小陳今年30歲，發(fā)現(xiàn)乙肝“大三陽“慢性感染已經(jīng)十多年了，每半年會(huì)定期復(fù)查，肝功能持續(xù)正常，所以一直沒有治療。最近三年來，小陳的谷丙轉(zhuǎn)氨酶慢慢有所升高，15---22---33—46—51。小陳體重偏輕，不飲酒，也很少使用藥物和保健品，自身免疫性肝病基本可以排除，也沒有丙肝等病毒感染，所以要考慮乙肝開始發(fā)病了。隨著轉(zhuǎn)氨酶逐步升高，小陳的HBeAg定量也在逐步下降，1500—1100—860—450，而且小陳的脾臟也有逐漸增大的趨勢(shì)，但是小陳HBVDNA定量始終穩(wěn)定在7次方和8次方拷貝之間。我建議小陳接受規(guī)范的抗病毒治療，沒有選擇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋，建議她服用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。聯(lián)合治療半個(gè)月后復(fù)查，小陳的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至380（服藥前51），HBVDNA定量下降至4次方拷貝，HBeAg定量也快速下降至4.532（下降了一百倍）。小陳最近出現(xiàn)了乏力和食欲減退、尿液變黃等不適癥狀，小陳擔(dān)心地問我：“吃藥前我沒有什么不舒服，吃藥后轉(zhuǎn)氨酶一下子從51升高到380，而且我人也感覺很疲倦。這種情況需要打點(diǎn)滴降低轉(zhuǎn)氨酶嗎？“我安慰她不要擔(dān)心，并且告訴她抗病毒治療初期，隨著病毒被藥物大量抑制，自身清除乙肝病毒的免疫力激活，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高是好現(xiàn)象，暫時(shí)不需要護(hù)肝降酶治療，注意休息，繼續(xù)服用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。又過了半個(gè)月，小陳來復(fù)查，結(jié)果顯示大三陽轉(zhuǎn)成了小二陽，HBeAg定量0.340（小于1為陰性），HBVDNA定量下降至3次方拷貝，谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降至98。小陳說自己最近人感覺舒服多了，乏力和食欲減退的情況明顯好轉(zhuǎn)。一個(gè)月，僅僅一個(gè)月，大三陽轉(zhuǎn)成了小二陽！為什么小陳的抗病毒治療取得了如此好的效果？這是內(nèi)外結(jié)合的結(jié)果。使用了強(qiáng)有效的抗病毒藥物，這是外因；自身清除乙肝病毒的免疫反應(yīng)短時(shí)間明顯增強(qiáng)，這是內(nèi)因。并不是大家都能獲得如此好的療效，一般來說，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療半個(gè)月后復(fù)查，轉(zhuǎn)氨酶升高的幅度越大，抗病毒治療的效果越好，獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰的概率越高。如果不用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，而是選擇恩替卡韋或者替諾福韋單藥治療，是否也能夠取得那么好的效果？我個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)是，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療的抗病毒效果不弱于恩替卡韋或者替諾福韋單藥治療，而且對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)陰的效果要明顯好于恩替卡韋或者替諾福韋單藥。替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療時(shí)間長了，會(huì)出現(xiàn)肌酸激酶升高的情況。所以只適合短時(shí)間使用，如果發(fā)現(xiàn)HBeAg定量沒有明顯下降，應(yīng)該果斷換用恩替卡韋或者替諾福韋維持治療。如果發(fā)現(xiàn)肌酸激酶明顯升高，也必須果斷換用恩替卡韋或者替諾福韋維持治療。兩藥聯(lián)合治療獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰后，我一般建議患者鞏固治療半年左右，就換用恩替卡韋或者替諾福韋維持治療。所以，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯只能是短時(shí)間的過渡治療。

當(dāng)門診中建議病人應(yīng)用核苷類似物（目前應(yīng)用最多的恩替卡韋和替諾福韋）抗乙肝治療時(shí)，被問的最多的問題是“大夫，我什么時(shí)候能停藥？”當(dāng)被告知必須獲得“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”再維持至少三年時(shí)，又馬上被問及“那什么時(shí)候才能轉(zhuǎn)為小三陽呢“？這時(shí)候醫(yī)生往往難以給予準(zhǔn)確回答，實(shí)際上這個(gè)問題不但是患者關(guān)心的問題，也是困惑整個(gè)肝病學(xué)界面臨的問題——如何盡快實(shí)現(xiàn)乙肝患者的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。筆者根據(jù)自己20余年的臨床經(jīng)驗(yàn)和最新醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，簡單闡述如下。在回答這個(gè)問題之前，首先明白在現(xiàn)階段，大三陽轉(zhuǎn)為小三陽的意義是什么？