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任士卿主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性自身免疫性疾病，需要長期使用免疫修正或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)和阻止神經(jīng)殘疾的進展。新冠疫苗是通過刺激機體內(nèi)在的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性抗體或者特異性記憶T細胞，發(fā)揮其抗感染作用。目前新冠疫苗分為RNA疫苗（如輝瑞公司BNT162b2疫苗等）、病毒載體疫苗（大部分是腺病毒載體）、病毒蛋白疫苗、DNA疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗等。我國主要是滅活疫苗、病毒載體疫苗和RNA疫苗。注射疫苗前要詳細詢問疫苗屬于哪種類型。多發(fā)性硬化患者注射新冠疫苗的顧慮有2個方面：注射疫苗是否引起多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)？注射疫苗后能否和普通人一樣對感染有保護作用尤其是長期使用免疫修飾或免疫抑制劑的患者？國外許多研究表明新冠疫苗注射并不惡化MS，誘發(fā)MS復(fù)發(fā)。故美國多發(fā)性硬化協(xié)會建議MS患者接種新冠疫苗。但新冠疫苗種類很多，哪一種更合適MS患者呢？最近文獻復(fù)習(xí)建議如果其他類疫苗能獲得的話，病毒載體疫苗不作為MS患者新冠疫苗的首選，減毒活疫苗最好不用。我國新冠疫苗對MS患者的作用目前尚不清楚。許多MS患者目前正在使用免疫抑制劑或免疫修飾藥物預(yù)防復(fù)發(fā)，在新冠流行期間，MS患者不應(yīng)因害怕新冠感染而停用這些藥物。那么正在使用預(yù)防藥物的MS患者可以注射新冠疫苗嗎？是否會影響疫苗的效果呢？國外研究表明干擾素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠單抗、二甲基富馬酸對新冠疫苗預(yù)防效果影響不大，而克拉屈濱、利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、阿倫珠單抗可能減少新冠疫苗的預(yù)防效果，芬戈莫德嚴重影響其效果。但即使疫苗保護作用較小，也比沒有保護作用強。故對于新診斷的MS患者，建議首先接種新冠疫苗4-6周后再使用預(yù)防藥物。正在使用干擾素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠單抗、二甲基富馬酸的MS患者可以接種新冠疫苗，但注射前建議測定外周血淋巴細胞計數(shù)，淋巴細胞數(shù)目嚴重減少者可暫時停用這些藥物，等待淋巴細胞恢復(fù)正常再接種新冠疫苗。盡可能不選擇減毒活疫苗。芬戈莫德使用者禁忌接種新冠減毒活疫苗。因其影響新冠疫苗的免疫效果，建議注射疫苗后測定抗體反應(yīng)，必要時給與增加疫苗注射次數(shù)。奧瑞珠單抗使用者注射疫苗時間應(yīng)在靜脈輸注奧瑞珠單抗后至少12周或者輸入前4-6周，第二劑疫苗注射后至少延遲1個月后使用奧瑞珠單抗，從而增加疫苗免疫效果，嚴禁使用減毒活疫苗。利妥昔單抗使用者最好在輸注利妥昔單抗3-6月后注射疫苗，第二劑疫苗注射后4-6周再輸注利妥昔單抗。禁忌活疫苗。阿倫珠單抗使用者最好在輸注6月后注射新冠疫苗，第二劑疫苗注射后4周再輸注。禁忌活疫苗。建議疫苗注射后測定抗體反應(yīng)。目前我國的新冠疫苗在MS患者的預(yù)防作用尚不清楚，故國內(nèi)目前不主張MS患者注射新冠疫苗。但特別擔(dān)心新冠感染的MS患者想注射新冠疫苗，以上內(nèi)容供參考2021年06月09日
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2021年02月22日1580
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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化概述 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦， 病變具有空間多發(fā)和時間多發(fā)的特點。病因和流行病學(xué) 病因不明。目前認為MS可能是一種由多種因素共同作用的疾病，在遺傳與環(huán)境因素影響下，通過自身免疫反應(yīng)發(fā)病，感染、外傷、妊娠、手術(shù)和中毒等可為其誘因。 發(fā)病率和患病率與地理分布和種族相關(guān)。高發(fā)地區(qū)包括歐洲、加拿大南部、北美、新西蘭和東南澳大利亞，發(fā)病率為60/100 000～300/100 000。赤道穿過的國家發(fā)病率小于1/100 000，亞洲和非洲國家發(fā)病率較低，約為5/100 000。我國屬于低發(fā)病區(qū)，發(fā)病率可能與日本相似。臨床表現(xiàn) 平均發(fā)病年齡為30歲，10歲以下和50歲以上患者少見。女性患病率高于男性，女：男比例為（1.4～2.3）：1。多急性/亞急性起病，具有空間多發(fā)和時間多發(fā)特點?？臻g多發(fā)指病變部位多發(fā)，大腦、腦干、小腦、脊髓可同時或相繼受累。時間多發(fā)指緩解-復(fù)發(fā)的病程，由于累及部位廣泛，反復(fù)發(fā)作后可最終致殘， 甚至致死。