-
賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善。本次指南在診斷部分檢查項目進行了更新；危險分層部分提出了超高危MM的定義；對于大于等于二線復發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國MM診治指南每2~3年更新1次，這對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關表現(xiàn)。二、診斷標準、分型、分期（一）診斷所需的檢測項目（表1）對于臨床疑似MM的患者，應完成基本檢查項目。在此基礎上，有條件者可檢測對診斷及預后分層具有重要價值的項目。（二）診斷標準綜合參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標準如表2。如無特殊標注，下文簡稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見類型臨床特點如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國稍多見，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時需加做IgD，療效評估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽性比例40%~100%、表達細胞周期素D1（cyclinD1），無MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽性，但M蛋白量小于可測量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見類型，IgEκ型多見，常伴t（11；14），常轉化為漿細胞白血病，預后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國際分期體系（R2-ISS）［12］進行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應性漿細胞增多癥、轉移癌的溶骨性病變、漿母細胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標準，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關。四、MM的預后評估與危險分層MM是一組生物學行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質性的疾病，精確的預后評估與危險分層對于MM的精準治療至關重要。MM患者可供評估的預后因素包括宿主相關因素、腫瘤相關因素（MM的生物學特征）、治療反應等，單一因素常并不足以準確評估預后。宿主相關因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（geriatricassessment，GA）評分等與預后相關，GA評分可用于評估預后。腫瘤相關因素包括細胞遺傳學異常、循環(huán)漿細胞、髓外病灶、基因表達譜等。其中，骨髓瘤細胞的遺傳學異常是決定MM預后的關鍵因素之一，是各種危險度分層體系中最普遍被納入的指標。R-ISS是目前應用最廣泛的預后分層體系。治療反應的深度和微小殘留病水平對MM預后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導致預后變差。在此基礎上提出綜合的危險分層（表6），需要注意所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進行判斷。五、MM的療效評估該療效標準參考2016IMWG療效標準［19］，分為傳統(tǒng)的療效標準和微小殘留病療效標準，在治療中先進行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當患者進入完全緩解（CR）后再進行微小殘留病療效評估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復發(fā)或臨床試驗患者中的療效評估。微小殘留病檢測在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎上進行?！斑B續(xù)2次檢測”是指在開始新的治療方案之前任意時間點進行的2次檢測。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標準1.嚴格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標準的基礎上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學染色證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的定義為應用免疫組織化學染色方法檢測連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細胞）。無骨髓活檢病理，可以用敏感性達到10-4的多色流式細胞術監(jiān)測骨髓標本無克隆漿細胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；在對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標準外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復正常。