膽管癌屬于惡性程度很高的腫瘤，如果早期發(fā)現(xiàn)還有治愈的可能，而晚期患者雖然還可以嘗試化療＋靶向＋免疫治療，但治療費用卻顯著增長，治療效果也明顯下降。事實上，有不少膽管癌患者在癌癥早期是會出現(xiàn)一些信號的，如果能夠發(fā)現(xiàn)這些信號及時就診，就有望徹底治愈。但是如果忽視了這些早期信號，就會把腫瘤拖到晚期。今天我就和大家分享一個忽視了早期信號，又接連做了錯誤決定，將本該在早期得到診治的膽管癌拖到了晚期的病例。第一個錯誤：忽視了谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶的異?；颊叩暮⒆釉?021年1月份初次在網(wǎng)上和我聯(lián)系，當時患者因為胸腺癌術后復查發(fā)現(xiàn)了肝總管和右肝管存在腫瘤，患者并無明顯不適，結(jié)合各項檢查結(jié)果，考慮肝內(nèi)膽管癌的診斷還是很明確的。但是，在這之前的2個月，患者體檢的生化檢查中已經(jīng)出現(xiàn)了谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶的明顯升高，家屬和患者都沒有引起注意。從圖片可以看到2個月前轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶已經(jīng)顯著升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶又稱為“膽管酶”，因為在膽管癌、膽管結(jié)石等疾病導致膽管梗阻時，這兩個酶會最早出現(xiàn)異常升高，而轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的升高要明顯晚上一段時間。因此，它們也就成為了膽管癌早期的信號。第二個錯誤：因為沒有病理，拒絕手術在臨床診斷肝門部膽管癌以后，醫(yī)生給出了聯(lián)合右半肝切除的膽管癌手術建議，但是患者家屬一直糾結(jié)于取不到病理無法確診，寄希望于梗阻是結(jié)石和炎癥導致的，拒絕了手術方案。第三個錯誤：病急亂投醫(yī)在拒絕了手術建議后，患者和家屬便開始四處尋醫(yī)的治療。先是找了號稱治好了無數(shù)腫瘤患者的神醫(yī)吃湯藥，但是吃藥以后化驗指標并無好轉(zhuǎn)。后來又找了香港的某機構(gòu)，進行所謂最先進的腸道菌群植，增強免疫。某香港的機構(gòu)給出的治療方案但是，治療了2個多月，病情不但沒有好轉(zhuǎn)，反而加重了。患者出現(xiàn)了皮膚黃、眼黃和尿黃，全身瘙癢，到醫(yī)院一查發(fā)現(xiàn)膽紅素已經(jīng)長到了200多。正規(guī)治療，讓患者轉(zhuǎn)危為安住院以后，介入科醫(yī)生給患者放置了膽管外引流管，隨著膽汁引出，患者的肝功能逐漸恢復到了接近正常的水平，食欲也顯著改善。隨后，患者接受了化療＋靶向＋免疫的三聯(lián)治療，經(jīng)過3個周期的治療，腫瘤奇跡般的縮小了。按照計劃，進行4個周期的治療后，會再次對腫瘤進行評估，如果一切順利，將會實施聯(lián)合右半肝切除的膽管癌根治性切除術，術后再進行4個周期的治療預防復發(fā)。期待患者能夠早日康復！化療＋靶向＋免疫三聯(lián)治療3個周期后腫瘤明顯縮小通過上面的案例，我想給大家三點建議：1、 體檢發(fā)現(xiàn)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高，需要警惕膽管存在梗阻性疾病，尤其當影像檢查提示存在膽管擴張時，應盡快到醫(yī)院就診2、 膽管癌在手術前很難獲得病理診斷，當化驗和影像檢查診斷膽管癌時，不要非要拿到病理再決定手術治療3、 確診惡性腫瘤后，建議找權(quán)威的醫(yī)院和醫(yī)生進行診治，不要盲目相信所謂的神醫(yī)和外來的先進技術

膽道腫瘤（BTC）包括膽管癌（肝外/肝內(nèi)）和膽囊癌，HER2過表達在膽囊癌中的發(fā)生率約為19%，肝外膽管癌17%，肝內(nèi)膽管癌5%。隨著精準治療的盛行，針對HER2陽性的膽道腫瘤也有不少研究正在開展，新藥新方案層出不窮。近日，頂級期刊柳葉刀雜志就公布了Mypathway籃子研究中，膽道腫瘤組接受帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療的療效數(shù)據(jù)。雙妥方案膽道腫瘤領域再顯療效，ORR達23%MyPathway (NCT02091141)是一項非隨機、多中心、開放標簽、IIa期籃子研究。入組患者為既往接受過治療的HER2擴增、HER2過表達或兩者兼有的轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者。