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章愛(ài)斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 目前，手術(shù)仍然是膽管癌（BTC）唯一的根治性治療的手段。對(duì)于不能手術(shù)切除的膽管癌，一線標(biāo)準(zhǔn)治療是吉西他濱和順鉑(GC)方案化療。自從陸續(xù)有三款靶向藥物獲批肝內(nèi)膽管癌二線治療適應(yīng)癥后，更多的研究開(kāi)始探索靶向藥物治療在膽道腫瘤治療中的可行性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)在BTC患者中高表達(dá)，尤其是FGFR在調(diào)節(jié)BTC中的細(xì)胞增殖，遷移，侵襲和血管生成方面起著重要作用。先前的研究發(fā)現(xiàn)BTC患者有FGFR融合，并表明這些改變的存在預(yù)示著更有利的預(yù)后。這提示，靶向上述靶點(diǎn)的侖伐替尼可能在BTC的治療中發(fā)揮作用。最近有兩項(xiàng)研究評(píng)估了侖伐替尼單藥在治療膽管癌中的地位。研究一是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的單臂研究，共納入46名患者，其中肝內(nèi)膽管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外膽管癌（ECC）3例(7.3%)，膽囊癌（GBC）4例(9.8%)。23名患者先前接受了全身化療(主要是吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑)；5例(12.2%)患者也接受了放療，11例(26.8%)患者接受了經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞，7例患者(17.1%)接受過(guò)射頻消融術(shù)。研究結(jié)果顯示，在41例可評(píng)估腫瘤反應(yīng)的患者中，沒(méi)有病例達(dá)到完全緩解（CR），5例達(dá)到部分緩解（PR），27例疾病穩(wěn)定（SD）。客觀緩解率（ORR）為12.2%(95%CI:1.7-22.7)，疾病控制率（DCR）為78.0%(95%CI:64.8-91.3)。中位疾病無(wú)進(jìn)展生產(chǎn)時(shí)間（PFS）為3.8個(gè)月(95%CI:1.3-6.3)，中位總體生生存時(shí)間（OS）為11.4個(gè)月(95%CI:6.6-16.2)。在41例患者中，48.8%(n=20)的患者在使用侖伐替尼后CA19-9濃度降低。使用CA19-9預(yù)測(cè)DCR的敏感性為59%，但特異性顯著高于88.8%。分析BTC組28例患者的基因突變數(shù)據(jù)。這些患者根據(jù)腫瘤反應(yīng)分為兩組：腫瘤體積減小組(n=15)和腫瘤穩(wěn)定或增大組(“無(wú)反應(yīng)”組，n=13)。BTC突變主要涉及TP53(n=10)、KRAS(n=7)和DNMT3A(n=5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突變患者中出現(xiàn)腫瘤縮小；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改變?cè)跓o(wú)反應(yīng)的腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，而在腫瘤大小減少的患者中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。研究二是一項(xiàng)單臂、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的II期研究(Study215，NCT02579616)。共入組26例不可切除BTC患者，這些病人都經(jīng)歷了一線GC方案化療后疾病進(jìn)展而選擇侖伐替尼單藥作為二線治療。這些病人的原發(fā)腫瘤部位包括膽囊(n=10)、肝外膽管(n=8)、肝內(nèi)膽管(n=6)和壺腹(n=2)。所有患者每天口服一次侖伐替尼24mg。研究的主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率(ORR)，次要終點(diǎn)包括總生存率(OS)、無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、臨床獲益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。研究結(jié)果顯示，ORR研究者評(píng)估或者獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估均為11.5%，均為PR；DCR研究者評(píng)估或者獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估分別為84.6%vs46.2%；CBR分別為38.5%vs23.1%。PFS：3.19vs1.64個(gè)月；12個(gè)月PFS率：72.2%vs44%。mOS為7.35個(gè)月。圖：26例病人侖伐替尼治療后腫瘤的直徑變化。