型、骨骼大小及生長(zhǎng)趨勢(shì)不同，所用釘子（外科用釘子）的類(lèi)型也不同。釘子主要有兩類(lèi)，即可延長(zhǎng)的和不可延長(zhǎng)的?！?OI患兒骨折修復(fù)手術(shù)建議不要使用鋼板、針及螺絲釘。這些器件會(huì)在骨骼內(nèi)形成又短又硬的節(jié)段，從而使得板的上下部分易斷裂；針和螺絲無(wú)法很好的在OI患者骨骼中固定，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致板下骨骼變薄?！?固定不動(dòng)會(huì)降低骨密度，笨重的石膏也會(huì)引起新的骨折，因而，有OI治療經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師建議盡可能選擇輕便的石膏材料固定、固定的時(shí)間盡可能短、盡可能少用髖人字石膏固定?！?通常，OI患者的骨骼與健康的骨骼愈合的速度一樣?！?骨折也可能逾期不愈，如骨不連?！?手術(shù)造成的固定不動(dòng)可能會(huì)使得骨質(zhì)減少、骨骼肌質(zhì)量和力量損失。康復(fù)方案應(yīng)包括使患者盡可能多活動(dòng)的策略。即使是輕度OI患童，骨折或手術(shù)后也需進(jìn)行理療。三、藥物治療雙磷酸鹽類(lèi)藥物是一組有效的骨質(zhì)吸收抑制劑。目前已獲美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）認(rèn)準(zhǔn)，可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥、Paget氏疾病、因癌癥骨轉(zhuǎn)移或治療癌癥引起的骨丟失。FDA尚未批準(zhǔn)任何雙磷酸鹽類(lèi)藥物可用于治療OI患者，但是一些醫(yī)師仍將這類(lèi)藥品開(kāi)給OI患者。關(guān)于這些藥品在治療OI和其他骨疾病方面的研究始于上個(gè)世紀(jì)九十年代，時(shí)至今日，這些研究仍在繼續(xù)著。雙磷酸鹽類(lèi)藥物研究概述：Bisphosphonate Research Summary:目前已知的雙磷酸鹽類(lèi)藥物在OI方面的療效總結(jié)如下：※ 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)告的雙磷酸鹽類(lèi)藥物的用處包括減少骨折，增加骨密度，發(fā)汗正常化，及減輕痛苦?！?雙磷酸鹽類(lèi)藥物和理療相結(jié)合，可提高OI患者的活動(dòng)能力?！?對(duì)于病情越嚴(yán)重的嬰兒和孩童，雙磷酸鹽類(lèi)藥物治療的療效更好?！?雙磷酸鹽類(lèi)藥物療法在最初的三至四年間療效最明顯?！?療效與患者生長(zhǎng)發(fā)育狀況相關(guān)，年齡越小，療效越明顯?！?雙磷酸鹽類(lèi)藥物療法可在幼兒早期使用，但是患病嚴(yán)重的幼兒在初次輸液時(shí)可能出現(xiàn)呼吸問(wèn)題?！?短期的副作用包括最初接受靜脈注射雙磷酸鹽類(lèi)藥物時(shí)的急性反映，并伴有類(lèi)似流感的癥狀；口服雙磷酸鹽類(lèi)藥物帶來(lái)的胃腸道反映；及體重增加?！?因?yàn)殡p磷酸鹽類(lèi)藥物對(duì)胎兒可能有威脅，所以不建議孕婦及想要懷孕的女士使用。四、康復(fù)治療，物理治療，作業(yè)治療和體育鍛煉※ 體育鍛煉對(duì)多數(shù)OI患者有益。※ 治療方案應(yīng)能促進(jìn)并維持患者的最佳狀態(tài)，應(yīng)包括早期的介入治療，肌力恢復(fù)，有氧鍛煉，以及可能條件下的防護(hù)離床活動(dòng)?！?患者在幼年時(shí)有許多機(jī)會(huì)來(lái)鍛煉力量和避免諸如斜頸這樣的畸形的最佳時(shí)期，后者在OI患兒中常見(jiàn)。※ 體位對(duì)避免攣縮和畸形極為關(guān)鍵。最好不要讓OI患兒長(zhǎng)時(shí)間以固定姿勢(shì)斜躺著或坐著?！?固定不動(dòng)會(huì)降低精益肌肉質(zhì)量和心血管的健康狀態(tài)，使得骨密度快速下降?！?骨折后的治療對(duì)減少固定不動(dòng)對(duì)骨密度和力量的影響極為必要?！?理療旨在增強(qiáng)患者的功能性、適應(yīng)性和獨(dú)立行動(dòng)的能力?！?運(yùn)動(dòng)量的制定應(yīng)該以每個(gè)孩童具體的力量和需要為基礎(chǔ)，主要依據(jù)其身體姿勢(shì)和耐力訓(xùn)練。※ 娛樂(lè)活動(dòng)能夠讓OI患兒開(kāi)心，融入社會(huì)，同時(shí)身體也能獲益?！?強(qiáng)烈推薦游泳和水療法。2020年04月23日1612
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孫旗主任醫(yī)師 東直門(mén)醫(yī)院 骨科 這是一種遺傳性疾病，早在1674年Malebranche就已報(bào)道。以后陸續(xù)有許多作者如Lobstein(1833)、 Eddowes(1900)進(jìn)行了臨床總結(jié)。 Nander Hoeve與d Kleyn(1918)指出本病有三個(gè)特點(diǎn)，即骨脆易骨折、藍(lán)鞏膜與耳聾，但是最主要是骨折。嚴(yán)重型新生兒出生時(shí)，可有20~30處骨折，而且骨折可以急性的、亞急性已有骨膜反應(yīng)的、性性而有大量骨癡出現(xiàn)的以及已愈合有畸形的。嚴(yán)重的多發(fā)骨折病例可死產(chǎn)或在1個(gè)月內(nèi)死亡。有一些新生兒時(shí)未見(jiàn)骨折而在二三歲之后輕度外傷引起骨折，此后每年要骨折2~3次。亦有的在入學(xué)前開(kāi)始出現(xiàn)骨折，以后常在斷裂長(zhǎng)好的骨折處，外傷后再骨折。 一、遺傳因素 以往認(rèn)為是一種家族性疾病，是常染色體顯性遺傳，但有的是常染色體隱性遺傳。據(jù)Sillence的4型分類(lèi)中I與IV型是顯性遺傳，而Ⅱ、Ⅱ型是隱性遺傳的。這說(shuō)明此癥在遺傳學(xué)滲透性與表現(xiàn)頻度不同。近年有人提出凡有家族史陽(yáng)性的病例宜進(jìn)行代謝性測(cè)定，以查明有無(wú)亞臨床病例存在。許多病例無(wú)家族史，有學(xué)者認(rèn)為這是一種基因新突變引起，此病往往是散發(fā)的?；蜓芯孔C實(shí)I型膠原纖維變化（COLIAI)。 二、臨床表現(xiàn) 最突出的現(xiàn)象是骨折。骨折可能是一處，經(jīng)治療后愈合，但不久又出現(xiàn)骨折。