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劉曉利副主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科 2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究結(jié)果。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。CANTOS研究采用單克隆抗體canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管風(fēng)險(xiǎn)（但致命性感染的發(fā)生率也稍增加）。而CIRT研究顯示甲氨蝶呤沒有改變心血管預(yù)后（也沒有改變血漿炎癥標(biāo)志物）。秋水仙堿是一種強(qiáng)效抗炎藥物，最初從秋水仙中提取出來，在古希臘和古埃及時(shí)期就開始應(yīng)用。其作用機(jī)制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，還可能作用于細(xì)胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體。秋水仙堿的經(jīng)典用途是治療痛風(fēng)、家族性地中海熱和心包炎。早在1992年，就有研究者應(yīng)用秋水仙堿預(yù)防冠脈成形術(shù)后的再狹窄。197例擇期冠脈成形術(shù)患者按照2:1隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿0.6mg，每日兩次，或安慰劑，持續(xù)6個(gè)月。治療從術(shù)前12小時(shí)至術(shù)后24小時(shí)之間開始。每位患者平均擴(kuò)張了2.7個(gè)病變。秋水仙堿治療組因副作用導(dǎo)致6.9%的脫落率。74%的患者（393個(gè)擴(kuò)張病變）完成定量造影隨訪。術(shù)前兩組定量平均管腔直徑狹窄均為67%，術(shù)后即刻兩組都降至24%。6個(gè)月隨訪時(shí)，安慰劑組管腔直徑狹窄47%，秋水仙堿組46%。結(jié)論：秋水仙堿對(duì)于預(yù)防冠脈成型術(shù)后再狹窄無效。秋水仙堿6個(gè)月治療沒有顯示效果，那么如果長期應(yīng)用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究觀察了小劑量秋水仙堿對(duì)于心血管疾病二級(jí)預(yù)防的作用。532例穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基礎(chǔ)上隨機(jī)應(yīng)用或者不用秋水仙堿0.5mg/天（對(duì)照組沒有應(yīng)用安慰劑），中位隨訪3年。主要終點(diǎn)是急性冠脈綜合征、院外心臟驟?；蚍切脑葱匀毖宰渲械膹?fù)合終點(diǎn)。秋水仙堿組282例患者中15例（5.3%）和無秋水仙堿組250例中40例（16.0%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件。結(jié)論：穩(wěn)定性冠心病患者在他汀和其他標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防治療基礎(chǔ)上加用秋水仙堿0.5mg/天對(duì)于預(yù)防心血管事件有效。秋水仙堿小劑量長期應(yīng)用對(duì)于穩(wěn)定性冠心病有效，那么對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)更高、炎癥更重的急性冠脈綜合征呢？2019年COLCOT研究評(píng)估了近期心肌梗死患者長期應(yīng)用秋水仙堿的安全性和效果。研究納入心肌梗死30天內(nèi)的患者，隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要效果終點(diǎn)是心血管死亡、心臟驟停復(fù)蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急入院行冠脈血運(yùn)重建。入組4745例患者，秋水仙堿組2366例，安慰劑組2379例。中位隨訪22.6個(gè)月。秋水仙堿組主要終點(diǎn)發(fā)生率5.5%，安慰劑組7.1%（P=0.02）。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率9.7%，安慰劑組8.9%（P=0.35）。秋水仙堿組肺炎發(fā)生率0.9%，安慰劑組0.4%（P=0.03）。結(jié)論：對(duì)于近期心肌梗死的患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低了缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。由于LoDoCo研究的對(duì)照組沒有應(yīng)用安慰劑，且入選患者較少，故研究者2020年又進(jìn)行了LoDoCo2研究。研究納入慢性冠心病患者，應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要終點(diǎn)是心血管死亡、自發(fā)（非操作相關(guān)）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驅(qū)動(dòng)的冠脈血運(yùn)重建。