（A)研究者評(píng)估,(B）獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估.aOnepatientwasassignedaBORof“unknown”byIIRandwasexcludedfromthisanalysis.BOR,bestoverallresponse;IIR,independentimagingreview;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SD,stabledisease從這些研究結(jié)果可以看出，侖伐替尼作為一種口服多激酶抑制劑，其針對(duì)VEGFRs1-3、FGFRs1-4、PDGFRα、RET和KIT的活性，在BTC的治療中起著可以預(yù)期的效果，尤其對(duì)于一線治療后進(jìn)展的BTC患者，考慮到患者的體能和肝功能狀態(tài)等諸多因素，侖伐替尼是相對(duì)比較可行的選擇，但其對(duì)BTC最終的療效尚需要大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。2022年09月26日1847
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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 膽管癌轉(zhuǎn)化研究結(jié)果公布，我們中心最近發(fā)表了一篇文章，研究表明呢，潤(rùn)帕替尼聯(lián)合p done抑制劑作為一線治療方案，在初始不可切除的膽管癌患者中治療療效顯著，總體的or達(dá)到42.1%，臨床的獲益率達(dá)到76.3%，中衛(wèi)的無(wú)事件生存期為八個(gè)月，中衛(wèi)的總體生存期為17.7個(gè)月，其中有13例的患者在肝方案的治療下實(shí)現(xiàn)了腫瘤的萎縮或者是降息，從而接受了手術(shù)治療。安全性方面呢，總體可控，絕大多數(shù)的患者可耐受肝方案的治療的副反應(yīng)。2021年12月16日514
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李金鵬副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 介入科 膽道腫瘤（BTC）包括膽管癌（肝外/肝內(nèi)）和膽囊癌，HER2過(guò)表達(dá)在膽囊癌中的發(fā)生率約為19%，肝外膽管癌17%，肝內(nèi)膽管癌5%。隨著精準(zhǔn)治療的盛行，針對(duì)HER2陽(yáng)性的膽道腫瘤也有不少研究正在開(kāi)展，新藥新方案層出不窮。近日，頂級(jí)期刊柳葉刀雜志就公布了Mypathway籃子研究中，膽道腫瘤組接受帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療的療效數(shù)據(jù)。雙妥方案膽道腫瘤領(lǐng)域再顯療效，ORR達(dá)23%MyPathway (NCT02091141)是一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、IIa期籃子研究。入組患者為既往接受過(guò)治療的HER2擴(kuò)增、HER2過(guò)表達(dá)或兩者兼有的轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者。所有患者靜脈注射帕妥珠單抗(負(fù)荷劑量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠單抗(負(fù)荷劑量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要終點(diǎn)是研究者根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) 1.1版評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。研究共納入39例膽道腫瘤患者，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，均可評(píng)估聯(lián)合治療的療效，中位隨訪8.1個(gè)月。39例患者中有9例達(dá)到部分緩解，ORR為23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)報(bào)告3-4級(jí)緊急治療不良事件，最常見(jiàn)的是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(39例中分別有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)報(bào)告了與治療相關(guān)的3級(jí)不良事件，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血堿性磷酸酶和血膽紅素升高。39例患者中有10例(26%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的緊急治療不良事件，其中只有1例以上的患者出現(xiàn)了腹痛(2例[5%])。沒(méi)有治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)的4級(jí)不良事件或死亡?？梢钥闯?，先前治療過(guò)的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者接受雙妥方案治療的耐受性良好。帕妥珠單抗加曲妥珠單抗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在這一患者群體中取得了不錯(cuò)的客觀緩解率。