骨折多數(shù)是橫行，移位不多（股骨）,亦有斜形骨折（脛腓骨）,骨折多見(jiàn)于下肢，上肢較少見(jiàn)，與正常兒童骨折上肢超過(guò)下肢正相反。骨折后經(jīng)過(guò)治療，生長(zhǎng)愈合與正常相同。但日后彎曲畸形卻多見(jiàn)。隨著年齡增長(zhǎng)，骨折次數(shù)漸漸減少，在13~14歲之后逐漸恢復(fù)正常。 全身檢查初生時(shí)，臉呈三角形，前額突出，鼻梁低而眼距大，下頜小而發(fā)育不全，頭顱寬大而軟，新生兒多發(fā)性肋骨骨折常引起呼吸困難而死亡。兩下肢股骨向外向前彎曲，脛骨亦有彎曲，下肢呈“O”形。肌肉不發(fā)達(dá)。行走遲而困難，身體虛弱。藍(lán)鞏膜是一個(gè)重要癥狀，鞏膜呈藍(lán)色，無(wú)光彩，我國(guó)報(bào)道的病例中有藍(lán)鞏膜的約占10%。多數(shù)未見(jiàn)藍(lán)色鞏膜。筆者臨床追蹤藍(lán)鞏膜病人到達(dá)20歲，藍(lán)色鞏膜都已消失。此外，耳聾是一個(gè)重要的癥狀。因顱底耳神經(jīng)出口變狹而出現(xiàn)耳聾，小時(shí)未發(fā)現(xiàn)耳聾病例，到成年后可漸漸出現(xiàn)，因此很難作為一個(gè)診斷要點(diǎn)?？谇谎例X發(fā)育不全，小而黃易脫落。病兒體形矮小，全身關(guān)節(jié)韌帶松弛，常見(jiàn)扁平足與膝外翻。有時(shí)出現(xiàn)脊椎側(cè)彎，多是屢發(fā)骨折的結(jié)果。血液檢查無(wú)異常。 三、病理變化 主要變化是I型膠原纖維（COLIAI)。有些報(bào)道證明膠原纖維正常但交接處有異常，另有報(bào)道說(shuō)膠原纖維生成不良是氨基酸排列異常。正常骨骼中膠原纖維都為I型而不見(jiàn)Ⅱ、Ⅱ、V、V型，但近年報(bào)道成骨不全的膠原纖維以IV+V型多見(jiàn)。膠原纖維交接部異常是近年來(lái)對(duì)此病的重要發(fā)現(xiàn)。膠原纖維異常使骨強(qiáng)度下降，因而容易產(chǎn)生骨折。 四、X線表現(xiàn) 長(zhǎng)骨皮質(zhì)薄，骨小梁稀疏，干骺端膨大，長(zhǎng)骨細(xì)而長(zhǎng)，骨密度降低，股骨多次骨折后彎曲呈S型，向外向前隆起，脛骨有同樣類(lèi)似變化。有時(shí)股骨向外彎曲，粗而短，中間與兩端同樣相。長(zhǎng)骨無(wú)塑形能力，大轉(zhuǎn)子處骨折愈合后向外向前成角。有時(shí)骨折后出現(xiàn)大量骨痂，似球形常易誤診為惡性病變。股骨上端可出現(xiàn)髖內(nèi)翻。顱骨皮質(zhì)極薄，骨縫明顯，嚴(yán)重病例都有脊椎側(cè)彎。單一胸椎彎曲最多見(jiàn)，病兒常伴有雞胸。骨盆常呈三角形，兩側(cè)骼翼分開(kāi)，膨大漸漸向下縮小，股骨大轉(zhuǎn)子向外突出。 五、治療 最近此癥試行骨髓移植以糾正COLIA1缺陷，帶來(lái)了希望。氟化鈉治療長(zhǎng)期未見(jiàn)好效果。應(yīng)用氧化錳促進(jìn)酶的活動(dòng)以增加骨質(zhì)強(qiáng)度亦無(wú)效。合成性激素治療無(wú)效，鈣通寧目前尚無(wú)結(jié)論。矯形外科治療主要能矯正股骨和腔骨畸形以便讓病兒能站立、行走。1959Sofield與Millar將畸形骨切成幾段，糾正彎曲排列呈一直線再用髓內(nèi)釘、三角針貫穿固定。內(nèi)固定至少要維持2~3年，越久越好，但日后取出有困難。近年來(lái)應(yīng)用交鎖延伸髓內(nèi)釘是比較理想的方法（Bailey與Dubow1965,Rodriquez與Wickstrom1971),但有人報(bào)道手術(shù)后骨質(zhì)疏松，更易產(chǎn)生骨折。2020年04月22日4666
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2020年12月31日1440
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蔡文全副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 重慶 蔡文全成骨不全癥俗稱(chēng)脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)編碼I型膠原的兩個(gè)基因有超過(guò)250種突變與成骨不全癥有關(guān)。近年來(lái)檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進(jìn)步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M(jìn)行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學(xué)研究證實(shí)，在嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，約30％無(wú)I型膠原的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴(yán)重的患兒可能10年間會(huì)發(fā)生超過(guò)100次骨折。正常骨的強(qiáng)度依賴(lài)于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個(gè)方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構(gòu)變得不規(guī)則，嚴(yán)重受累者更明顯。成骨不全癥組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長(zhǎng)骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。肌肉體積與力量對(duì)骨骼形成有促進(jìn)作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術(shù)、慢性骨骼疼痛、父母過(guò)度保護(hù)而長(zhǎng)期反復(fù)制動(dòng)，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動(dòng)－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長(zhǎng)管狀骨強(qiáng)度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長(zhǎng)骨骨干直徑下降。