共納入5522例患者，秋水仙堿組2762例，安慰劑組2760例。中位隨訪28.6個(gè)月。秋水仙堿組發(fā)生主要終點(diǎn)事件187例（6.8%），安慰劑組264例（9.6%）（P＜0.001）。結(jié)論：慢性冠心病患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低心血管事件?；贑OLCOT和LoDoCo2研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)秋水仙堿用于減低心肌梗死、卒中、冠脈血運(yùn)重建和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。2024年，CLEAR研究選擇了心肌梗死患者，隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿或安慰劑，螺內(nèi)酯或安慰劑，是2x2設(shè)計(jì)。主要終點(diǎn)事件是心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、卒中、或非計(jì)劃缺血驅(qū)動(dòng)的冠脈血運(yùn)重建。研究納入7062例患者，主要終點(diǎn)事件秋水仙堿組為322例（9.1%），安慰劑組為327例（9.3%），差異無顯著性。主要終點(diǎn)事件的各項(xiàng)發(fā)生率兩組近似。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組，分別為10.2%和6.6%。嚴(yán)重感染兩組無明顯差異。研究顯示，對(duì)于心肌梗死后近期開始應(yīng)用秋水仙堿持續(xù)中位時(shí)間3年，沒有降低聯(lián)合主要終點(diǎn)的發(fā)生率。秋水仙堿與心力衰竭炎癥和心力衰竭是交聯(lián)的。心力衰竭時(shí)趨化因子、細(xì)胞因子和促炎通路激活，這也可能與其發(fā)病機(jī)理相關(guān)。炎癥還會(huì)影響心力衰竭的預(yù)后。2014年，有研究者比較了秋水仙堿0.5mg，每日兩次或安慰劑（共6個(gè)月）治療慢性心力衰竭的作用。主要終點(diǎn)是患者NYHA分級(jí)至少改善1級(jí)的患者比例。最終可分析主要終點(diǎn)的患者有267例，對(duì)照組11%，秋水仙堿組14%,P=0.365。秋水仙堿組CRP和白介素-6水平顯著降低。結(jié)論：對(duì)于穩(wěn)定期慢性心力衰竭患者，秋水仙堿降低了炎癥標(biāo)志物水平，但沒有影響患者的功能狀態(tài)，也沒有降低死亡或住院的可能性。秋水仙堿對(duì)于慢性心力衰竭無效，那么對(duì)于炎癥更為嚴(yán)重的急性心力衰竭呢？2024年12月《歐洲心臟雜志》發(fā)表了COLICA研究。研究納入急性心力衰竭、需要應(yīng)用至少40mg靜脈呋塞米的患者，無論LVEF高低以及住院或者門診。發(fā)病24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿（負(fù)荷量2mg，之后每12小時(shí)0.5mg，共8周）或安慰劑。共納入278例患者（中位年齡75歲，LVEF40%，基線NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙堿組141例，安慰劑組137例。8周后兩組NT-proBNP下降無明顯差異，秋水仙堿組炎癥標(biāo)志物降低顯著。新發(fā)心力衰竭惡化發(fā)作無差異，然后秋水仙堿組靜脈利尿劑需求低于安慰劑組。秋水仙堿組腹瀉稍多見，但是退出率無差別。結(jié)論：秋水仙堿對(duì)于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎癥，但是，秋水仙堿組和安慰劑組對(duì)于降低NT-proBNP和預(yù)防心力衰竭惡化事件發(fā)生無差別?？紤]到COLICA的研究結(jié)果，以及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的炎癥可能更顯著，進(jìn)一步研究HFpEF患者應(yīng)用秋水仙堿0.5mg，每日一次的作用可能很有意義。秋水仙堿與冠心病合并心力衰竭目前正在進(jìn)行COLT-HF研究。該研究入選缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。該研究允許納入嚴(yán)重腎功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此沒有采用秋水仙堿0.5mg，每日一次的標(biāo)準(zhǔn)劑量。參考文獻(xiàn)：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.2024年12月04日