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。根據(jù)病程臨床分為4型：復(fù)發(fā)緩解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、繼發(fā)進展型（secondary progressive MS，SPMS）、原發(fā)進展型（primary progressive MS，PPMS）和進展復(fù)發(fā)型（progressive-relapsing MS，PRMS）。輔助檢查1. 實驗室檢查 主要為腦脊液（CSF）檢查，可為MS的診斷和鑒別診斷提供重要依據(jù)。MS患者腰穿壓力多正常。CSF白細胞計數(shù)正常或輕度升高，一般＜15×106/L，若＞50×106/L，應(yīng)慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（見于約40％患者）。CSF-IgG寡克隆區(qū)帶（OB）陽性。CSF-IgG OB是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標，也是MS診斷時最重要的實驗室指標，推薦采用瓊脂糖等電聚焦和免疫印跡技術(shù)，應(yīng)用該技術(shù)，OB陽性率可達91.7％。須同時檢測 CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷。值得注意的是，某些感染性疾?。ㄈ鏛yme病、神經(jīng)梅毒、亞急性硬化性全腦炎和人類缺陷病毒感染等）和多種結(jié)締組織病有少數(shù)患者CSF OB亦可陽性。2. MRI 頭部典型病灶主要位于腦室周圍、胼胝體和半卵圓中心，較少位于深部白質(zhì)和基底節(jié)。病灶多呈卵圓型，垂直于胼胝體排列，在矢狀位圖像中， 被稱為“Dawson手指征”。盡管MRI在檢出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有時和MS病灶非常相似，因此，MRI在診斷50歲以上的MS時可靠性有一定下降，需要綜合評估。脊髓病灶主要位于頸髓，典型病灶具有如下特點：極少或沒有脊髓腫脹、T2 加權(quán)序列中可見明確高信號且在兩個位面中可見（如軸位和矢狀位）、病灶大小至少為3mm但長度＜2個椎體、橫斷面上僅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。經(jīng)典MS病灶在急性期可見Gd增強，但通常于30～40天后消失，個別強化病灶可持續(xù)8周，長久持續(xù)強化病灶應(yīng)注意與其他疾?。ㄈ缒[瘤等）相鑒別。診斷多發(fā)性硬化的診斷需以客觀病史和臨床體征為依據(jù)，在充分結(jié)合實驗室（特別是MRI和腦脊液）檢查并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2017年McDonald 診斷標準（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年診斷標準同樣適用。如果患者滿足2017年McDonald標準，并且臨床表現(xiàn)沒有更好的解釋，則診斷為多發(fā)性硬化；如有因臨床孤立綜合征懷疑為多發(fā)性硬化，但并不完全滿足2017年McDonald標準，則診斷為可能的多發(fā)性硬化；如果評估中出現(xiàn)了另一個可以更好解釋臨床表現(xiàn)的診斷，則診斷不是多發(fā)性硬化。*MRI空間多發(fā)證據(jù)：2個或以上典型部位（側(cè)腦室周圍、皮層或近皮層、幕下和脊髓）有一個或以上T2病灶。#MRI時間多發(fā)證據(jù)：任何時間MRI上同時存在強化和不強化病灶或與基線MRI相比，出現(xiàn)新發(fā)T2或強化病灶。鑒別 多發(fā)性硬化需與其他臨床及影像上同樣具有時間多發(fā)和空間多發(fā)特點的疾病進行鑒別，主要有 ① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘?。阂暽窠?jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管?。憾喟l(fā)性腔隙性腦梗死、CADASIL、煙霧病、血管畸形等；③ 感染：萊姆病、梅毒、腦囊蟲、熱帶痙攣性截癱、艾滋病、Whipple病、進行性多灶性白質(zhì)腦病等；④ 系統(tǒng)性免疫病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等；⑤ 遺傳代謝性疾?。耗X白質(zhì)營養(yǎng)不良、線粒體腦肌病、維生素 B12 缺乏、葉酸缺乏等；⑥ 腫瘤：淋巴瘤、膠質(zhì)瘤等；⑦ 功能性疾?。航箲]等。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療，即疾病修正治療（disease modified therapy，DMT）。（1）急性期治療：以減輕癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標。不是所有復(fù)發(fā)均需處理，有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀方需治療，如視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等。輕微感覺癥狀一般休息或?qū)ΠY處理后可緩解。（2）大劑量甲潑尼龍沖擊治療：為急性期首選治療方案。