這進(jìn)一步降低了長(zhǎng)骨的強(qiáng)度。成骨不全癥患兒其他常見(jiàn)的形態(tài)問(wèn)題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點(diǎn)處容易反復(fù)骨折，只有手術(shù)矯形后才可降低這一危險(xiǎn)。對(duì)成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對(duì)該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類(lèi)型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無(wú)骨骼畸形，身高正?；蚪咏?。II型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類(lèi)型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因?yàn)槎啻喂钦蹖?dǎo)致肢體和脊柱進(jìn)行性畸形。IV型，輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒。該分型已經(jīng)應(yīng)用多年。但是，它也存在不足?，F(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類(lèi)型超過(guò)了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時(shí)既已經(jīng)死亡，輕者終生無(wú)癥狀。因而臨床嚴(yán)重程度，而不是簡(jiǎn)單彼此截然不同的四型，可能會(huì)更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個(gè)改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無(wú)I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o(wú)藍(lán)鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚(yú)網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類(lèi)型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦?、椎體壓縮、長(zhǎng)管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無(wú)牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無(wú)縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長(zhǎng)骨和肋骨可見(jiàn)骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類(lèi)骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無(wú)低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚(yú)鱗樣排列。VII型成骨不全癥見(jiàn)于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類(lèi)型為常染色體隱性遺傳。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)蛋白的一個(gè)等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢?jiàn)成骨不全癥應(yīng)該更確切的被認(rèn)為是一類(lèi)臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類(lèi)似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見(jiàn)的為急性發(fā)熱反應(yīng)，通常見(jiàn)于第一次注射時(shí)，約見(jiàn)于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細(xì)胞減少和一過(guò)性骨疼痛、嘔吐也見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術(shù)后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關(guān)。雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實(shí)，不影響患兒的生長(zhǎng)、骺板形態(tài)無(wú)改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對(duì)年輕女孩的影響尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究，但病例報(bào)導(dǎo)尚未見(jiàn)副作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無(wú)致畸作用，但他們可通過(guò)胎盤(pán)并在胎兒體內(nèi)尤其骨組織內(nèi)聚集 。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內(nèi)，需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究以除外這些藥物對(duì)患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療對(duì)成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質(zhì)骨厚度。這是阻滯了骨內(nèi)膜破骨細(xì)胞骨吸收，而不干擾長(zhǎng)骨表面成骨細(xì)胞新骨形成的結(jié)果。皮質(zhì)增厚使骨骼變堅(jiān)強(qiáng)，從而使患兒可接受矯形手術(shù)髓內(nèi)固定和康復(fù)治療（理療和作業(yè)治療）。