所有患者靜脈注射帕妥珠單抗(負荷劑量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠單抗(負荷劑量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要終點是研究者根據(jù)實體腫瘤療效評價標準(RECIST) 1.1版評估的客觀緩解率（ORR）。研究共納入39例膽道腫瘤患者，在數(shù)據(jù)截止時，均可評估聯(lián)合治療的療效，中位隨訪8.1個月。39例患者中有9例達到部分緩解，ORR為23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)報告3-4級緊急治療不良事件，最常見的是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(39例中分別有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)報告了與治療相關的3級不良事件，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血堿性磷酸酶和血膽紅素升高。39例患者中有10例(26%)出現(xiàn)了嚴重的緊急治療不良事件，其中只有1例以上的患者出現(xiàn)了腹痛(2例[5%])。沒有治療相關的嚴重不良事件、治療相關的4級不良事件或死亡?？梢钥闯?，先前治療過的HER2陽性轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者接受雙妥方案治療的耐受性良好。帕妥珠單抗加曲妥珠單抗的隨機對照試驗在這一患者群體中取得了不錯的客觀緩解率。值得針對這一方案在膽管癌治療中的療效進行更進一步的研究。膽道腫瘤HER2靶點新藥頻出，未來可期1.HER2雙抗ZW25治療膽管癌已獲FDA突破性療法認定Zanidatamab（ZW25）是一種雙特異性HER2靶向抗體，在一系列HER2過表達癌癥中表現(xiàn)出持久的單藥活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2雙抗ZW25獲得FDA的突破療法認定，用于治療HER2陽性膽管癌。在2021 ASCO GI會議上公布了該藥的I期臨床數(shù)據(jù)。研究共納入21例BTC患者(12例膽囊癌，5例肝內(nèi)膽管癌和4例肝外膽管癌)；既往系統(tǒng)治療的中位數(shù)為2，包括5例既往接受過HER2靶向治療(曲妥珠單抗)的患者。研究結(jié)果顯示，所有患者的ORR為40%，DCR為65%，mDOR為7.4個月。ORR數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于化療在二線BTC的歷史數(shù)據(jù)（ORR 10%，OS＜6個月）。在安全性方面，15例(71%)患者出現(xiàn)治療相關不良事件(AEs)，所有不良事件的嚴重程度為1級或2級。Zanidatamab在HER2過表達的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗腫瘤活性?；谶@些數(shù)據(jù)，Zanidatamab目前正在進行一項全球IIb期研究，用于治療接受含吉西他濱方案治療后進展的晚期HER2陽性BTC患者。2.Neratinib靶向HER2陽性晚期膽道癌安全可耐受Neratinib是一種pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，在多種類型的HER2-突變實體腫瘤惡性腫瘤中具有鼓舞人心的臨床活性。SUMMIT是一項關于Neratinib在體細胞HER2突變患者中的多組織學、開放標簽、II期籃子研究，所有患者接受Neratinib單藥治療(每日口服240 mg)。研究共納入25例HER2陽性BTC患者：膽囊(40%)；肝內(nèi)(24%)；肝外(20%)；壺腹(16%)。68%的患者接受了2種及以上全身治療方案(96%的患者接受過基于吉西他濱的治療方案)。25例可評估患者確定的ORR為12%，CBR為20%，包括3例確定的PRs和2例持續(xù)16周SD患者。在多種HER2激活突變中觀察到腫瘤縮小，尤其是在膽囊癌和肝外BTC亞組中。中位PFS為2.8個月；中位總生存期(OS)為5.4個月。最常見的與治療相關的AEs(任何級別)是腹瀉(56%)和嘔吐(48%)。Neratinib對晚期BTC患者和體細胞HER2突變患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗腫瘤活性在嚴重預處理患者與目前的護理標準相當，兩者PFS和OS相似?？紤]采用以Neratinib為基礎的聯(lián)合治療方案，以進一步改善這種情況下的預后。精準治療步入正軌，靶向治療在膽道腫瘤領域也不再是天方夜譚，越來越多的靶點正在研究中，我們也期待后續(xù)能有更多的新藥和新研究能夠面世，為更多患者帶來新希望。參考文獻：Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study