注意CD38單抗的使用可能會干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標準外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮小＞90%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞比例≥30%時，則要求骨髓內漿細胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標準外，如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學和尿M蛋白指標均需連續(xù)2次評估，同時應無新的骨質病變發(fā)生或原有骨質病變進展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復發(fā)MM的評價）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進展（PD）標準。同時無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長軸增加≥50%。8.臨床復發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項或多項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤（骨質疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素無關）；（5）從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關；（6）血清M蛋白相關的高黏滯血癥。9.CR后復發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標準之一。（二）IMWG微小殘留病療效標準基于骨髓樣本的微小殘留病檢測需要在常規(guī)療效評估基礎上進行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測量病灶進行常規(guī)療效評估，可能達CR時開始進行微小殘留病檢測。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測序（newgenerationsequencing，NGS）檢測骨髓微小殘留病陰性并且影像學檢測陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性。以后的評估用來描述微小殘留病陰性的持續(xù)時間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術目前指八色組合以上，同時檢測敏感度達到10-5及以上的多色流式技術。包括兩管八色的Euro-flow技術和一管十色技術，分析活體細胞數(shù)達到200萬~500萬個［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過設計多種引物PCR擴增結合深度測序（LymphoSIGHT平臺或經(jīng)等效性驗證的技術方法），檢測患者全骨髓液中腫瘤性漿細胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細胞總數(shù)達到200萬個以上［21］。4.聯(lián)合影像學的微小殘留病陰性：影像學微小殘留病檢查應使用與基線相同的技術，如使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評估應在基線影像學病灶陽性的基礎上，骨髓樣本微小殘留病檢測獲得陰性后進行，可每年復查1次。5.微小殘留病陰性后復發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細胞，或影像學提示MM復發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進展的情況（例如新的漿細胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對于高危SMM，除非進入臨床研究，否則不推薦提前干預，但需嚴密監(jiān)測。對于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者（建議誘導治療后應用IMWGGA再評分），自體造血干細胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來那度胺的療程數(shù)應盡可能≤4個療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細胞動員采集失敗和/或造血重建延遲風險。3.適合移植患者的誘導治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來那度胺的應用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來替代來那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導治療也可以在三藥基礎上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉陰率。4.ASCT：誘導后主張進行早期ASCT，尤其對中高?；颊吒鼮橹匾?。即使患者一線暫未選擇ASCT，也建議在誘導治療后先行干細胞采集凍存，以備復發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進行干細胞動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測外周血CD34+細胞＜20個/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動員成功率；建議采集可行2次移植所需的細胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預處理。對于高?；颊撸煽紤]在第1次移植后6個月內行第2次移植。對于高?；颊?