值得針對(duì)這一方案在膽管癌治療中的療效進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。膽道腫瘤HER2靶點(diǎn)新藥頻出，未來(lái)可期1.HER2雙抗ZW25治療膽管癌已獲FDA突破性療法認(rèn)定Zanidatamab（ZW25）是一種雙特異性HER2靶向抗體，在一系列HER2過(guò)表達(dá)癌癥中表現(xiàn)出持久的單藥活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2雙抗ZW25獲得FDA的突破療法認(rèn)定，用于治療HER2陽(yáng)性膽管癌。在2021 ASCO GI會(huì)議上公布了該藥的I期臨床數(shù)據(jù)。研究共納入21例BTC患者(12例膽囊癌，5例肝內(nèi)膽管癌和4例肝外膽管癌)；既往系統(tǒng)治療的中位數(shù)為2，包括5例既往接受過(guò)HER2靶向治療(曲妥珠單抗)的患者。研究結(jié)果顯示，所有患者的ORR為40%，DCR為65%，mDOR為7.4個(gè)月。ORR數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于化療在二線BTC的歷史數(shù)據(jù)（ORR 10%，OS＜6個(gè)月）。在安全性方面，15例(71%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(AEs)，所有不良事件的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。Zanidatamab在HER2過(guò)表達(dá)的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗腫瘤活性。基于這些數(shù)據(jù)，Zanidatamab目前正在進(jìn)行一項(xiàng)全球IIb期研究，用于治療接受含吉西他濱方案治療后進(jìn)展的晚期HER2陽(yáng)性BTC患者。2.Neratinib靶向HER2陽(yáng)性晚期膽道癌安全可耐受Neratinib是一種pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，在多種類(lèi)型的HER2-突變實(shí)體腫瘤惡性腫瘤中具有鼓舞人心的臨床活性。SUMMIT是一項(xiàng)關(guān)于Neratinib在體細(xì)胞HER2突變患者中的多組織學(xué)、開(kāi)放標(biāo)簽、II期籃子研究，所有患者接受Neratinib單藥治療(每日口服240 mg)。研究共納入25例HER2陽(yáng)性BTC患者：膽囊(40%)；肝內(nèi)(24%)；肝外(20%)；壺腹(16%)。68%的患者接受了2種及以上全身治療方案(96%的患者接受過(guò)基于吉西他濱的治療方案)。25例可評(píng)估患者確定的ORR為12%，CBR為20%，包括3例確定的PRs和2例持續(xù)16周SD患者。在多種HER2激活突變中觀察到腫瘤縮小，尤其是在膽囊癌和肝外BTC亞組中。中位PFS為2.8個(gè)月；中位總生存期(OS)為5.4個(gè)月。最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的AEs(任何級(jí)別)是腹瀉(56%)和嘔吐(48%)。Neratinib對(duì)晚期BTC患者和體細(xì)胞HER2突變患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗腫瘤活性在嚴(yán)重預(yù)處理患者與目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)，兩者PFS和OS相似?？紤]采用以Neratinib為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，以進(jìn)一步改善這種情況下的預(yù)后。精準(zhǔn)治療步入正軌，靶向治療在膽道腫瘤領(lǐng)域也不再是天方夜譚，越來(lái)越多的靶點(diǎn)正在研究中，我們也期待后續(xù)能有更多的新藥和新研究能夠面世，為更多患者帶來(lái)新希望。參考文獻(xiàn)：Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study2021年08月08日1568
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陳東主任醫(yī)師 中山一院 肝膽胰外科 筆者在肝膽胰外科領(lǐng)域工作近二十年，臨床處理肝膽胰惡性腫瘤患者多位，有一個(gè)感受就是：作為肝膽胰外科醫(yī)生，成功感較為薄弱。何解？試看腸癌，近二十年來(lái)5年生存率由于化療藥物等醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，提高了近20%；肺癌目前的發(fā)展也比較迅速，有了較多的方案；乳腺癌更不用說(shuō)，放療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段的發(fā)展日新月異。而肝膽胰惡性腫瘤，由于腫瘤惡性的程度較高，縱然目前科技發(fā)展，生存率的改善仍然有限。近年來(lái)，免疫治療，即PD-1或PD-L1抑制劑治療，在肝膽胰腫瘤的應(yīng)用逐漸增多，本文就這方面的進(jìn)展做一個(gè)總結(jié)和綜述。2020年05月02日2895