正 文 1 背景 1.1 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病情況 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管、左肝管、右肝管、肝總管和膽總管的惡性腫瘤的總稱，包括肝內(nèi)膽管細胞癌、肝外膽管細胞癌、膽囊癌及壺腹癌。其中，肝外膽管細胞癌亦稱膽管癌。 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤在世界范圍內(nèi)雖然不常見，但其發(fā)病率逐年上升，且惡性程度較高。目前，膽管癌的發(fā)病率居全球消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第 6位、肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤的第 2位，占全部消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%［1］。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤80%以上為腺癌，80%~95% 為膽囊癌，發(fā)病高峰年齡為 70歲［2, 3］。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率在地理和種族上有很大的差異：在東南亞和美洲人中發(fā)病率非常高，而美國及其他國家發(fā)病率相當?shù)汀Ｎ覈懙老到y(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，據(jù)中國國家癌癥中心 2014年報道，我國膽囊癌發(fā)病率為 3.82/10 萬，死亡率為2.86/10萬［4］。 膽道系統(tǒng)腫瘤起病隱匿，缺乏特異性的癥狀和有效的早期診斷手段，僅有25%的患者有機會接受手術切除?；颊叽蠖嘁蛏细固弁?、右上腹腫塊和黃疸而就診，而當此三聯(lián)征出現(xiàn)時疾病多屬晚期，常常合并梗阻性黃疸、肝功能衰竭和膽系感染，體力狀態(tài)和生活質(zhì)量均較差。無論能否接受手術切除，膽管癌患者的預后均很差，總體 5年生存率僅 5%~10%，且30年來無顯著提高［5］。因此，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的姑息和支持治療尤為重要，其主要目的是盡可能地提高生活質(zhì)量、延長生存時間。 1.2 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤與營養(yǎng)不良 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤因為發(fā)病率較低且腫瘤類型較多，未見大規(guī)模流行病學調(diào)查報道其營養(yǎng)不良的發(fā)生率，僅有少量病例研究。一項病例對照研究對比了153例膽囊癌與 153例膽囊結(jié)石患者的營養(yǎng)相關指標，發(fā)現(xiàn)膽囊癌對患者營養(yǎng)狀態(tài)的影響較膽囊結(jié)石更大，伴隨厭食和體重丟失的患者更多，其BMI、血清白蛋白水平及血紅蛋白水平均低于膽囊結(jié)石患者［6］。肝門部膽管癌是膽管癌中最常見的一種類型，手術難度較大，并發(fā)癥發(fā)生率較高。郭劍等［7］分析了53例肝門部膽管癌患者資料，發(fā)現(xiàn)術前發(fā)生營養(yǎng)不良的比例高達52.4%。Miyata M等［8］評估了71例接受肝切除術的肝內(nèi)膽管細胞癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)術前營養(yǎng)不良發(fā)生率為 43%，術前控制營養(yǎng)狀態(tài)（controlling nutri?tional status, CONUT）評分高是總生存預后不良的獨立預測因子，但未發(fā)現(xiàn)其與術后并發(fā)癥相關。 膽道系統(tǒng)承擔膽汁收集、濃縮并輸送到腸道的重要功能，也是機體輸送膽汁的唯一通路，膽道某部位一旦發(fā)生腫瘤，可導致膽汁引流不暢和梗阻性黃疸。此時機體的營養(yǎng)代謝狀態(tài)主要受到以下幾個方面影響，①攝入減少：腸道內(nèi)膽汁缺乏抑制食欲和減慢胃排空，梗阻性黃疸還會導致肝功能異常，從而引起腹脹、食欲下降和進食減少；②吸收障礙：膽汁在脂類的吸收中起重要作用，腸道內(nèi)膽汁缺乏影響脂類吸收，導致必需脂肪酸缺乏；③代謝異常：膽道腫瘤還可通過各種機制引起糖類、氨基酸和脂肪代謝的異常。