從免疫學(xué)角度解釋，就是機(jī)體獲得了對(duì)乙肝病毒的持續(xù)免疫學(xué)應(yīng)答，也叫持續(xù)免疫控制，促進(jìn)“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”本質(zhì)上就是促進(jìn)機(jī)體乙肝特異性免疫功能，在抗病毒之前如病人為年輕人、轉(zhuǎn)氨酶升高、乙肝病毒DNA水平低者及HBeAg、HBsAg水平低者等都提示乙肝特異性免疫相對(duì)較強(qiáng)，這些患者往往比較容易“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”，因此在選擇抗病毒治療之前應(yīng)該綜合考慮這些因素來確定最佳抗病毒時(shí)機(jī)。那么在應(yīng)用核苷類似物過程中如何才能促進(jìn)“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”呢？以下幾個(gè)措施有可能會(huì)促進(jìn)乙肝“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”。1.聯(lián)合干擾素治療，由于存在較多的不良反應(yīng)和管理的復(fù)雜性，干擾素作為乙肝抗病毒的老牌藥物現(xiàn)在應(yīng)用越來越少，它的療效有賴于其較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，有文獻(xiàn)提示核苷類似物聯(lián)合干擾素治療相比單獨(dú)用藥，會(huì)增加大三陽轉(zhuǎn)為小三陽的幾率，但是由于不是所有患者都適合應(yīng)用聯(lián)合干擾素，對(duì)于年輕人，沒有合并其他疾病都患者可以考慮聯(lián)合用藥。2.聯(lián)合胸腺肽類藥物，對(duì)于干擾素聯(lián)合胸腺肽類治療慢性乙型肝炎有較多報(bào)道可以提高乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰和大三陽轉(zhuǎn)小三陽的機(jī)率，并在一些國內(nèi)外指南中有推薦，但是對(duì)于核苷類似物聯(lián)合胸腺肽類的療效目前有爭議，有報(bào)道確實(shí)能提高肝功正常率，乙肝病毒DNA陰轉(zhuǎn)率和大三陽轉(zhuǎn)小三陽機(jī)率，但還需要高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，不過由于胸腺肽類藥物副作用一般不大，臨床中如遇到適合病人可以考慮試用。3.中西醫(yī)結(jié)合治療：目前核苷類似物聯(lián)合中藥治療的報(bào)道越來越多，雖然中藥尚未證實(shí)具有直接抗乙肝病毒復(fù)制作用，但是其調(diào)節(jié)免疫的作用已得證實(shí)，早年研究較多的如苦參素類。其實(shí)中藥中（包括中藥提取物）有不少具有免疫調(diào)節(jié)功能的藥物，如人參、黃芪、阿膠、靈芝多糖、淫羊藿總黃酮、當(dāng)歸、川芎嗪、天花粉、柴胡、仙鶴草、薏苡仁油等等,都能明顯增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，誘生內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生的作用等。另外有些經(jīng)方如加味四君子湯、六味地黃湯、金匱腎氣湯、生脈散、理中湯等能提高脾臟NK細(xì)胞的活性，從而提高機(jī)體的免疫力從而增強(qiáng)機(jī)體抗感染及抗腫瘤能力，因此，對(duì)于服用核苷類似物的病人可以根據(jù)病人不同體質(zhì)聯(lián)合中藥治療，但要由專業(yè)的中醫(yī)醫(yī)師辯證施治，才能達(dá)到提高療效。4.要有足夠的耐心：發(fā)生大三陽轉(zhuǎn)小三陽確實(shí)不是一朝一夕能達(dá)到的，由于核苷類物沒有直接的刺激免疫反應(yīng)的作用，但卻可通過抑制乙肝病毒間接解放病毒對(duì)免疫的抑制作用，它的抗病毒過程分為兩個(gè)時(shí)期，一是直接的抗病毒階段，接著是間接的免疫調(diào)節(jié)階段，有些患者在病毒下降過程中出現(xiàn)了肝功的反復(fù)，誤以為是抗病毒無效，頻繁更換抗病毒藥物，甚至停藥都是錯(cuò)誤的做法，要在抗病毒過程保持一顆恒心、決心，要理解核苷類似物治療的長期性、艱巨性，要堅(jiān)信堅(jiān)持一定能獲得滿意的效果5.要保持良好的生活習(xí)慣，戒酒是必須的，雖然沒有證據(jù)表明鍛煉身體能提高療效，但是經(jīng)常熬夜、壓力大、焦慮、作息飲食不規(guī)律，確實(shí)可影響自己的免疫功能，對(duì)抗病毒治療不利?？傊?，乙肝患者要正確對(duì)待核苷類物物，既不可因頻繁停藥、換藥，也不應(yīng)僅長期單獨(dú)服用核苷類似物坐等將來轉(zhuǎn)陰，如果病人有轉(zhuǎn)陰的機(jī)會(huì)，應(yīng)該及時(shí)抓住，特別是中藥，這些調(diào)節(jié)免疫的中藥或者方劑，安全性較高，適合不同體質(zhì)病人聯(lián)合應(yīng)用，來增加陰轉(zhuǎn)機(jī)率。本文系李蘊(yùn)銣醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