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褚薛慧副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 肝膽胰中心 膽道癌(Biliary tract cancer BTC）起源于膽道上皮細(xì)胞，是肝膽系統(tǒng)的第二大常見(jiàn)惡性腫瘤。由于多數(shù)患者被確診時(shí)病情已發(fā)展至晚期，因此膽道惡性腫瘤預(yù)后極差，且近年來(lái)發(fā)病率逐漸增高。吉西他濱作為一線化療藥物持續(xù)了十幾年，直到被順鉑/吉西他濱聯(lián)用取代。但一線化療進(jìn)展耐藥后，膽管癌患者多數(shù)沒(méi)有更好的治療選擇，病情經(jīng)常迅速惡化，最近靶向及免疫治療火熱發(fā)展起來(lái)，為膽管癌患者提供了新的治療方案，下面給大家介紹一下靶向治療及免疫治療研究，希望能為廣大患者提供參考。 膽管癌的靶向治療 1. FGFR靶點(diǎn) 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體（FGFR）可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和增殖，介導(dǎo)關(guān)鍵的生理功能。FGFR信號(hào)通路異常與多種腫瘤的發(fā)發(fā)展、抗癌治療的耐藥產(chǎn)生等有關(guān)聯(lián)，目前膽管癌FGFR抑制劑研究主要有以下幾個(gè)方面： （1）infigratinib，疾病控制率83.6%！ Infigratinib是一種口服給藥的選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2018年ESMO大會(huì)公布了一項(xiàng)II期研究最新結(jié)果，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出高疾病控制率和可控的不良反應(yīng)。 這項(xiàng)試驗(yàn)共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定，8例（11.3%）患者疾病進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DCR為83.6% (95% CI,72.5%-91.5%)，中位PFS為6.8個(gè)月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS為12.5個(gè)月(95% CI, 9.9-16.6)！ （2）Pemigatinib，疾病控制率85%！ Pemigatinib是針對(duì)FGFR1，2和3的口服小分子抑制劑，其相關(guān)臨床前數(shù)據(jù)體現(xiàn)了針對(duì)發(fā)生FGFR基因變異的瘤種的優(yōu)異療效和安全性。Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期臨床研究——FIGHT-202的最新數(shù)據(jù)。 試驗(yàn)將招募的患者分成三組，隊(duì)列A（FGFR2基因易位，47例患者），隊(duì)列B（其他FGF / FGFR遺傳改變，22例患者）和隊(duì)列C（無(wú)FGF / FGFR遺傳改變，18例患者）。隊(duì)列A患者的總反應(yīng)率（ORR）為40％，其中19例（40％）患者部分緩解，21例（45％）患者病情穩(wěn)定（SD）；綜合疾病控制率（DCR）為85％（40/47）；此外，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.2個(gè)月，中位總生存期（OS）為15.8個(gè)月。隊(duì)列B患者的疾病控制率為46%，中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為6.8個(gè)月；隊(duì)列C患者的疾病控制率為22%，中位PFS為1.68個(gè)月，中位OS為4.0個(gè)月。 這兩個(gè)藥均是口服的FGFR抑制劑，并對(duì)FGFR1/2/3具有選擇性。且都具有類(lèi)似的不良反應(yīng)癥狀，包括疲勞、高磷酸鹽血癥、粘膜炎、胃腸道不適和關(guān)節(jié)痛，疾病控制率都很高，是可以嘗試在臨床上應(yīng)用并獲益的。 2. 瑞戈非尼助力膽管癌，6個(gè)月總生存率達(dá)50.9% 瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多激酶抑制劑，主要抑制靶向受體酪氨酸激酶(RTKs)，以及腫瘤細(xì)胞增殖/生存信號(hào)通路激酶(RAS/RAF/MEK/ERK)。 該研究入組了39例之前至少接受過(guò)一次全身系統(tǒng)治療的患者。其中20個(gè)病人為一線治療后疾病進(jìn)展，12個(gè)病人為二線治療后疾病進(jìn)展。結(jié)果標(biāo)明：6個(gè)月OS為50.9%，12個(gè)月OS為35%，18個(gè)月OS為35%。中值PFS為3.7個(gè)月，中值OS為9.9個(gè)月。DCR為62.4%?？傮w毒性分布為3/4 AE, 71.8%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞(56.4%)和高血壓(53.8%)。 3. 