四、成骨不全癥的矯形治療因?yàn)殡p膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內(nèi)金屬固定以支撐長(zhǎng)骨。不能利用鋼板固定，因?yàn)槁葆敼潭ú焕慰?、而且鋼板上下方骨折率高。傳統(tǒng)上對(duì)嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，在開(kāi)始站立、能獨(dú)立行走之前就應(yīng)該行下肢髓內(nèi)固定，以預(yù)防下肢畸形。但在開(kāi)始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對(duì)站立之前的患兒行髓內(nèi)固定治療。若患兒髓腔不夠?qū)挘蓵簳r(shí)性支具保護(hù)直至髓腔允許髓內(nèi)固定。輕度成骨不全癥，下肢無(wú)畸形，骨折率很低者不需要髓內(nèi)固定?？裳娱L(zhǎng)髓內(nèi)釘可隨骨骼生長(zhǎng)而延長(zhǎng)，主要用于股骨，脛骨應(yīng)用報(bào)道尚少。Dubow-Bailey型可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用了數(shù)十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學(xué)并發(fā)癥。這種髓內(nèi)釘不需要進(jìn)行膝關(guān)節(jié)切開(kāi)，而是經(jīng)大轉(zhuǎn)子插入，如同治療成人骨折一樣。術(shù)后應(yīng)盡可能減少制動(dòng)的時(shí)間，以避免術(shù)后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定，可支具固定?；純嚎勺?。一般術(shù)后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開(kāi)始直立負(fù)重。上肢行髓內(nèi)固定的指征主要為兩個(gè)：（1）因畸形導(dǎo)致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動(dòng)（2）反復(fù)骨折。前臂可采用細(xì)的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘固定。對(duì)可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘和不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘?shù)膶?duì)比研究發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘約20％－40％需再次更換，而不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘50％需再次手術(shù)更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內(nèi)釘固定患兒，不可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘再手術(shù)率51％，可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘27％需要再次手術(shù)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長(zhǎng)髓內(nèi)釘可以降低手術(shù)次數(shù)，同時(shí)其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內(nèi)釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質(zhì)量，使髓內(nèi)釘固定更穩(wěn)定，髓內(nèi)釘?shù)母倪M(jìn)也同時(shí)降低了機(jī)械力學(xué)方面的并發(fā)癥。五、成骨不全癥的康復(fù)治療原則在開(kāi)始雙膦酸鹽藥物治療之前已經(jīng)發(fā)展了系統(tǒng)的康復(fù)治療計(jì)劃。現(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質(zhì)的脆弱性、站立和行走的預(yù)后更好，康復(fù)治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關(guān)節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會(huì)干擾患兒的運(yùn)動(dòng)功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長(zhǎng)害怕處理和過(guò)度保護(hù)也會(huì)妨礙患兒的獨(dú)立生活功能。成骨不全癥患兒康復(fù)治療的主要目的是（1）促進(jìn)粗大運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動(dòng)活動(dòng)，（3）促進(jìn)獨(dú)立生活功能從而提高生活質(zhì)量。康復(fù)治療計(jì)劃隨年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵(lì)父母輕柔地護(hù)理患兒。輪流左右側(cè)臥有助于預(yù)防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關(guān)節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時(shí)采取俯臥位。父母應(yīng)學(xué)會(huì)如何刺激上肢和下肢的主動(dòng)活動(dòng)。父母可以協(xié)助患兒進(jìn)行輕柔的主動(dòng)活動(dòng)，但應(yīng)避免劇烈的對(duì)角和旋轉(zhuǎn)活動(dòng)以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵(lì)各種形式的節(jié)段運(yùn)動(dòng)（滑動(dòng)、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對(duì)患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負(fù)重有助于日后推動(dòng)輪椅、或扶拐行走。