治療原則為大劑量、短療程。推薦方法如下 ① 成人1g/d開始，靜脈滴注3～4小時，共3～5天，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用，若恢復(fù)不明顯，可改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計算），每天1次，每2天減 10mg，直至減停。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或） 出現(xiàn)新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。② 兒童 20～30mg/（kg·d）開始，靜脈滴注 3～4小時，每天1次，共5天，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服潑尼松，1mg/（kg·d），每2天減 5mg，直至停用?？诜に販p量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。常見不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。（3）血漿置換：二線治療。血漿置換具有清除自身抗體及調(diào)節(jié)免疫的作用，于急性重癥或?qū)に刂委煙o效者，血漿置換或免疫吸附治療的有效率＞50％。在起病14～20天內(nèi)開始治療可取得最佳療效，一般在14天內(nèi)給予5～7 次血漿置換。（4）靜注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期婦女以及不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成人患者或?qū)に刂委煙o效的兒童患者。 推薦用法為靜脈滴注 0.4g/（kg·d） ，連續(xù)用5天為1個療程，5天后，如果沒有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續(xù)每周用1天， 連用 3～4 周。2. 疾病修正治療 以控制疾病進展為主要目標，推薦使用 DMT 藥物長期進行治療。目前國際上DMT藥物有13種，詳見表 76-3。3. 綜合治療 對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的功能康復(fù)鍛煉。在對疾病的認識上，應(yīng)對患者及家屬宣教“與疾病共存”理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長時間過熱的熱水澡、避免強烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運動和適當(dāng)補充維生素 D 等。另外，還需注意妊娠和哺乳期用藥。對于MS患者，因妊娠期有雌激素保護作用，故不反對患者妊娠，但應(yīng)向患者明確告知除醋酸格列默外，任何DMT藥物不建議在妊娠期應(yīng)用。對于計劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險較高患者，可使用醋酸格列默或干擾素至確認妊娠前；對于計劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險非常高患者，可考慮整個妊娠期間應(yīng)用醋酸格列默或干擾素。對于病情持續(xù)高度活躍的患者，建議延遲妊娠；堅持妊娠或計劃外妊娠患者，在充分討論潛在風(fēng)險后，可考慮整個孕期使用那他珠單抗；若能在末次輸液至分娩4個月定期嚴格隨訪的患者，阿倫單抗亦可作為計劃妊娠而病情高度活躍患者的替代治療。哺乳期患者由于沒有了雌激素的保護， 有可能進入疾病較為活躍階段，不建議人工哺乳，且產(chǎn)后應(yīng)盡早開始DMT治療， 以預(yù)防復(fù)發(fā)。5. 并發(fā)癥治療 以緩解疲勞、痛性痙攣、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙和認知障礙等為主要目標，根據(jù)情況選擇適當(dāng)藥物，并配合行為干預(yù)。診療流程（圖 76-1、 圖 76-2）參考文獻[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.[4] 徐雁, 黃德暉, 張星虎, 等. 干擾素β-1b 治療385例多發(fā)性硬化患者回顧性研究. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(9): 781-785.[5] 徐雁, 張遙, 劉彩燕, 等. 等電聚焦電泳聯(lián)合免疫印跡法檢測寡克隆區(qū)帶診斷神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病. 中華神經(jīng)科雜志, 2011, 44:456-459.2021年02月12日3963