同時，包括外科手術、梗阻性黃疸的引流、放療和化療等在內(nèi)的抗腫瘤綜合治療手段也會對患者的營養(yǎng)狀態(tài)產(chǎn)生不良影響。 2 證據(jù) 2.1 適應證 2.1.1 圍術期營養(yǎng)治療的適應證 膽道惡性腫瘤患者往往術前即存在營養(yǎng)風險或有營養(yǎng)不良，且手術難度大、范圍廣、時間長，合并感染多見。術前營養(yǎng)狀態(tài)不佳（PG?SGA ≥4分）的肝門部膽管癌患者，術后并發(fā)癥發(fā)生率高于營養(yǎng)良好的患者，術前給予營養(yǎng)治療，可降低并發(fā)癥的發(fā)生［7, 9］。因此，合并以下狀況的圍術期患者需要進行營養(yǎng)治療［11?13］：①接受復雜膽道手術并存在營養(yǎng)風險（NRS 2002評分≥3分）；②反復膽道感染接受再次手術；③術前存在營養(yǎng)不良（6個月內(nèi)體重丟失10%以上；BMI

盡管膽道系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率低，約占全部惡性腫瘤的1%，但近十幾年來，其發(fā)病率卻有逐年增高的趨勢。關鍵是膽道系統(tǒng)腫瘤起病隱匿，侵襲性強，惡性程度高，缺乏有效的藥物治療，五年生存率仍低于5%。早期膽道系統(tǒng)腫瘤可以通過手術根治得到治愈，但絕大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)是晚期了。對于晚期膽道系統(tǒng)腫瘤，化療、靶向和免疫等藥物是主要的治療方法。而膽道系統(tǒng)腫瘤化療的一線標準方案是在近十年開始才逐步得到認同的。2010年Valle等對吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案）和吉西他濱單藥治療的療效和安全性進行了Ⅲ期臨床試驗（ABC-02），410例原發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性膽道癌、膽囊癌或壺腹部腫瘤患者被隨機分為聯(lián)合用藥組和單藥治療組，隨訪8.2個月后，聯(lián)合用藥組和單藥治療組的中位無進展生存時間分別為8.0個月和5.0個月(P＜0.001)，中位總體生存時間分別為11.7個月和8.1個月，疾病控制率也有明顯提高（81.4％ vs 71.8％，P=0.049），兩個治療組的安全性結(jié)果相似。這才奠定了GC方案成為NCCN、ESMO、AHPBA等指南和CSCO專家共識推薦的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤患者一線標準化療方案的江湖地位。FCOG1113/FUGA-BTⅢ期隨機對照研究結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）方案療效不劣于GC方案，另外，還有一些臨床試驗證明奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇、氟尿嘧啶等藥物可以用來治療膽道系統(tǒng)腫瘤，也有采用三藥聯(lián)合方案進行治療。對于體力評分PS 2分的患者，用單藥進行治療?？傮w上來時，吉西他濱、氟尿嘧啶類、白蛋白紫杉醇等都是膽道系統(tǒng)腫瘤首選的化療藥物。上面所說的數(shù)據(jù)是一個中位數(shù)，而實際上一些患者能獲得意想不到的好療效，也有不少患者的療效卻真當是不好，這就需要醫(yī)師根據(jù)實際情況來制定個體化方案。這是一例67歲的壺腹癌患者，因“上腹部脹痛伴全身皮膚鞏膜黃染4天”入院檢查，診斷為壺腹癌，典型的膽道腫瘤引起梗阻性黃疸，核磁共振一目了然。沒有手術禁忌癥，2019年5月16行胰十二指腸切除術。術后病理：壺腹部腺癌中分化，神經(jīng)侵犯（+），切緣（-），淋巴結(jié)（0/4）（轉(zhuǎn)移數(shù)/淋巴結(jié)總數(shù)）?？瓷先ズ孟袷歉瘟?，就沒有進行輔助化療。手術后半年不到，2019年11月1日查核磁共振就發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)長出了一個轉(zhuǎn)移瘤。對于單發(fā)病灶，微波消融術是能達到等同于手術切除的效果，果斷消融。好景不長，三個月后復查腹部腹部核磁共振，肝臟S4、S5及S8長出三顆轉(zhuǎn)移瘤，最大25mm。胸部CT發(fā)現(xiàn)兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。肝肺轉(zhuǎn)移了，手術、消融都不能解決問題，患者就來到了腫瘤科，找到了周俊醫(yī)師。