，即使第1次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計劃好的，在第1次移植后半年內進行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導方案2~4個療程，隨后進入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對于年輕具有高危預后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導治療后或在ASCT后行異基因造血干細胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導治療：需根據(jù)IMWGGA評分進行評估，如評估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個療程至最大療效后進入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國際上不再推薦用作維持治療，但由于價格便宜且有一定療效，仍有部分中國患者應用；但高?；颊卟唤ㄗh單獨使用沙利度胺。來那度胺的維持治療對細胞遺傳學標危及中?；颊攉@益更多。對于周圍神經(jīng)炎嚴重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時間目前尚無定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調整維持治療的時間和強度仍處于臨床試驗階段。（二）誘導治療方案1.適于移植患者的誘導治療可選下述方案強推薦：?硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導方案，除以上方案外尚可選用以下方案強推薦：?CD38單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復發(fā)：治療目標是獲得最大程度的緩解，延長無進展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細胞者可行挽救性ASCT。2.多線復發(fā)：以提高患者的生活質量為主要治療目標，在此基礎上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復發(fā)與生化復發(fā)：侵襲性復發(fā)及癥狀性復發(fā)的患者應該啟動治療。對于無癥狀的生化復發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內增加1倍）時，應開始治療。4.復發(fā)后再誘導治療：應根據(jù)對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對伴有漿細胞瘤的復發(fā)患者，使用含細胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進展或不可耐受的毒副作用。（二）復發(fā)患者可使用的方案首先推薦進入適合的臨床試驗。伴有髓外漿細胞瘤者也可考慮應用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見圖1。推薦強度定義見表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈制劑使用時應嚴格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎上出現(xiàn)腎功能惡化，應停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關事件，則重新開始至少2年的治療。唑來膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應該進行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個月，并加強抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補液2000~3000ml；補液同時合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質激素、降鈣素；合并腎功能不全時也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細胞生成素的同時，酌情補充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細胞表面CD38結合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用CD38單抗之前應對患者進行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應該預防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進行帶狀皰疹病毒的預防。對于乙型肝炎病毒血清學檢測結果呈陽性的患者，應預防性使用抑制病毒復制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應在治療期間以及治療結束后至少6個月內監(jiān)測乙型肝炎病毒再激活的臨床和實驗室指征。對于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應暫停CD38單抗治療，并給予相應治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關因素、疾病相關因素和治療相關因素都可能引起靜脈血栓形成。對接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺等免疫調節(jié)劑為基礎方案的患者，應進行靜脈血栓栓塞風險評估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險因素給予分層預防性抗凝或抗血栓治療。建議低危患者給予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險程度給予預防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測1.SMM：每3個月復查相關指標。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進行1次或在有臨床癥狀時進行。2.接受治療的MM：誘導治療期間每1~2個療程進行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進行1次，或根據(jù)臨床癥狀進行。引自：中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學會血液學分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-0061604月14日