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 醫(yī)脈通神經(jīng)科2020-12-282020年12月28日，治療多發(fā)性硬化（MS）的疾病修正治療（DMT）藥物——捷靈亞（通用名：鹽酸芬戈莫德膠囊）和萬立能（通用名：西尼莫德片）正式納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年版）》，大幅減輕我國MS患者的醫(yī)療支付負擔(dān)！期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，捷靈亞和萬立能雙劍合璧，讓更多的患者受益！1乘風(fēng)破浪，填補空白，芬戈莫德和西尼莫德開啟MS治療新篇章芬戈莫德和西尼莫德是MS緩解期標準DMT治療藥物，越來越多的真實世界研究證據(jù)表明，盡早開啟高效DMT治療，可以有效減少疾病復(fù)發(fā)，延緩殘疾進展[1]。芬戈莫德被納入國家第一批臨床急需藥品名單，是目前中國乃至全球唯一具有10歲及以上兒童和成人多發(fā)性硬化適應(yīng)證的DMT藥物，用于干預(yù)外周炎性病變，降低臨床復(fù)發(fā)與病灶新增或擴大。芬戈莫德已在全球80個國家上市，超過15年的使用經(jīng)驗，使超過30萬名MS患者獲益[2]。西尼莫德今年5月作為國家一類新藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局的優(yōu)先審批上市，幾乎與美國和歐盟同步。西尼莫德是目前全球首個且唯一對有進展的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者實現(xiàn)中樞抗炎，促進髓鞘再生，保護中樞神經(jīng)，從而延緩殘疾進展的口服DMT藥物[3]，可延緩輪椅時間4.3年，填補有進展RMS治療領(lǐng)域的空白[4]。2直掛云帆，聚焦“黃金窗口”，為MS患者延續(xù)新生MS是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，患者自身免疫系統(tǒng)攻擊保護神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見的原因之一。多發(fā)性硬化于2018年被列入《第一批罕見病目錄》，我國目前已診斷的MS患者約3萬余名[5]。85%MS患者屬于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。如果未能及時得到有效治療，隨著年齡增加、病程進展、髓鞘再生和修復(fù)作用減弱，患者或出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退行性變，殘疾逐漸加重，認知功能下降。因此對于MS的診療，要抓住兩個“黃金窗口期”。首先，從一開始癥狀產(chǎn)生就盡快確診后，及早啟動治療的時間窗。MS確診后應(yīng)盡早啟動高效DMT治療，例如：芬戈莫德，以控制炎癥反應(yīng)，減少臨床復(fù)發(fā)次數(shù)、殘疾進展和病灶累積，以此來預(yù)防患者后期出現(xiàn)進展。對于兒童MS患者來說，應(yīng)及早啟用全球有唯一兒童MS治療適應(yīng)證的藥物—芬戈莫德。其次，當(dāng)疾病從復(fù)發(fā)緩解期到出現(xiàn)早期進展信號（加重或惡化）的時間窗。隨著年齡增加、病程進展，髓鞘再生和修復(fù)作用減弱，出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退變，患者的殘疾逐漸加重，認知下降越來越明顯。從病理上看，進展期的患者要盡早使用可以透過血腦屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接作用的DMT藥物，譬如：西尼莫德，刺激髓鞘再生，從而實現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)，減緩殘疾進展。據(jù)統(tǒng)計，58%的復(fù)發(fā)緩解型患者每年發(fā)作≥1次，每次發(fā)作嚴重影響患者的日常工作和生活，發(fā)作產(chǎn)生的住院治療費用也給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。《2020中國多發(fā)性硬化患者社會調(diào)查報告》還顯示，受訪的656位MS患者中，超過43%的患者由于肢體殘疾生活不能自理，需要他人照顧，高達88.5%患者因疾病導(dǎo)致失業(yè)、失學(xué)；2018年全年平均自費醫(yī)療支出超過46000元，占家庭年收入的45%以上，超出了災(zāi)難性醫(yī)療支出的警戒線[6]。3攜手共進，好事成雙，邁入MS醫(yī)保新時代疾病修正治療（DMT）是國內(nèi)外指南及共識推薦的多發(fā)性硬化緩解期標準治療藥物，堅持長期規(guī)范治療能有效減少復(fù)發(fā)，延緩殘疾進展。在歐美，DMT的使用率已超過86%，我國目前使用率僅10%左右?；颊呒膊∫庾R的不足以及治療費用較高是制約DMT使用最重要的原因。得益于國家對罕見病的重視以及不斷優(yōu)化的醫(yī)保政策，西尼莫德與芬戈莫德兩款新藥物得以迅速進入醫(yī)保，讓患者真正用得上藥，用得起藥，讓愛可及。自今年8月醫(yī)保目錄確定擬談判藥品，經(jīng)過3個多月的遴選和談判，芬戈莫德和西尼莫德最終進入國家醫(yī)保目錄。各地市將于2021年3月起執(zhí)行談判結(jié)果，期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，創(chuàng)新藥可盡快造福更多多發(fā)性硬化患者！參考文獻：[1] Ontaneda, D., et al. Early highlyeffective versus escalation treatment approaches in relapsing multiplesclerosis. The Lancet Neurology. 