2020年4月7日開始采用吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案做了2個周期化療，評估時發(fā)現(xiàn)腫瘤長大了，最大的41mm?；颊咭呀?jīng)68歲，家境殷實，但腎功能不太好，換順鉑不一定有效，那就嘗試聯(lián)用免疫治療和靶向治療。帕博利珠單抗200mg每三周一次靜滴，阿帕替尼250mg每天一?？诜ａ槍Ω蝺?nèi)病灶是腫瘤的主要存在器官，若發(fā)展最容易造成肝功能衰竭，因此，控制肝內(nèi)病灶的生長是重中之重。2020年6月5日，我們就在大腿根部植入一個PORT，將導管頭端插到左肝動脈，在導管距端口10cm的側(cè)面開一個小孔，將這個側(cè)孔放在肝固有動脈，通過導管注入的藥物就能分流到左右肝進行治療，又減少了導管滑移出現(xiàn)異位灌注的概率。直接肝動脈灌注相當于100倍的靜脈化療的肝內(nèi)藥物濃度。每三周從PORT灌注白蛋白紫杉醇100mg和吉西他濱400mg，注入這么小劑量的化療藥物就能達到肝臟區(qū)域內(nèi)高濃度的化療效應，又能改善肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的免疫微環(huán)境，使免疫治療和抗血管生成的靶向治療達到最大效果，而全身的不良反應輕微。實際上，療效確實不錯，CA19-9的動態(tài)變化詮釋了患者體內(nèi)腫瘤的演變。肺部的結(jié)節(jié)穩(wěn)定，好像睡著了，一動不動。這一例壺腹癌，手術后半年不到就出現(xiàn)了孤立性肝轉(zhuǎn)移，微波消融后三個月，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移合并肺多個結(jié)節(jié)，一線化療6周即進展，采用小劑量區(qū)域性動脈灌注化療聯(lián)合免疫+靶向治療，目前PFS已經(jīng)3個月，腫瘤標志物CA19-9持續(xù)下降，患者沒有不良反應，生活質(zhì)量如同未生病，仿佛是在完成一件醫(yī)療藝術作品。

患者王某某，男，71歲，1月前因腹痛檢查發(fā)現(xiàn)肝占位，病理穿刺提示膽管細胞癌，予以化療后反應較重，2021年7月19日在全麻下行肝膽管細胞癌海扶刀治療，2021年7月20日復查，顯示腫瘤完全壞死，患者術后無特殊不適，飲食、活動均已經(jīng)恢復正常，術后2-3天即可正常出院。

專家簡介：施寶民，中德雙博士、博士后、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師。現(xiàn)任同濟大學附屬同濟醫(yī)院普外科主任、同濟醫(yī)院大外科副主任。擅長普外科各種疑難雜癥的診治，尤其是肝膽胰脾良惡性腫瘤、各類膽石癥、門靜脈高壓癥的外科治療及胃腸肝膽外科疾病的微創(chuàng)外科治療。張女士，今年65歲了，體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)肝內(nèi)膽管結(jié)石10余年，每隔1~2年發(fā)作一次，發(fā)熱，腹痛，惡心嘔吐。到醫(yī)院診斷為肝內(nèi)膽管結(jié)石并膽管炎，每次輸液治療3~5天就好轉(zhuǎn)。醫(yī)生建議她手術治療，需要切除含有肝內(nèi)膽管結(jié)石的左側(cè)肝臟。她感覺每次藥物都能好轉(zhuǎn)，不想做手術，也一直未引起重視。前不久感覺胃口較差、體重減輕、乏力明顯。到醫(yī)院檢查，CT提示肝左葉巨大腫瘤，侵犯到第二肝門，肝中靜脈和肝左靜脈，向前侵犯到門靜脈左支。當?shù)蒯t(yī)院認為已經(jīng)無法手術了，這可讓張女士一家大吃一驚。長了腫瘤而且可能切不掉了。緊急通過朋友聯(lián)系到上海市同濟醫(yī)肝膽外科施寶民主任。施主任說可以來醫(yī)院再檢查，評估是否可以手術。在充分的評估和準備后，施寶民主任醫(yī)師團隊成功得實施了左半肝切除術，術后恢復順利，第8天出院。病理證實是左肝的膽管細胞肝癌。那么什么是“肝膽細胞癌”呢？一、什么是肝膽管細胞癌肝臟的惡性腫瘤根據(jù)細胞來源主要分為兩類，一種是來源于肝細胞的腫瘤，即一般所說的肝細胞肝癌；還有一種源于肝臟內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，稱之為肝膽管細胞癌；也有少部分是混合型的，既有肝細胞肝癌的成分，也有肝膽管細胞肝癌的成分。肝內(nèi)膽管細胞癌是指發(fā)生于二級膽管及以上膽管上皮的癌癥，因為這一部分膽管位于肝臟里面，所以叫肝內(nèi)膽管細胞癌，以此區(qū)分肝門部膽管癌以及肝外膽管癌。肝內(nèi)膽管細胞癌發(fā)病率僅次于肝細胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%。