在開(kāi)始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應(yīng)行股骨和脛骨髓內(nèi)固定以預(yù)防骨折和畸形。術(shù)后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復(fù)行走功能。盡可能鼓勵(lì)行走。在水池中負(fù)重、踩踏三輪車(chē)、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復(fù)治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預(yù)防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預(yù)防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計(jì)劃，訓(xùn)練柔韌性、耐力和力量。六、未來(lái)的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結(jié)果不一。首先，成骨細(xì)胞的嫁接能力不強(qiáng)，因而有人研究在輸入前進(jìn)行成骨細(xì)胞的分離與擴(kuò)增。第二個(gè)問(wèn)題是使用免疫抑制劑，它對(duì)骨質(zhì)亦有破壞。其他學(xué)者從患兒體內(nèi)分離出變異的成骨細(xì)胞，進(jìn)行基因修飾后再輸回體內(nèi)。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉(zhuǎn)運(yùn)RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時(shí)間內(nèi)尚不能應(yīng)用于臨床。小結(jié)過(guò)去的10年中對(duì)成骨不全癥的治療有很大進(jìn)展。對(duì)成骨不全癥的機(jī)制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導(dǎo)致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應(yīng)用雙膦酸鹽藥物、及時(shí)手術(shù)治療和康復(fù)治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進(jìn)一步研究醫(yī)生簡(jiǎn)介：蔡文全、男，主治醫(yī)師，主要研究領(lǐng)域：兒童肢體矯形（腦癱后遺畸形、先天性馬蹄足、手足畸形、肢體創(chuàng)傷后遺癥、肢體不等長(zhǎng)），成骨不全、兒童四肢骨折等。2018年01月17日4753
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王慶雷副主任醫(yī)師 鄭州市骨科醫(yī)院 小兒骨科II·脊柱側(cè)彎科 成骨不全又稱(chēng)脆骨病，以骨形成不良，皮質(zhì)菲薄，骨細(xì)小、脆弱，反復(fù)骨折，骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重進(jìn)行性畸形，關(guān)節(jié)松弛、藍(lán)鞏膜及牙齒形成不全為常見(jiàn)表現(xiàn)，往往造成嚴(yán)重病廢。反復(fù)骨折是成骨不全的特征，以橫斷、螺旋形骨折最常見(jiàn)，骨折后可以有大量骨痂增生，多數(shù)可以愈合，但往往殘留畸形。X線顯示：長(zhǎng)骨皮質(zhì)菲薄，骨干纖細(xì)、成角、扭曲‘干骺端膨大，椎體變形，脊柱側(cè)彎、后凸、髖臼相骨盆內(nèi)突出，嚴(yán)重者表現(xiàn)椎弓增寬，裂谷向后成角。血鈣、磷正常，堿性磷酸酶正?；蛟龈?。治療主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨骼強(qiáng)度，改善功能。藥物治療為固定骨折增加骨強(qiáng)度，嬰兒科應(yīng)用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端穿針處理，3-4歲更換可延伸髓內(nèi)針。多段截骨髓內(nèi)針或科延伸髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理重新排列骨順序，加強(qiáng)骨強(qiáng)度，改善功能，手術(shù)不宜選擇非常嚴(yán)重的病例，應(yīng)選擇肢體矯正后有恢復(fù)站立、行走能力的病例。2015年09月30日3217
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任秀智主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 骨科 成骨不全癥俗稱(chēng)脆骨病、瓷娃娃、臺(tái)灣地區(qū)稱(chēng)之為玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白。I型膠原為長(zhǎng)的三螺旋大分子，由兩條α1鏈，一條α2鏈構(gòu)成，兩鏈間僅存在輕微的氨基酸序列差異。兩鏈均含有重復(fù)的氨基酸三聚體GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羥脯氨酸）。每間隔兩個(gè)殘基為氨基乙酸殘基，這對(duì)形成螺旋結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因?yàn)槠鋫?cè)鏈允許形成緊密的異構(gòu)三聚體。任何一種氨基酸替代了氨基乙酸后均會(huì)破壞高度規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu)。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)編碼I型膠原的兩個(gè)基因有超過(guò)250種突變與成骨不全癥有關(guān)。大部分I型成骨不全癥為突變后1個(gè)等位基因靜止，因而使正常的I型膠原數(shù)量下降。這些突變使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能與正常膠原鏈結(jié)合的異常膠原鏈數(shù)量。有多種分子機(jī)制與此相關(guān)。最常見(jiàn)的為失效點(diǎn)突變，或一對(duì)/兩對(duì)插入/缺失突變，這些突變使RNA轉(zhuǎn)錄時(shí)產(chǎn)生提前中止編碼。