2019; doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6.[2] Novartis data on file. PSUR 13.[3] National MS Society Brochure.Disease Modify Therapies for MS.http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.[4] Vermersch P,et,al. ECTRIMS 2019.September 11-13, 2019; Stockholm, Sweden. Abstract 158.[5]《多發(fā)性硬化患者生存報告（2018）》https://health.qq.com/a/20190225/004129.htm.[6]《2020中國多發(fā)性硬化患者綜合社會調(diào)查報告》https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686578378054544948&wfr=spider&for=pc.2021年01月12日2652
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 多發(fā)性硬化（MS）是導(dǎo)致中青年人群致殘的一種罕見病。因為女性高發(fā)，MS常常也被稱為“美女病”。 MS發(fā)病高峰在青壯年時期，其中20歲~40歲患者占59%。從青春期開始，女性患病率高于男性，持續(xù)至70歲；女性患病率約是男性的2倍。 相對很多致命性強、且當(dāng)前無藥可醫(yī)的罕見病來說，MS患者只要及時治療且堅持有效的治療，就能控制病情復(fù)發(fā)和進展，使患者回歸正常生活。所以只有診療水平不斷提高，更多MS患者才能被確診；只有藥物的可獲得性和可負擔(dān)性都得到改善，患者用藥可及性問題才能真正解決。 一、診斷水平有待提升 MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，其特征是炎癥、髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細胞損失、軸索變性和繼發(fā)神經(jīng)元死亡。隨著時間的推移，MS患者會出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)，殘疾不斷進展，患者預(yù)期壽命比健康人群平均縮短7年~14年。 正確的診斷是及時、有效治療的前提。然而目前，MS的診斷存在著較高的漏診率與誤診率。MS的診斷，對醫(yī)生的水平要求較高。此外，大多數(shù)患者對這個疾病也一無所知。2019年2月，國家衛(wèi)生健康委宣布建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)。應(yīng)通過罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，提升我國MS的診療能力，提高基層醫(yī)生對這一疾病的認知，當(dāng)懷疑是MS患者時，能夠及時將患者轉(zhuǎn)診到有確診和治療條件的更高層級的醫(yī)療機構(gòu)。未來，還應(yīng)建設(shè)MS中心，提高診治能力，完善患者管理體系。修訂MS中國共識，規(guī)范臨床路徑。 應(yīng)通過廣泛的科普宣傳，幫助患者更清楚地了解自己的疾病及進程。同時更好地發(fā)揮協(xié)作網(wǎng)的作用，讓患者能夠更精準地找到醫(yī)生，打通患者和醫(yī)生的互動路徑。 二、個體化治療是國際共識 新藥富馬酸二甲酯為患者帶來新選擇。當(dāng)前在我國，MS患者的規(guī)范化治療同樣有待加強。相關(guān)調(diào)查顯示，我國近60%的患者未接受緩解期治療，接受標準藥物修飾治療（DMT）的患者僅有10%。但是在歐美國家，這一比例達到86%。MS病理特征、臨床表現(xiàn)和病程均具有很強的異質(zhì)性，因此個體化治療至關(guān)重要。 MS個體化治療方案的制定包括3個關(guān)鍵步驟： 1. 結(jié)合人口特征及環(huán)境因素、患者臨床特點、磁共振成像表現(xiàn)、生物標志物等，預(yù)測疾病進程。 2. 與患者溝通，強調(diào)以患者為中心的個體化治療，權(quán)衡風(fēng)險及獲益，結(jié)合具體情況與患者共同制定治療決策。 3. 監(jiān)測治療反應(yīng)，評估藥物修飾治療療效，并根據(jù)治療反應(yīng)決定是否有必要更換藥物。 MS緩解期的控制是治療的關(guān)鍵窗口期，是延緩患者殘疾進展、提高生活質(zhì)量重要的一步。其中藥物修飾治療是MS的治療基石，也是標準治療方法。當(dāng)前，全球有20種修飾治療藥物獲批用于治療復(fù)發(fā)型MS。而我國大陸僅有4種，且現(xiàn)有修飾治療藥物作用靶點主要在外周免疫系統(tǒng)，缺少直接中樞保護功能。由于MS好發(fā)于中青年女性，這部分人群正好處于生育期，而一些現(xiàn)有藥物存在潛在的致畸風(fēng)險。 三、2020年4月，由渤健研發(fā)的多發(fā)性硬化藥物富馬酸二甲酯腸溶膠囊的上市申請被中國國家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評程序。在徐雁教授看來，富馬酸二甲酯的加入將豐富我國修飾治療藥物，為MS患者提供更多治療選擇。 