548
0
0
-
李萍主任醫(yī)師 上海市同濟醫(yī)院 血液內科 更多資訊請關注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識別并摧毀腫瘤細胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當前腫瘤治療領域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細胞T進行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細胞能夠精準對抗患者體內癌細胞的一種細胞免疫治療。CAR-T細胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細胞白血病，B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實體瘤上也有個別成功病例的報道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因為實體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細胞的體內持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實體瘤上會取得突破性的進展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細胞白血病和大B細胞淋巴瘤，在國內也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗正在開展，其中治療范圍集中在以下領域：1. 一線或二線治療失敗的B細胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復發(fā)（包括移植后復發(fā)）的急性B系淋巴細胞白血病。2021年10月09日3944
0
2
-
閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 血液科 [2020年7月剛剛于國際著名期刊“Lancet Haematol”在線發(fā)表的多發(fā)性骨髓瘤的最新臨床研究，提供了非常確信可靠的數(shù)據(jù)，該項多中心研究的數(shù)據(jù)來源于意大利，希臘，荷蘭，土耳其，瑞士，澳大利亞，比利時，丹麥，葡萄牙等多個國家的醫(yī)學中心，因此數(shù)據(jù)具有代表性和可靠性[1]]。大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液科閆金松自體造血干細胞移植與VMP（硼替佐米-馬法蘭-強的松方案）比較，聯(lián)合或者不聯(lián)合VRD（硼替佐米-來那度胺-地塞米松方案）作為鞏固治療，繼之以（來那度胺）作為維持治療的多中心、隨機、開放三期臨床研究 [1]大連醫(yī)科大學附屬二院 血液科 閆金松對骨髓瘤具有高度治療活性的新藥進入臨床，取得了良好的效果，但由此引發(fā)了下述問題：對于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤來說，自體造血干細胞移植（AHSCT）及后續(xù)的鞏固化療，維持治療其必要性和療效如何？這需要有足夠的臨床研究數(shù)據(jù)來回答。本研究中，骨髓瘤的學者們比較了 ASHCT聯(lián)合VMP方案（硼替佐米-馬法蘭-強的松）作為強化化療方案，VRD（硼替佐米-來那度胺-地塞米松方案）作為鞏固治療或者不進行鞏固治療，上述不同治療方案之間的療效差別。該項多中心研究招募歐洲骨髓瘤聯(lián)盟的172家醫(yī)學中心的1503名MM 患者，年齡18-65歲，根據(jù)國際分期系統(tǒng)ISS將MM 分為1-3級， WHO體能分級0-2級別。1503名MM患者首先隨機分為： 1）接受42天作為一個完整周期的VMP治療（硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈或者皮下 第1，4，8，11，22，25，29 及 32天；聯(lián)合馬法蘭(9 mg/m2 口服，第 1-4天) 以及強的松 (60 mg/m2 口服，第1-4天)；或者接受高劑量馬法蘭(200 mg/m2)后進行AHSCT；有條件的中心可以進行兩次自體造血干細胞移植。在第一次隨機分組治療之后，再將患者分為維持治療組或者不接受維持治療組，維持治療組接受28天一個周期的鞏固治療，鞏固治療方案VRD（硼替佐米13 mg/m2 靜脈或皮下，第1，4，8，11天，來那度胺 25 mg 口服，第1-21天，地塞米松 20 mg 口服，第1，2，4，5，8，9，11，12天），不接受鞏固治療組則隨診觀察。然后2組均接受來那度胺口服作為維持治療(來那度胺10 mg 口服，第1-21天口服，每 28天作為一個周期)。結果：招募的1503例病人中， 1197例患者接受了第一次隨機分組治療，其中702例接受了AHSCT， 495例接受了VMP。在完成第一次分組后，877例病人接受了第二次隨機分組，其中449例接受了VRD 鞏固治療，428未進行鞏固治療。