另外一種可能為粘結(jié)突變，序列被切斷為不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，不能參與螺旋形成，或轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞內(nèi)迅速降解，或轉(zhuǎn)錄后仍位于細(xì)胞核內(nèi)。II 型、III型和IV型成骨不全癥患兒的I型膠原的某一鏈存在結(jié)構(gòu)缺陷。其中大多數(shù)為點(diǎn)突變（85％），氨基乙酸被其他氨基酸殘基替代，少數(shù)情況下為粘結(jié)突變。突變的膠原鏈參與螺旋結(jié)構(gòu)形成，導(dǎo)致I型膠原結(jié)構(gòu)改變，其臨床表現(xiàn)比膠原鏈完全無(wú)功能者更嚴(yán)重。大部分病例中，因?yàn)椴环€(wěn)定和細(xì)胞內(nèi)降解往往還同時(shí)存在沉積入骨的膠原量減少。近年來(lái)檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進(jìn)步。已經(jīng)從需要皮膚活檢、纖維母細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行RNA和蛋白分析，轉(zhuǎn)變?yōu)槌檠苯舆M(jìn)行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷提供了新方法。最近科學(xué)研究證實(shí)，在嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，約30％無(wú)I型膠原的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質(zhì)脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴(yán)重的患兒可能10年間會(huì)發(fā)生超過(guò)100次骨折。正常骨的強(qiáng)度依賴(lài)于3方面：（1）骨骼的質(zhì)量，（2）骨量，（3）骨質(zhì)的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個(gè)方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結(jié)構(gòu)變得不規(guī)則，嚴(yán)重受累者更明顯。，背側(cè)分散電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)在正常骨骼以板層骨為主，但成骨不全癥患兒的骨質(zhì)中交織骨（不成熟、排列紊亂）較正常的板層骨（成熟，膠原纖維平行排列）多。另外成骨不全癥骨骼比正常骨骼礦化明顯，因而骨質(zhì)變硬變脆。成骨不全癥組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨和骨小梁骨量均減少。皮質(zhì)變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數(shù)量下降。長(zhǎng)骨若皮質(zhì)變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。有學(xué)者對(duì)70例不同類(lèi)型的成骨不全癥患兒行組織形態(tài)學(xué)研究，證實(shí)雖然每一成骨細(xì)胞的產(chǎn)能下降，但整個(gè)骨骼中有更多的成骨細(xì)胞被激活。與此同時(shí)破骨細(xì)胞的活性輕度增強(qiáng)，使骨轉(zhuǎn)換率比正?？?。因而在每一個(gè)重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全癥患兒的骨小梁數(shù)量不像正常兒童一樣隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，反而逐漸偏離正常值。生長(zhǎng)板依靠軟骨內(nèi)骨化產(chǎn)生的新骨小梁也減少，這也導(dǎo)致骨量下降。在正常發(fā)育中，皮質(zhì)骨不斷地增加寬度和橫斷面積。這依賴(lài)于骨外膜的新骨形成與骨內(nèi)膜骨吸收兩者間的關(guān)系，外側(cè)骨形成多于內(nèi)側(cè)骨吸收。在成骨不全癥患兒，成骨細(xì)胞活性不足，因而外側(cè)骨形成減少。同時(shí)內(nèi)側(cè)的骨吸收仍在繼續(xù)，甚至有所增加。這些因素的綜合結(jié)果是長(zhǎng)骨皮質(zhì)骨變薄、橫斷面積下降。肌肉體積與力量對(duì)骨骼形成有促進(jìn)作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術(shù)、慢性骨骼疼痛、父母過(guò)度保護(hù)而長(zhǎng)期反復(fù)制動(dòng)，使骨小梁量和皮質(zhì)厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動(dòng)－骨折”。要改善皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)脆弱的長(zhǎng)管狀骨強(qiáng)度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數(shù)的成骨不全癥患兒其長(zhǎng)骨骨干直徑下降。這進(jìn)一步降低了長(zhǎng)骨的強(qiáng)度。成骨不全癥患兒其他常見(jiàn)的形態(tài)問(wèn)題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點(diǎn)處容易反復(fù)骨折，只有手術(shù)矯形后才可降低這一危險(xiǎn)。對(duì)成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對(duì)該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類(lèi)型Sillence根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無(wú)骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在圍產(chǎn)期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類(lèi)型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因?yàn)槎啻喂钦蹖?dǎo)致肢體和脊柱進(jìn)行性畸形。輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒被歸為IV型。該分型已經(jīng)應(yīng)用多年。但是，它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類(lèi)型超過(guò)了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時(shí)既已經(jīng)死亡，輕者終生無(wú)癥狀。因而臨床嚴(yán)重程度，而不是簡(jiǎn)單彼此截然不同的四型，可能會(huì)更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個(gè)改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無(wú)I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶。患兒無(wú)藍(lán)鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚(yú)網(wǎng)狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類(lèi)型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦邸⒆刁w壓縮、長(zhǎng)管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無(wú)牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無(wú)縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長(zhǎng)骨和肋骨可見(jiàn)骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類(lèi)骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無(wú)低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚(yú)鱗樣排列。VII型成骨不全癥見(jiàn)于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類(lèi)型為常染色體隱性遺傳。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)蛋白的一個(gè)等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢?jiàn)成骨不全癥應(yīng)該更確切的被認(rèn)為是一類(lèi)臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類(lèi)似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。雙膦酸鹽藥物的作用機(jī)制雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的類(lèi)似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。兩個(gè)磷酸基團(tuán)直接與炭原子連接，從炭原子還同時(shí)延伸出R1和R2兩個(gè)側(cè)鏈。R1側(cè)鏈通常為羥基，同磷酸基一起被稱(chēng)為骨鉤。R2側(cè)鏈的不同導(dǎo)致不同分子的效力不同。老一代雙膦酸鹽如Etidronate 和Clodronate通過(guò)細(xì)胞吞噬作用從骨表面被攝入細(xì)胞后形成細(xì)胞毒性的非環(huán)狀A(yù)TP類(lèi)似物，后者在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。最近含氮的雙膦酸鹽藥物抑制法尼基雙磷酸合成酶的活性。此種抑制導(dǎo)致多種細(xì)胞內(nèi)蛋白不能異戊烯化（轉(zhuǎn)移脂肪酸側(cè)鏈），尤其小GTP結(jié)合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。這些小蛋白不能異戊烯化導(dǎo)致其不能異位進(jìn)入細(xì)胞膜。這種對(duì)細(xì)胞過(guò)程的干擾導(dǎo)致某些細(xì)胞的早期凋亡，包括破骨細(xì)胞。在細(xì)胞水平，破骨細(xì)胞功能喪失導(dǎo)致骨吸收下降，其后引發(fā)一系列改變。常用的含氮的雙膦酸鹽藥物包括：Pamidronate，Olpadronate，Ibandronate，Alendronate，Risedronate和Zoledronate。體外試驗(yàn)測(cè)定抑制破骨細(xì)胞的能力，以Etidronate效力為1，Clodronate 10，Pamidronate 100， Olpadronate 200－500， Ibandronate 500－1000， Alendronate 1000－2000， Risedronate 2000， Zoledronate 10000。體內(nèi)試驗(yàn)，藥物具有明顯“居留時(shí)間”（residence time），其中Zoledronate的居留時(shí)間最長(zhǎng)，在成人骨質(zhì)疏松研究中，一次給藥可抑制骨質(zhì)吸收達(dá)12月。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明Alendronate的生物利用度兒童與成人相同，口服給藥，約0.5％被吸收。開(kāi)始治療時(shí)骨礦含量越低的患兒骨礦含量增加越明顯（bone mineral content）。Glorieux等最早采用雙膦酸鹽治療成骨不全癥。第一例患兒于1992年在蒙特利爾的Shriners醫(yī)院接受了帕米膦酸鈉（第二代雙膦酸鹽）治療。于1998年發(fā)表文章時(shí)，共治療30例3歲以上的成骨不全癥患兒，治療1.3－5年。腰椎骨密度的Z值從-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮質(zhì)寬度每年增加27.0±20.2％，而正常兒童每年增長(zhǎng)8–9％。