2013年，富馬酸二甲酯在美國獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，截至6月底，超過47.5萬的患者接受過或正在接受富馬酸二甲酯治療。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，富馬酸二甲酯可通過多種通路對神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生直接作用，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時具有調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)的作用，調(diào)節(jié)不同類型免疫細胞的數(shù)量和功能，抑制淋巴細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤。 通過富馬酸二甲酯的三期臨床試驗以及長期數(shù)據(jù)分析，可以看出，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可以顯著降低MS患者的年復(fù)發(fā)率、殘疾進展風(fēng)險，延緩腦萎縮，增加無疾病活動狀態(tài)患者比例等。 安全性方面，相關(guān)研究顯示，連續(xù)使用富馬酸二甲酯治療的患者超過10年，在任何時間點，感染、嚴重感染、胃腸不良事件、臉紅的發(fā)生率均無升高。此外，國際注冊研究結(jié)果顯示，與既往報道一致，未發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯暴露對妊娠結(jié)局的安全性預(yù)警信號。自然流產(chǎn)率和出生缺陷發(fā)生率與一般人群相似。2020年10月29日，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《關(guān)于第三批臨床急需境外新藥的公示》中，富馬酸二甲酯名列其中。 四、讓患者用得起藥，探索多方共擔(dān)的保障機制 罕見病藥物由于研發(fā)投入高、患者基數(shù)少，藥價必然較高，但高藥價對于患者及家庭來說是很難承受的。此外，由于MS具有高致殘性，導(dǎo)致患者勞動力下降。殘疾顯著增加了醫(yī)療成本及其他相關(guān)支出，給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。 近年來，我國加快對罕見病創(chuàng)新藥物的引進及提高醫(yī)保支付，促進提升MS藥物可及性。在目前4種修飾治療藥物，已有1種被納入醫(yī)保目錄。 未來應(yīng)引入更多的修飾治療藥物，促進MS治療標準化和國際化。同時推動擴大醫(yī)保覆蓋范圍，并建立由政府主導(dǎo),患者個人、醫(yī)藥企業(yè)、慈善機構(gòu)、商業(yè)保險公司等多方參與、共擔(dān)的罕見病醫(yī)療保障機制，以進一步改善修飾治療藥物可及性，讓患者不僅有藥可用，還能用得起藥。 雖然目前MS在全世界都無法治愈，但其實這種疾病并沒有那么可怕，跟高血壓、糖尿病一樣，是一種慢性病，需要終身服藥。只要做好疾病管理，MS患者也可以正常地工作和生活，結(jié)婚生子，擁有精彩的人生?，F(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)上有少數(shù)過度宣傳，甚至將MS“妖魔化”，讓很多患者和公眾感到恐懼。希望MS患者的家屬、朋友、同事能夠正確認識MS，友善不歧視，不增加患者心理負擔(dān)。對于患者、普通公眾而言，應(yīng)該加大關(guān)于MS疾病的宣傳和科普，并且這種科普應(yīng)該是科學(xué)的、負責(zé)任的。2020年11月06日3836
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張祥副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 MS病灶中的“脫髓鞘”有一定自我修復(fù)能力，尤其是早期甚至都可能完全修復(fù)，但是畢竟已經(jīng)不是“原裝”，再生的髓鞘較薄，但也具備了與正常腦白質(zhì)相近的結(jié)構(gòu)，被稱之為“shadow plaques（影子斑塊）”，不過其中的血管大多有結(jié)構(gòu)的缺陷，另外髓鞘的再生還會遭到很多炎性細胞和“不明真相”中樞細胞釋放的干擾物質(zhì)的阻撓。因此，越是到疾病的后期，這種再生能力就會變得越差，只能使得部分區(qū)域得到修復(fù)。 目前有關(guān)如何使得髓鞘再生之路更加順暢、完整的治療研究正在開展，相信未來會有針對與此的藥物問世，使MS病情能夠得到更好的控制。2020年06月07日3615