雷莫蘆單抗，疾病控制率44% 雷莫盧單抗作為VEGFR2抗體抑制腫瘤血管生成，目前在肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌都有臨床研究結(jié)果。此次開(kāi)展的2期研究探討雷莫盧單抗在經(jīng)治晚期膽管癌的有效率。42例入組患者接受了8 mg/kg q2w的治療。在34例可評(píng)價(jià)療效的患者中，ORR為0，DCR為44%。PFS為2.73個(gè)月，OS為6.31個(gè)月。13%的患者PFS延長(zhǎng)＞24周。可以看出雷莫盧單抗在難治膽管癌治療中仍可進(jìn)一步探索。 4. 阿帕替尼？研究仍在進(jìn)行！ 湖南省人民醫(yī)院的段華新教授回顧性分析了阿帕替尼治療晚期膽管癌患者的安全性和療效。該研究納入12例晚期BTC患者，給予阿帕替尼（500 mg/天）伴或不伴其他抗腫瘤治療作為一線或后線治療。隨訪至2018年3月間，共納入12例患者，其中5例接受阿帕替尼作為一線治療，7例后線治療，2例失訪。中位OS 6.6個(gè)月，中位PFS 4.7個(gè)月，3例PR，6例SD，ORR 27.3％，DCR 81.8％。3個(gè)月和6個(gè)月存活率分別為9/10和6/10，9個(gè)月和1年生存率分別為4/10和1/10。最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉和手足綜合征沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)死亡，這項(xiàng)回顧性研究表明，阿帕替尼在晚期膽道癌患者中DCR和ORR結(jié)果比較可觀，且安全性良好，但還需更多的試驗(yàn)來(lái)證明其療效。 5. MEK抑制劑 （1）Binimetinib，疾病控制率76.5% RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路會(huì)在20%-40%的膽管癌中異常激活。binimetinib (MEK162)是一種MEK抑制劑，且與氟尿嘧啶類(lèi)具有協(xié)同抗癌作用。因此研究者開(kāi)展了該研究，結(jié)果顯示：34例患者中，6例患者（17.6%）達(dá)到PR，20例患者（58.8%）達(dá)到SD。ORR為17.6%，DCR為76.5%。中位PFS是3.9個(gè)月。OS為8.0個(gè)月。3個(gè)月的PFS率為61.3%。 在標(biāo)志物方面，有RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路異常激活的患者表現(xiàn)出更長(zhǎng)的PFS（5.4月：2.6月，P=0.031）及OS（10.8:5.3月，P=0.011）。主要不良反應(yīng)為可控的貧血和乏力。該治療方案在膽管癌中表現(xiàn)出有效的治療療效，特別是在RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路異常激活的膽管癌患者中。 （2）新方案！達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，有效率41% BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合在BRFA V600E突變的甲狀腺未分化癌、黑色素瘤和肺癌中已經(jīng)被證實(shí)是有效的。據(jù)報(bào)道，膽管癌患者中BRAF V600E的突變概率在0~20%，在ROAR試驗(yàn)中，評(píng)估了BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(D)聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(T)對(duì)BRAF V600E突變的膽管癌患者治療的療效性和安全性。 該研究納入了33名膽管癌患者，其中有30名（91%）患者檢測(cè)到BRAF V600E突變，78%的患者先前至少接受2次系統(tǒng)治療。最終32名患者被評(píng)估，研究者評(píng)估的ORR為41%(13/32;95% CI 24~59)。mPFS為7.2個(gè)月(95% CI 4.6~10.1個(gè)月)，mOS為11.3個(gè)月(95% CI 7.3~17.6個(gè)月)。在≥3名患者中發(fā)生了3/4級(jí)不良反應(yīng)事件，包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(n=3,9%)和白細(xì)胞數(shù)減少(n=3,9%)。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在膽管癌患者中顯示出了有前景的療效，并具有良好的安全性。 膽管癌的免疫治療 1. KEYNOTE-028: 派姆單抗，有效率為17.3% KEYNOTE-028試驗(yàn)旨在評(píng)估Pembrolizumab（派姆單抗）在晚期膽管癌患者中的抗腫瘤活性及安全性。該研究共有89名膽管癌患者篩查PD-L1表達(dá),其中37名(41.6%)陽(yáng)性，最后納入了24名患者，其中膽管癌患者20名，4名膽囊癌。結(jié)果表明：4例達(dá)到PR,4例達(dá)到SD,12例達(dá)到PD,3例未評(píng)估，0RR為17.4% (95% CI, 5.0–38.8)，數(shù)據(jù)截止時(shí)中位療效持續(xù)時(shí)間還未達(dá)到。66.7%的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，但都在可控范圍內(nèi),主要表現(xiàn)在發(fā)熱、惡心和瘙癢。