隨訪中位數(shù)60.3月。接受ASHCT組的患者，與采用VMP化療方案鞏固治療相比，無病生存時間顯著延長（56.7 月 vs 41.9 月）。對于第二次隨機分組治療后隨診 42.1 月, 采用VRD 鞏固治療與不鞏固治療相比較，VRD鞏固治療顯著延長了了中位無疾病進展時間， (58.9 月vs 45.5月).結論：該研究結果證實，即使在新藥時代，采用ASHCT作為強化治療，繼之以鞏固治療，尤其是結合了免疫調節(jié)劑來那度胺，及蛋白酶體抑制劑硼替佐米，仍舊是非常有效及可靠的治療方法。因此在骨髓瘤獲得第一次緩解后，就應該采用自體造血干細胞移植，這樣可以顯著延長生存時間時間及無病生存時間。1.Cavo, M., et al., Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol, 2020. 7(6): p. e456-e468.2020年08月14日2830
0
20
-
聶躍華副主任醫(yī)師 南華大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤放療科 CRISPR-Cas9基因編輯提供了強大的工具，可增強人類T細胞抵抗癌癥的天然能力。 近日，頂尖學術期刊《科學》（Science）在線發(fā)布了一項癌癥免疫療法的臨床試驗最新進展。其中，研究人員開展了一項首次在人類身上進行的I期臨床試驗，以測試3名難治性癌癥患者中進行CRISPR-Cas9多重編輯以工程改造T細胞的安全性和可行性。 研究人員在T細胞中刪除了兩個編碼內源性T細胞受體（TCR）鏈的基因TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），以減少TCR錯配并增強合成的癌癥特異性TCR轉基因的表達（NY-ESO- 1）。他們去除編碼PD-1（PDCD1）的第3個基因，以提高抗腫瘤免疫力。將工程化的T細胞過繼轉移到患者體內導致持久移植，并在所有三個基因組位點進行編輯。盡管檢測到染色體易位，但頻率隨時間降低。修飾的T細胞可持續(xù)長達9個月，這表明在這些條件下免疫原性極低，證明了CRISPR基因編輯用于癌癥免疫療法的可行性。 這項研究的共同通訊作者之一是癌癥免疫療法知名科學家、CAR-T細胞療法先驅Carl June教授。他表示：“首先，我們可以成功地在制備細胞過程中精確地多次編輯，讓細胞在人體內的存活時間比過去公布的數(shù)據(jù)更長。其次，目前為止，這些細胞表現(xiàn)出持續(xù)攻擊并殺死腫瘤的能力?！?這一結果讓基因編輯技術應用于癌癥治療方面展現(xiàn)出了令人期待的潛力，并可能為治療或消除無數(shù)人類遺傳疾病提供希望。 基因編輯的目的是以單堿基對的精度改變細胞的DNA。該原理首先在哺乳動物細胞中得到證實，當時它表明稀有切割核酸內切酶的表達可產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂，可通過同源和非同源重組進行修復。然后開發(fā)了多種工程核酸酶以提高效率并實現(xiàn)潛在的治療應用，包括鋅指核酸酶、歸巢內切核酸酶、轉錄激活因子樣效應核酸酶和CRISPR–Cas9（與Cas9內切核酸酶相關的聚類的規(guī)則間隔的短回文重復序列）。 使用基因組編輯的第一項人類試驗試驗是在HIV/AIDS患者中進行的，通過靶向白細胞蛋白CCR5，目的是通過非同源重組使基因突變，從而誘導對HIV感染的抵抗力。原則上，在CRISPR–Cas9中整合多個指導序列可在哺乳動物基因組中的多個位點進行多重基因組工程。 CRISPR促進高效多重基因組編輯的能力極大地擴展了可能的靶向遺傳操作的范圍，從而實現(xiàn)了新的可能性，例如在單輪誘變中同時刪除或插入多個DNA序列。使用CRISPR工程來治療多種疾病的前景越來越接近現(xiàn)實，例如遺傳性血液疾病和失明。 CRISPR-Cas9技術的最新進展還允許在人類T細胞中進行有效的DNA修飾，這對于增強癌癥治療的功效具有廣闊的前景。 T淋巴細胞是專門的免疫細胞，在很大程度上是現(xiàn)代癌癥免疫療法革命的核心。T細胞受體（TCR）復合物位于T細胞的表面上，并且是通過識別與MHC分子結合的外來抗原/肽來成功啟動抗腫瘤反應的關鍵。 癌癥免疫療法最有前途的領域之一是過繼細胞療法（adoptive cell therapy）。在這一過程中，患者自身的T細胞經(jīng)過基因工程改造，可以表達可特異性檢測和殺死腫瘤細胞的合成（轉基因）TCR。最近的研究表明，對于患有骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤的患者，采用對免疫原性NY-ESO-1腫瘤抗原具有特異性的轉基因TCR，這種過繼T細胞轉移方法的安全性和有希望的療效。這種方法的局限性在于，轉基因TCR已顯示與內源TCR的α和β鏈錯配和/或競爭表達。治療性TCRα和β鏈與內源性α和β鏈的配對不當會降低治療性TCR細胞表面表達，并可能產(chǎn)生自反應性TCR。 過繼轉移的T細胞的另一個缺點是誘導T細胞功能障礙或衰竭，導致功效降低。具有轉基因TCR的PD-1缺陷同種異體小鼠T細胞顯示出對同種抗原的增強應答，表明T細胞上的PD-1蛋白在可能是細胞內在的抗原應答中起負調控作用。在患有慢性淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒感染的小鼠中過繼轉移PD-1缺陷性T細胞可導致細胞毒性增強，后來導致終末分化T細胞的積累增強。PD-1的抗體阻滯或PD-1編碼基因（即PDCD1）的破壞/敲低，改良的嵌合抗原受體（CAR）或TCR T細胞介導的體外殺傷腫瘤細胞并增強PD-L1 +的清除率體內腫瘤異種移植。 但在T細胞療法的基礎上，CRISPR-Cas9基因編輯技術為增強T細胞的天然抗癌能力進一步提供了強有力的工具。在臨床前研究中，研究人員和其他人發(fā)現(xiàn)，用CAR轉導的CRISPR–Cas9介導的人T細胞中PDCD1的破壞增強了異種移植物中的抗腫瘤功效。特異性針對癌癥抗原NY-ESO-1的轉基因TCR T細胞與靶向PD-1的單克隆抗體的過繼轉移增強了小鼠的抗腫瘤功效。