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俞永林主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 骨科 德國顛覆性研究：動(dòng)脈硬化斑塊并非來自血液中的脂肪動(dòng)脈硬化斑塊是什么？動(dòng)脈硬化是一種常見的疾病，往往導(dǎo)致致命的心血管疾病如心臟發(fā)作和中風(fēng)。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈管壁上沉積了一層像臘樣的脂類，使動(dòng)脈彈性減低、管腔變窄的病變。如果有誘發(fā)因素，動(dòng)脈斑塊的某個(gè)部分破裂，就會(huì)像火山噴發(fā)一樣，誘發(fā)一系列的變化，形成血栓或整個(gè)血管被血栓堵塞。這個(gè)過程所用的時(shí)間因人因病而異，通常一個(gè)人頸動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊大約從青春期（15歲左右）就開始隱隱發(fā)育，至40歲左右變得明顯，而到60歲左右，查遍頸動(dòng)脈沒有發(fā)現(xiàn)一枚動(dòng)脈硬化斑塊的人就屈指可數(shù)了。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，科學(xué)界的理論一直認(rèn)為是來自血液的脂肪堆積。但根據(jù)一個(gè)新的科學(xué)研究并非如此。科學(xué)家最新研究認(rèn)為：其實(shí)是血管壁的死細(xì)胞阿克塞爾教授最新一項(xiàng)研究論文發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈硬化斑塊其實(shí)是來自血管壁的死細(xì)胞。那這些死細(xì)胞是怎么來的呢？是由病毒引，細(xì)菌和顆粒物引起的炎癥反應(yīng)，這些顆粒物包括了有害的脂肪顆粒（氧化LDL膽固醇）。包括脂肪殘基的死細(xì)胞被免疫系統(tǒng)降解。從而出現(xiàn)了“細(xì)胞碎片”，所謂的斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)壁增厚，最終形成越來越大的斑塊。這研究同樣應(yīng)證了高血脂也是動(dòng)脈硬化斑塊的危險(xiǎn)因素。新發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素？來自一項(xiàng)在學(xué)校進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)：近年來心肌梗塞率增加和流感流行的肺炎的發(fā)生，而且他們之間的明確聯(lián)系就是接觸粉塵的危險(xiǎn)因素。此外，超過30種不同的微生物DNA在粥樣硬化斑塊的DNA中分離出來。這些微生物的因素對(duì)粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系不容忽視。預(yù)防斑塊的保護(hù)因素？良好的生活習(xí)慣，如健康飲食，充足的睡眠和鍛煉，預(yù)防和及時(shí)的控制感染。動(dòng)脈粥樣硬化的后果就是冠心病、心梗、腦梗的發(fā)生，而血脂中低密度脂蛋白沉積在血管壁上，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的根本原因，所以要阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，最根本就是要阻止這種沉積的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化不是一朝一夕形成的，與日常生活的細(xì)節(jié)密切相關(guān)，比如說長期不科學(xué)飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉，導(dǎo)致血脂、血壓、血糖的異常，損傷到血管內(nèi)皮，從而給低密度脂蛋白的沉積創(chuàng)造了條件。所以，預(yù)防動(dòng)脈硬化最有效的措施應(yīng)當(dāng)從加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉和科學(xué)飲食入手。在日常飲食方面，荷蘭科學(xué)家的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膳食中一種稱為類黃酮的物質(zhì)含量較高時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)性降低了至少一半以上，這是一個(gè)讓人類受益匪淺的結(jié)果。研究者對(duì)人們?nèi)粘Ｗ畛Ｊ秤玫?8種蔬菜、12種水果和9種飲料中類黃酮的含量進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)蘋果中類黃酮的含量最為豐富，其次含量較多的是洋蔥，這也就是說我們每天的食物中都不應(yīng)少了蘋果和洋蔥。那每天吃多少就可以呢？研究結(jié)果顯示：每天進(jìn)食110克的蘋果或洋蔥即可攝取到足夠的類黃酮，達(dá)到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的作用。對(duì)于已經(jīng)存在動(dòng)脈硬化的人來說，每天堅(jiān)持食用蘋果和洋蔥也有助于阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展。此外，研究者在研究中還發(fā)現(xiàn)，蘋果和洋蔥中的類黃酮還具有抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，減少血栓形成的作用，可以有效防止心腦血管疾病的發(fā)生并降低死亡率。每天吃一個(gè)110克的蘋果和洋蔥，就有如此意想不到的作用，這么簡單的事，您有什么理由做不到呢？2019年09月22日2708
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