椎體體積增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半數(shù)的患兒行走功能改善，13％的患兒原先依靠輪椅，治療后可獨(dú)立行走。所有的患兒慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲勞均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收標(biāo)志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治療前132％，治療4年降低至49％（與同年齡同性別對(duì)照組相比）。治療11例 V型脆骨病，開(kāi)始治療年齡1.8－15.0歲，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活檢顯示皮質(zhì)厚度增加86％，骨折率從1.5/年降低至0.5/年。其后將治療年齡提前到嬰兒期，目的是預(yù)防出現(xiàn)身材矮小、脊柱彎曲和肢體畸形。最近文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了2歲以下患兒的治療結(jié)果。對(duì)照組為年齡和嚴(yán)重程度相似的成骨不全癥患兒，對(duì)照組未行帕米膦酸鈉治療但接受同樣的理療。治療組骨密度Z值增加明顯，而對(duì)照組無(wú)增加。治療組椎體冠狀面面積均增加，但在未治療組減少。治療組骨折率低（年骨折率治療組2.6±2.5 ，對(duì)照組 6.3±1.6 )。2歲以下患兒對(duì)治療的反應(yīng)比大年齡患兒更迅速、更明顯，開(kāi)始治療的當(dāng)天患兒即可感覺(jué)骨疼痛減輕、活動(dòng)能力增加。雖然早期雙膦酸鹽治療并不能完全預(yù)防長(zhǎng)骨的彎曲畸形。但通過(guò)增加椎體高度、生長(zhǎng)改善和降低骨折率，可明顯降低成骨不全癥的嚴(yán)重程度?，F(xiàn)在世界上已有多篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)帕米膦酸鈉療效，對(duì)Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得較好的結(jié)果。目前用藥劑量一般為：2歲以下，0.5mg/kg/天，連續(xù)3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3歲，0.75mg/kg/天，連續(xù)3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3歲以上，1mg/kg/天，連續(xù)3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。Rauch 觀察了長(zhǎng)期帕米磷酸鈉治療對(duì)患兒骨組織形態(tài)的影響。25例中度至重度成骨不全癥患兒，女孩7例，男18例，年齡1.4歲至15.3歲。治療開(kāi)始前以及治療2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活檢和椎體骨密度測(cè)定。骨密度第二次測(cè)定時(shí)增加72％，但第三次測(cè)定時(shí)僅增加24％。第二次檢查時(shí)骨皮質(zhì)寬度和松質(zhì)骨量分別增加87％和38％。其后皮質(zhì)寬度增加不明顯，但松質(zhì)骨量輕度增加?？梢?jiàn)帕米磷酸鈉在開(kāi)始治療的2－4年內(nèi)即取得最大效果。Rauch還觀察了帕米磷酸鈉治療成骨不全癥3年以上停藥后的反應(yīng)。12對(duì)患兒，每組間年齡、嚴(yán)重程度、治療時(shí)間均相似。1組停藥后另1組繼續(xù)用藥。停藥2年后骨吸收活性增加。兩組間骨礦量均增加。骨密度Z值未治療組下降，繼續(xù)治療組增加。兩組間骨折率和功能水平相似。雖然停藥后骨吸收活性增加，但比未經(jīng)帕米磷酸鈉治療組仍顯著為低；骨礦含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。繼續(xù)生長(zhǎng)的患兒，其變化明顯?？梢?jiàn)停藥2年后，骨代謝仍被抑制，骨量繼續(xù)增加，但腰椎骨密度與健康人相比增加較少。這些改變的程度受生長(zhǎng)的影響。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見(jiàn)的為急性發(fā)熱反應(yīng)，通常見(jiàn)于第一次注射時(shí)，約見(jiàn)于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細(xì)胞減少和一過(guò)性骨疼痛、嘔吐也見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。4例嬰兒伴呼吸疾病首次輸入時(shí)出現(xiàn)呼吸衰竭。大劑量高濃度注射可導(dǎo)致腎功能衰竭。因而帕米膦酸鈉僅可以低濃度（不超過(guò)0.12 mg/ml）緩慢靜脈輸入。罕見(jiàn)情況下帕米膦酸鈉可導(dǎo)致鞏膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸鈉導(dǎo)致的支氣管狹窄也見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。但采用帕米膦酸鈉治療8年以上的成骨不全癥患兒中均未見(jiàn)這些嚴(yán)重的副作用，除了一例支氣管狹窄，而且支氣管狹窄與藥物的關(guān)系尚不確定。近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術(shù)后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關(guān)。近年來(lái)尚有學(xué)者采用口服Alendronate治療成骨不全癥患兒。也有用Risedronate。常用劑量：4－10歲 /小于30Kg, 5mg /天; 10歲以上/大于30Kg, 10 mg/天。Seikaly觀察20例I，III，和IV型成骨不全癥患兒?？诜嗀lendronate 1年后，椎體骨密度Z值為0.89 +/- 0.19 ，對(duì)照組為 -0.12 +/- 0.14（ P2010年07月24日16710
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