因此，他們設計了一項首次在人類中進行的I期人類臨床試驗，以測試用于合成生物學癌癥免疫療法應用的CRISPR-Cas9基因組多重編輯的安全性和可行性。 在插入TCR之前，研究人員用CRISPR技術敲除了T細胞內的3個基因。其中，兩個是T細胞自帶的TRAC、TRBC和基因，這樣可以避免天然的TCR與基因工程插入的受體產(chǎn)生錯誤配對或競爭，提高治療性TCR的作用。 而第3個基因則是PDCD1靶向T細胞，以增加表達NY-ESO-1 TCR的工程細胞的安全性。原則上，該策略能夠增加外源TCR表達并減少混合異二聚體形成的可能性（即通過分別刪除α和βTCR結構域基因TRAC和TRBC），并限制T細胞衰竭的發(fā)展。由檢查點配體PD-L1和PD-L2觸發(fā)（即刪除PDCD1）。 結果 以前的研究顯示，這些細胞在幾天內就會失去功能，而現(xiàn)在的結果顯示，經(jīng)過CRISPR編輯的細胞在單次注射后能在相當長的一段時間內保持抗癌功能。 臨床方案I期人類試驗（ClinicalTrials.gov NCT03399448）設計用于評估在CRISPR-Cas9編輯TRAC、TRBC和PDCD1基因座后向患者輸注自體NY-ESO-1 TCR工程T細胞的安全性和可行性。 在制造過程中，將細胞從癌癥患者體內取出，進行工程改造，然后再注入人體。經(jīng)基因工程改造的T細胞產(chǎn)物被稱為“ NYCE”（NY-ESO-1轉導的CRISPR 3X編輯細胞）。在該協(xié)議的臨床開發(fā)過程中，研究人員們選擇使用TCR而不是CAR，因為使用TCR時細胞因子釋放綜合征的發(fā)生率普遍較低。 原則上，與先前針對轉基因TCR的針對NY-ESO-1的臨床試驗中觀察到的不良事件基線較低水平相比，使用Cas9進行基因編輯是否具有潛在的免疫原性或毒性具有更加區(qū)分性的評估。通過慢病毒轉導工程化自體T細胞，以表達對HLA-A2 * 0201限制性的TCR特異性的NY-ESO-1和LAGE-1中的SLLMWITQC肽。材料和方法部分描述了NYCE T細胞的制造過程、載體設計和臨床方案，并進行了示意性描述（圖S1和S2）。在最初招募的6名患者中，有4名患者成功改造了T細胞，并按照FDA接受的研究性新藥（IND）申請（表S1）中的規(guī)定進行了詳細的釋放標準測試。 在4名擁有細胞產(chǎn)品的患者中，1位分配了唯一患者編號（UPN）的患者27經(jīng)歷了快速的臨床進展，由于無法滿足協(xié)議規(guī)定的安全標準而不再符合輸液條件（請參閱補充材料）。最后，在3名接受CRISPR-Cas9工程改造T細胞輸注的患者中，2名患者患有難治性晚期骨髓瘤，1名患者患有難治性轉移性肉瘤，他們過去接受過的標準療法都顯示無效（表1）。在第-5至-3天（即在給予CRISPR-Cas9工程T細胞給藥之前）對患者進行環(huán)磷酰胺和氟達拉濱的淋巴結放化療，每天每公斤輸注1×108制造的CRISPR-Cas9工程T細胞協(xié)議的0（圖S2）。沒有向患者施用細胞因子。 也就是說，經(jīng)過這幾重基因編輯的T細胞沒有導致治療相關的嚴重不良反應，并且顯示出了持久的存活和擴增能力。 接受T細胞回輸后，在最長達9個月的時間內，患者體內仍可以檢測到經(jīng)過基因編輯的工程化T細胞。并且，當研究人員從患者體內分離出經(jīng)基因編輯的T細胞，帶回實驗室測試，發(fā)現(xiàn)它們仍有殺死癌細胞的能力。 研究人員們期待，這一項在基因編輯方面的突破性發(fā)現(xiàn)，可以為后期研究提供有用的參考，并且有可能將其擴展到癌癥治療的更多方面。 表1 患者的人口統(tǒng)計資料和工程T細胞輸注的日期 圖1 CRISPR-Cas9 NYCE T細胞工程的可行性 （A）CRISPR-Cas9 NYCE T細胞的示意圖。 （B）NYCE T細胞的大規(guī)模擴增。自體T細胞用Cas9蛋白轉染，該蛋白與針對TRAC，TRBC（即內源性TCR缺失）和PDCD1（即PD-1缺失）的單個向導RNA（核糖蛋白； RNP復合物）復合，然后用慢病毒載體轉導以表達轉基因NY-ESO-1癌癥特異性TCR。細胞在動態(tài)培養(yǎng)中擴增8至12天。在培養(yǎng)的最后一天，收獲NYCE T細胞并將其冷凍保存在不溶性培養(yǎng)基中。對所有4個受試者（UPN07，UPN27，UPN35和UPN39）繪制了培養(yǎng)過程中富集的T細胞總數(shù)。 （C）通過流式細胞術確定收獲的輸液產(chǎn)品中的NY-ESO-1 TCR轉導效率。對表達活CD3和Vβ8.1或右旋體陽性淋巴細胞的數(shù)據(jù)進行記錄，并進一步對CD4和CD8陽性細胞進行記錄。（D）使用基于芯片的數(shù)字PCR測量NYCE輸液產(chǎn)品中TRAC、TRBC和PDCD1基因破壞的總細胞的頻率。所有數(shù)據(jù)代表至少兩個獨立的實驗。誤差棒代表平均值+/- SEM。 圖2：CRISPR-Cas9工程改造的T細胞的效力和免疫原性 （A）與工程化表達NY-ESO-1和熒光素酶的HLA-A * 0201陽性Nalm-6腫瘤細胞共培養(yǎng)的NYCE T細胞的細胞毒性。包括未經(jīng)CRISPR-Cas9編輯的NY-ESO-1 TCR轉導的患者T細胞（NY-ESO-1 TCR）和具有TRAC，TRBC和PDCD1的CRISPR-Cas9編輯的未轉導T細胞（在此表示為CRISPR），包括對照（n = 4個患者T細胞輸注產(chǎn)品）。星號表示通過組間配對t檢驗確定的統(tǒng)計學顯著性（* P2020年02月18日2404
1
5
相關科普號
孫長勇醫(yī)生的科普號
孫長勇 主任醫(yī)師
廊坊市中醫(yī)院
血液科
30粉絲7.6萬閱讀
劉永華醫(yī)生的科普號
劉永華 主治醫(yī)師
麗水市人民醫(yī)院
血液內科
6粉絲1.7萬閱讀
江曉兵醫(yī)生的科普號
江曉兵 主任醫(yī)師
廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院
骨外科 脊柱外科
6150粉絲99.9萬閱讀