近20年來，全球范圍內(nèi)肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率呈上升趨勢。根治性手術切除是目前惟一可能治愈肝內(nèi)膽管癌的治療方式，因肝內(nèi)膽管細胞癌發(fā)病隱匿,侵襲性強, 大部分病人確診時多處晚期，失去了根治性切除的機會。由于缺乏有效治療方法,肝內(nèi)膽管癌預后極差，兇險異常。二、肝內(nèi)膽管癌的危險因素和篩查目前對肝內(nèi)膽管癌的危險因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學和臨床研究報道，以下因素可能與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病相關，但也有部分病人的病因不明。肝內(nèi)膽管結(jié)石：肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽管惡性腫瘤的相關性已被普遍接受。病毒性肝炎：HBV和 HCV感染，及其所導致的肝硬化已被證實是肝內(nèi)膽管癌的重要危險因素。原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）：已有的研究結(jié)果證實：PSC與膽管癌的發(fā)病風險呈正相關，有PSC背景的肝內(nèi)膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點。先天性膽道異常：先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴張癥和先天性肝纖維化等。肝吸蟲病其他危險因素：肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等。《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識（2020版）》建議：（1）肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲病、代謝性疾病、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等可能是肝內(nèi)膽管癌的危險因素（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（2）對于存在危險因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）鼓勵開展更深入的肝內(nèi)膽管癌流行病學和血清學標志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎。三、肝內(nèi)膽管癌的病理學診斷和分型1.大體分型：肝內(nèi)膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤型、管內(nèi)生長型和混合生長型4種類型。腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌最為常見，占比>85%。該型肝內(nèi)膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術切面呈灰色或灰白色，質(zhì)地較硬，可有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；管周浸潤型常沿膽管侵襲性生長和擴散，可導致膽管狹窄；管內(nèi)生長型的特征是擴張的膽管內(nèi)存在乳頭狀或結(jié)節(jié)狀病變；混合生長型的特征是腫瘤內(nèi)存在多種大體分型表現(xiàn)和生長模式。2.組織病理學診斷和分型：肝內(nèi)膽管癌的組織病理學表現(xiàn)包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉(zhuǎn)移性腺癌相鑒別的可靠生物學標志物，因此，肝內(nèi)膽管癌的病理學診斷尚需結(jié)合臨床特征和血清學檢查結(jié)果。肝內(nèi)膽管癌的生物學標志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學染色均表現(xiàn)為胞質(zhì)陽性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學染色，也表現(xiàn)為胞質(zhì)陽性染色。3.鑒別診斷：肝內(nèi)膽管癌的病理學診斷需與混合型肝癌、低分化肝細胞癌鑒別。2020版共識建議按照WHO 2010版分類標準進行肝內(nèi)膽管癌的組織病理學診斷和分類。2010版分類標準中，混合型肝癌的組織病理學診斷要點為單個腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時表現(xiàn)肝細胞癌和膽管癌組織結(jié)構(gòu)，并同時表達兩種惡性腫瘤的生物學標志物。