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)時間3月20日多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種罕見病。由于患者被診斷前對疾病的認知度低，因此常常出現(xiàn)各種疑問。本篇專稿，將帶我們解開多發(fā)性硬化的認知迷霧，讓患者們正確認識疾病，減少對 MS 的誤解，在生活中保持良好、樂觀的心態(tài)。01正確認識 MS 疾病，保持樂觀心態(tài)MS【不是】一種終末期疾病「終末期疾病」的醫(yī)學(xué)定義是「一種能在相當(dāng)短的時間內(nèi)導(dǎo)致死亡的疾病，且完全沒有恢復(fù)的可能性」1。而 MS 與其不同，是一種終身、進行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。據(jù)《中國多發(fā)性硬化患者生存報告（2018）》，MS 好發(fā)于 20-40 歲的中青年人群2，而 80%-85% 的 MS 患者為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis，RRMS），其中有 50% 的 RRMS 在 10-15 年出現(xiàn)疾病進展3。隨著疾病修正治療（Disease Modify Therapy，DMT）藥物的普及和運用，RRMS 患者的年復(fù)發(fā)率和殘疾進展得到顯著改善4，5，從而有助于患者壽命的延長。一旦被確診為 MS，【不應(yīng)】沖動放棄工作MS 的病情因人而異，每位患者在不同時期經(jīng)歷的癥狀有所不同2。被確診為 MS 后，是否放棄工作應(yīng)取決于患者的工作性質(zhì)和個人疾病經(jīng)歷。然而大部分 MS 患者的癥狀并沒有嚴重到需要停止工作的程度。據(jù)美國國家多發(fā)性硬化協(xié)會統(tǒng)計，近 30% 的 MS 患者在患病 20 年后仍能保持全職工作，這一數(shù)字在未來還將有所提升6。且有研究顯示，經(jīng)過治療，即使沒有遺留任何神經(jīng)殘障的 MS 患者停止工作后，有 80% 患者認為其社會生活受到了影響7。因此，患者需要根據(jù)自身癥狀和身體狀況客觀地做出選擇。不建議在確診或第一次嚴重復(fù)發(fā)后便立刻草率地放棄工作、大幅改變生活模式。MS 患者【不應(yīng)】直接減少體育運動適量運動有助于 MS 患者控制甚至減緩諸如膀胱直腸功能障礙、乏力、抑郁等疾病癥狀。而不運動或是運動量過少可能會增加 MS 患者罹患心臟病、肌肉無力僵硬等癥狀的風(fēng)險8。在 MS 癥狀的影響下，患者運動能力可能會有所下降。因此，應(yīng)根據(jù)自身病情和愛好合理調(diào)整運動方式，制定科學(xué)的運動計劃。通常，MS 患者適合較為舒緩的運動，如短時間（30 分鐘左右）的有氧運動（如游泳、騎行等）、瑜伽、太極等9。此外，患者體溫過高會激發(fā)或是加深某些 MS 的癥狀10。因此，在運動時患者需要采取一些方法控制體溫，如選擇涼爽的地方進行鍛煉、及時補充水分或穿降溫背心等。02正確看待 MS 疾病，尋求積極治療誤區(qū)一發(fā)作時需要治療，緩解期不需要治療80%-85% 的 MS 患者最初為 RRMS，主要臨床表現(xiàn)是急性發(fā)作和緩解，且每次發(fā)作后可能會留下輕微后遺癥，形成殘疾累積3。而 MS 的臨床發(fā)作只是「冰山一角」，緩解期并不意味著沒有殘疾進展11。此外，MS 患者在急性期的治療以減輕癥狀，盡快改善殘疾程度為主；而緩解期治療以減少復(fù)發(fā)、延緩殘疾進展以及提高生活質(zhì)量為主，兩個時期的治療可分別用「治標」和「治本」來形容12。因此，發(fā)作時需要治療，緩解期更需要治療。其中，緩解期治療以 DMT 藥物為主，如 TEMSO、TOWER 等大型研究證實一線 DMT 藥物特立氟胺可顯著減少 MS 年復(fù)發(fā)率并延緩殘疾進展13，14。誤區(qū)二確診后先觀察一下，晚些治療不要緊2018 年《中國 MS 診斷和治療專家共識》建議活動性 RRMS 患者（復(fù)發(fā)或 MRI 檢查發(fā)現(xiàn)強化病灶、新發(fā) T2 病灶或原 T2 病灶容積增大）應(yīng)盡早開始 DMT 藥物治療。除指南建議外，DMT 藥物特立氟胺的 TOWER 擴展研究也對 DMT 啟動時間和療效之間的關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示，盡早啟動特立氟胺治療（較延遲治療提前 1.5 年）可使年復(fù)發(fā)率顯著降低（P＜0.05），同時使殘疾進展風(fēng)險降低 27.6%（P = 0.0495）（圖 1 和圖 2）15，16。因此一旦確診為 MS，盡早治療能夠更好地控制疾病進展。圖 1 與起始未治療相比，盡早特立氟胺治療的患者年復(fù)發(fā)率顯著降低圖 2 與起始未治療相比，盡早特立氟胺治療的患者殘疾進展比例更少同時，歐盟及美國等國家已經(jīng)上市了多種用于 MS 緩解期治療的 DMT 藥物，且對該類藥物進行了臨床治療推薦（表 1）17。而在選擇 DMT 藥物時，有研究提示從急性期使用激素治療到緩解期使用 DMT 藥物治療應(yīng)關(guān)注兩種藥物是否存在相互作用，從而降低機會性感染閾值的感染性18。欣喜的是，所有近期和之前完成的 DMT 藥物關(guān)鍵 III 期研究均允許使用大劑量甲基強的松龍治療急性復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)可控18。因此，激素和 DMT 藥物可以同時使用，且無需擔(dān)心雙重抑制。表 1 歐盟及美國獲批的 DMT 藥物03育齡 MS 患者熟悉注意事項，更好管理疾病女性 MS 患者可能會疑惑疾病是否影響其生育功能，答：不會影響19。但考慮到疾病癥狀及用藥等因素對懷孕的潛在影響，需要在孕前與醫(yī)生及家人保持緊密溝通，以制定周密的懷孕計劃。閱讀以下有關(guān)女性 MS 患者生育的常見誤解能有助于做出最適合自己的生育選擇。懷孕會對病情造成影響嗎？研究表明，女性 MS 患者在懷孕期間復(fù)發(fā)的風(fēng)險相對較低，但生產(chǎn)后 6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險會有所增加，隨后恢復(fù)至孕前水平?？