該研究表現(xiàn)出了派姆單抗?jié)撛诘目鼓[瘤活性，并由良好的安全性。 2. 樂(lè)伐替尼聯(lián)合PD1，控制率達(dá)93%！ 在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤年會(huì)上，發(fā)表了一項(xiàng)樂(lè)伐替尼聯(lián)合PD1治療肝內(nèi)膽管癌的研究。該研究一共入組了14位標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期難治性肝內(nèi)膽管癌患者，10位患者接受Keytruda（派姆單抗）聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療，4位患者接受Opdivo（納武單抗）聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療，結(jié)果顯示：3位患者腫瘤明顯縮小，有效率21.4%；11位患者腫瘤穩(wěn)定，總的疾病控制率為93%。腫瘤明顯縮小以及腫瘤穩(wěn)定超過(guò)5個(gè)月的患者，占比64.3%。值得注意的是，這群患者的中位年齡是49歲，一半的患者體能狀態(tài)較好，另外一半患者體能評(píng)分是2-3分（傳統(tǒng)化療藥、甚至靶向藥的臨床試驗(yàn)，都不太會(huì)允許類(lèi)似的患者入組，因?yàn)檫@類(lèi)患者已經(jīng)臨近疾病的終末期），但仍取得了不錯(cuò)的療效，這為晚期肝癌患者提供了新方向。 3. SHR-1210聯(lián)合GEMOX，有效率54%，疾病控制率100% SHR-1210是由我國(guó)江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的一個(gè)多靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，GEMOX是經(jīng)典的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案。2018年CSCO會(huì)上，陳曉峰教授和束永前教授對(duì)GEMOX聯(lián)合SHR1210一線治療晚期膽道惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)行了匯報(bào)。 目前已入組20例，其中13例已進(jìn)行了初次影像學(xué)評(píng)價(jià)，得PR達(dá)54%，SD達(dá)46%，DCR達(dá)100%。較多見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮膚血管瘤（75%）、發(fā)熱（75%，頻率比單用化療或免疫多）。3級(jí)及以上AE有感染、乏力、皮疹、皮膚血管瘤、血細(xì)胞減少（白細(xì)胞和粒細(xì)胞）、轉(zhuǎn)氨酶升高及甲減。因毒性而減低化療藥物劑量（沒(méi)減PD1單抗）的患者有6例（30%），這種聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較大，出現(xiàn)不耐受的患者偏多。 4. FDA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認(rèn)定 M7824是一種研究性雙功能免疫療法，設(shè)計(jì)為將TGF-β捕獲與抗PD-L1機(jī)制結(jié)合在一種融合蛋白中。M7824旨在聯(lián)合共定位阻斷兩種免疫抑制通路——靶向兩種通路，通過(guò)潛在恢復(fù)和增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)。 M7824治療膽管癌的最初數(shù)據(jù)在10月的ESMO大會(huì)上進(jìn)行了介紹，證明了該療法在接受鉑類(lèi)一線治療后病情依然發(fā)展的亞洲患者中的臨床活性。通過(guò)IRC評(píng)估，全部30名患者的客觀緩解率（ORR）為20％，并且在PD-L1水平上觀察到對(duì)治療的響應(yīng)，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月至13.9個(gè)月以上。10名患者（33.3％）出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見(jiàn)的3級(jí)TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）?；谶@項(xiàng)試驗(yàn)，美國(guó)食品與藥物管理局 （FDA）授予M7824治療膽管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤兒藥資格認(rèn)定，這是M7824獲得的首個(gè)監(jiān)管資格認(rèn)定。 靶向治療的研究開(kāi)展得如火如荼，免疫治療也不遑多讓。目前，順鉑/吉西他濱是膽管癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，但還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，但是科學(xué)研究一直都在進(jìn)行，一切都值得嘗試！2020年03月21日10271
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