眾所周知，我國是乙肝大國，不管是臨床上還是生活中都會(huì)遇到許多乙肝患者，那么什么時(shí)候需要抗病毒治療呢？本文結(jié)合國外最新指南（EASL）和國內(nèi)指南就抗病毒適應(yīng)證和大家分享一下。先看一下國內(nèi)指南（慢性乙型肝炎防治指南2015年版）抗病毒指南適應(yīng)癥，指南中明確指出抗病毒需同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件，①HBeAg陽性患者的病毒載量拷貝達(dá)到10的5次方（HBV DNA＞20000 IU/ml）、HBeAg陰性患者的病毒載量拷貝達(dá)到10的4次方（HBV DNA＞2000 IU/ml）；②要求ALT水平達(dá)到正常值上限的2倍。如果對(duì)于HBV DNA一直陽性、但病毒載量和ALT水平卻達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，如果有以下幾種情況，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也是比較大的，需要考慮抗病毒治療：1）如果患者年齡大于30歲，ALT水平處于正常值上限1倍至2倍之間，需要考慮做肝活檢或者其他的無創(chuàng)檢查，明確判斷肝臟是否出現(xiàn)了纖維化，決定是否要抗病毒治療；2）如果檢查發(fā)現(xiàn)患者的肝臟有2級(jí)以上的炎癥或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上，需要考慮抗病毒治療；3）如果患者有肝硬化或肝癌的家族史，不用考慮病毒載量和轉(zhuǎn)氨酶水平，最好能積極檢查明確病情，盡早進(jìn)行抗病毒治療！再看一下歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）新指南（2017年版），EASL指南明確地列出了5個(gè)適應(yīng)證：①所有HBeAg陽性或陰性CHB（chronic hepatitis B）患者，如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝臟中度炎癥壞死或纖維化，應(yīng)該接受治療。②代償期或失代償期肝硬化患者只要血清中檢出HBV DNA，無論ALT水平高低，均須要治療。③HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者，無論肝纖維化程度，應(yīng)該開始治療。④HBeAg陽性慢性HBV感染患者，如果ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA水平較高，年齡＞30歲，無論肝組織學(xué)病變嚴(yán)重程度，可以給予治療。⑤HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的患者，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，也可以給予治療。對(duì)比我國指南，可以發(fā)現(xiàn)EASL新指南對(duì)于抗病毒治療的適應(yīng)證明顯放寬：①不再根據(jù)HBeAg陽性或陰性來對(duì)HBV DNA水平提出要求；②我國指南治療起始時(shí)要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞ULN，均應(yīng)該接受治療；③我國指南對(duì)于ALT持續(xù)正常，年齡＞30歲，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出HBeAg陽性慢性HBV感染患者，ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA水平較高，年齡＞30歲，即可以給予治療；④我國指南對(duì)于ALT持續(xù)正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同時(shí)有肝外表現(xiàn)的慢性HBV感染者，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，均可以給予治療。考慮到指南大多落后于臨床觀察，以及長期的慢性乙肝導(dǎo)致肝硬化及肝癌的治療比較棘手且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，筆者更傾向于EASL指南。簡單總結(jié)如下抗病毒治療的適應(yīng)癥：（1）：慢性乙肝患者如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝臟中度炎癥壞死或纖維化。（2）：乙肝肝硬化患者只要檢測出HBV DNA都應(yīng)抗病毒；（3）：HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者；（4）：年齡大于30歲的HBeAg陽性的慢性乙肝病毒感染者，只要HBV DNA水平高，就可以給予抗病毒治療；（5）：有肝硬化或者肝癌家族史的慢性乙肝感染者。因此，若想了解是否需要抗病毒，除了詳細(xì)了解病史，更需要做乙肝兩對(duì)半，血清乙肝病毒DNA，肝功能，肝臟超聲（必要時(shí)肝臟穿刺）檢查；不能單單從某一項(xiàng)檢查結(jié)果進(jìn)行下結(jié)論。參考文獻(xiàn)：（1）European Association for the Study of the Liver.EASL 2017clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection［J］.J Hepatol,2017.（2）《2017年EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要點(diǎn)解讀.傳染病信息2017,30(3):129-132.想了解更多乙肝或肝癌治療的信息，可通過好大夫平臺(tái)與我聯(lián)系！本人已開通線下腫瘤綜合介入?？崎T診，每逢周三下午，廣東省人民醫(yī)院院本部東川門診401診間，崔偉醫(yī)生竭誠為您服務(wù)?。?！其他時(shí)間段請(qǐng)通過好大夫平臺(tái)與我預(yù)約進(jìn)行現(xiàn)場加號(hào)。醫(yī)院地址：廣州市越秀區(qū)中山二路106號(hào)本文系崔偉醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。