在腫瘤組織內(nèi)采用中華醫(yī)學會病理學分會 “7點”基線取材法進行組織病理樣本取材，并應用肝細胞癌和膽管癌標志物對同一病理組織切片分別進行免疫組織化學染色，通常可以鑒別診斷肝內(nèi)膽管癌與低分化干細胞癌。4.病理學分型與預后的相關性：已有的研究結(jié)果顯示：腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌的預后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細膽管型肝內(nèi)膽管癌的預后顯著優(yōu)于膽管型肝內(nèi)膽管癌，病毒性肝炎相關肝內(nèi)膽管癌的預后優(yōu)于肝內(nèi)膽管結(jié)石相關肝內(nèi)膽管癌，周邊型肝內(nèi)膽管癌預后優(yōu)于圍肝門型肝內(nèi)膽管癌。病毒性肝炎相關或周邊型肝內(nèi)膽管癌多數(shù)為細膽管型，部分可能起源于毛細膽管（膽管直徑<15 μm），與細膽管癌相似。而近肝門區(qū)的肝內(nèi)膽管癌多數(shù)起源于較大分支膽管，符合膽管型肝內(nèi)膽管癌的組織病理學特征，其膽管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯的發(fā)生率遠高于細膽管型肝內(nèi)膽管癌，從而導致更差預后。5. 發(fā)病的分子機制：早期的研究結(jié)果顯示慢性膽道炎癥刺激，及膽汁淤積膽汁酸刺激引起炎癥因子釋放、生長因子激活，可導致IL-6/MAPK/STAT、HGF/MET、EGF、p53等信號通路調(diào)控失衡，從而引起腫瘤性增殖及促血管生成，以及侵襲轉(zhuǎn)移增強和失凋亡等病理學改變。四、肝內(nèi)膽管癌的臨床診斷1.臨床表現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌的體征和癥狀包括黃疸、腹痛、發(fā)熱、體重減輕、虛弱和瘙癢。但早期肝內(nèi)膽管癌病人通常無癥狀。與肝外膽管癌不同，肝內(nèi)膽管癌病人也較少出現(xiàn)梗阻性黃疸。腫瘤進展時，病人可出現(xiàn)右季肋區(qū)或背部疼痛、不明原因低熱、體質(zhì)量減輕等。目前，大多數(shù)病人是通過健康體檢或其他疾病檢查時依據(jù)影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌。2.腫瘤標志物：CA19-9、CEA和CA125是肝內(nèi)膽管癌最常用的血清學標志物。上述血清學標志物的特異性尚不理想，但仍具有輔助診斷價值，并可提示病人預后。3.影像學檢查：影像學檢查是肝內(nèi)膽管癌臨床診斷的主要手段，同時有助于腫瘤分期評估和可切除性判斷。增強CT和MRI檢查是肝內(nèi)膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對淋巴結(jié)和肝外遠處轉(zhuǎn)移具有診斷作用；上述影像學檢查結(jié)合MRCP檢查有助于判斷肝內(nèi)膽管癌的可切除性。肝內(nèi)膽管癌在各種影像學檢查上的表現(xiàn)為：（1）超聲檢查時表現(xiàn)為低回聲腫塊，可伴有肝內(nèi)膽管擴張，增強超聲造影檢查可表現(xiàn)為密度較高的腫瘤。（2）CT平掃檢查時表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強掃描后動脈期常見腫瘤邊緣強化，靜脈期和延遲期可見進行性信號減弱。肝內(nèi)膽管癌常見從動脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號逐漸增強。此外，增強CT檢查對肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的提示作用。（3）MRI檢查時，肝內(nèi)膽管癌在T1加權(quán)像表現(xiàn)為低信號，T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號，T2加權(quán)像也可表現(xiàn)為與纖維化區(qū)域相對應的中心低強度。MRI檢查增強掃描可表現(xiàn)為動脈期腫瘤周圍增強，隨后表現(xiàn)為增強信號同心向填充；延遲期信號中心性緩慢增強，提示肝內(nèi)膽管癌及其纖維化表現(xiàn)。MRCP檢查可顯示肝內(nèi)膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關系進行手術方案設計。（4）PET-CT檢查對肝內(nèi)膽管癌診斷的靈敏度可達80%～90%，尤其對于腫塊型肝內(nèi)膽管癌有較高檢出率。但由于缺乏組織病理學證據(jù)，尚無法對該檢查的特異度作出準確評價。4.肝穿刺活組織病理學檢查：肝穿刺活組織病理學檢查可確診腺癌組織，結(jié)合其他臨床資料通常有利于診斷肝內(nèi)膽管癌。對可切除肝內(nèi)膽管癌不建議術前行肝穿刺活組織病理學檢查。四、肝內(nèi)膽管癌的臨床分期肝內(nèi)膽管癌腫瘤體積是預后重要因素，建議術前和術后詳細記錄以利于臨床分期。傳統(tǒng)上將膽道系統(tǒng)的肝內(nèi)腫瘤歸為原發(fā)性肝癌。2010年，第7版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）將肝內(nèi)膽管癌從肝癌中劃分出來，歸屬于膽管癌，以便于臨床決策，同時制作了獨立的肝內(nèi)膽管癌TNM分期。其中在第7版TNM分期中T分期并未納入腫瘤最大徑這一因素。而隨后第8版TNM分期則納入了腫瘤最大徑這一因素。第8版與第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內(nèi)膽管癌比較見表1此外，與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個體化預后評估作用，可作為個體化治療的決策工具?？傮w來說，AJCC TNM分期系統(tǒng)可以有助于判斷預后，但并不能完全準確評估腫瘤能否被切除，是否可切除仍需取決于術前影像學的評估以及術中的探查情況。五、肝內(nèi)膽管細胞的治療根治性手術切除目前是肝內(nèi)膽管癌惟一可能的治愈手段。但肝內(nèi)膽管癌病人預后較差，術后5年存活率較低，有報道可達20%～40%。肝內(nèi)膽管癌術后復發(fā)治療：肝內(nèi)膽管癌術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響肝內(nèi)膽管癌病人預后的危險因素。由于腫瘤自身特性，肝內(nèi)膽管癌術后復發(fā)率較高，約為70%，最常見的復發(fā)部位是肝臟。復發(fā)的主要危險因素包括組織學陽性切緣和淋巴結(jié)受累等。一般來說術后復發(fā)的治療手段包括再切除、輔助放化療、射頻消融治療及經(jīng)肝動脈灌注化療等。

1．適應證： 腹腔熱灌注治療：(1)胃癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌；(2)腹膜假性黏液瘤；(3)腹膜惡性間皮瘤；(4)癌性腹水；(5)其他惡性腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移的研究性治療。腹腔熱灌注預防：(1)進展期胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌根治手術后預防腹膜種植轉(zhuǎn)移；(2)進展期膽管癌、胰腺癌根治手術后的研究性治療。 2．禁忌證： (1)各種原因所致腹腔內(nèi)廣泛粘連；(2)吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良因素者；(3)腸梗阻患者；(4)有明顯肝腎功能不全者；(5)嚴重心血管系統(tǒng)病變；(6)患者的生命征不穩(wěn)定；(7)惡病質(zhì)患者。 有治療需求患者可以到疼痛康復科咨詢及預約。

患者 女，81Y主訴：周身瘙癢1月余，周身黃染5天?，F(xiàn)病史：該患者1月前開始出現(xiàn)周身瘙癢，尿色加深，未發(fā)現(xiàn)周身黃染，無發(fā)熱，惡心未嘔吐，自覺腹脹，乏力，納差，5天前發(fā)現(xiàn)周身黃染，逐漸加重，為進一步診治來我院。入院檢查：肝膽脾MRI平掃+增強示：肝門區(qū)占位，直徑約2.5cm，肝門區(qū)腫大淋巴結(jié)，長徑約1.2cm實驗室檢查示：總膽紅素：410.8umol/L，結(jié)合膽紅素：260umol/L，ALT：145.7U/L，AST：111u/L CA199：51.9U/ml臨床診斷： 肝門部膽管癌III型IVa期 梗阻性黃疸患者為肝門部膽管癌IIIb型IVa期，為外科手術禁忌癥；患者梗阻性黃疸，肝功能損害，需行減黃治療；先行PTCD術：1個月后行肝動脈化療灌注術同時造影看引流管情況：方案：洛鉑20毫克灌注第一次灌注術后2個月復查上腹部增強MRI：肝門區(qū)病灶大小約2.6cm,肝門區(qū)病灶仍有血供行第二、第三次肝動脈化療灌注術：復膽道造影示膽管通暢，且患者黃疸癥狀明顯減輕第三次術后1個月復查：肝門區(qū)占位，大小約2.2cm，較前稍縮小，肝門區(qū)淋巴結(jié)大小約1.1cm。造影示：CA199變化圖：小結(jié)：患者梗黃，先行減黃治療，后行多次行肝動脈化療灌注術，目前CA199明顯下降，且造影示膽管通暢。以上圖片均來源于大連大學附屬中山醫(yī)院，如有轉(zhuǎn)載請標明出處。