傮w而言，懷孕對于 MS 患者的病程進展并沒有長遠的不良影響，MS 患者流產(chǎn)、死產(chǎn)、生育缺陷和嬰兒夭折的概率也并不高于普通人20。MS 會遺傳給未出生的孩子嗎？MS 是一種自身免疫性疾病，不會像瞳色一樣通過基因直接遺傳至下一代。 然而隨著對基因的探索越來越深，發(fā)現(xiàn) MS 和遺傳之間可能存在這小概率關(guān)系：即父母一方患有多發(fā)性硬化癥的孩子患病的風(fēng)險約為 2%，父母雙方都患有多發(fā)性硬化癥的兒童患病風(fēng)險約為 12.2%21。能用母乳喂養(yǎng)孩子嗎？母乳喂養(yǎng)不會對 MS 病情造成負面影響，MS 也不會通過母乳遺傳至下一代。一項針對女性 MS 患者及其孩子的研究顯示：在隨訪一年內(nèi)，接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)耳道感染等健康問題的概率小于接受配方奶喂養(yǎng)的嬰兒20。然而是否用母乳喂養(yǎng)孩子也是需要謹慎對待，患者應(yīng)與醫(yī)生一起根據(jù)病情做出選擇。MS 患者只有減少對疾病的誤解，正確認識疾病，才能有助于保持樂觀心態(tài)和尋求正確的治療。而在尋求積極治療中，緩解期的 DMT 藥物治療同樣必不可少，千萬不要因為等待觀察而延誤治療。此外，建議孕齡女性 MS 患者多與醫(yī)生護士交流，更好地管理疾病。參考文獻：1.Mcleod J G , Barnett M H , Macaskill P , et al. Long-term prognosis of multiple sclerosis in Australia[J]. Journal of the Neurological Sciences, 2007, 256(1-2):35-38.2.https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/syc-203502693.多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版).中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志.2018.25(6):387-394.4. Christian Confavreux, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56.5.O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-3036.Emotional Changes：National Multiple Sclerosis Society. https://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms/Emotional-Changes7.Cadden M,Arnett P.Factors associated with employment status in individuals with multiple sclerosis[J].Int J MS Care,2015,17(6):284-291.8.Motl, R. W., Sandroff, B. 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Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-30315.O’Connor P et al. Teriflunomide efficacy on annualized relapse rate and expanded disability status scale scores: 2.5-year follow-up in the TOWER extension study in patients with relapsing MS.ECTRIMS 2015. P1099.16.Confavreux C, O'Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double‐blind, placebo‐controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247– 256.17.Jan Dorr,et al. The Transition From First-Line to Second-Line Therapy in Multiple Sclerosis. Curr Treat Options Neurol (2015) 17:2518.Smets I, et al. Acta Neurol Belg. 2017 Sep;117(3):623-63319.Overview of family planning with MS. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Womens-Health/Pregnancy20. Post-partum and breastfeeding with MS. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Womens-Health/Pregnancy21. The role of genetics in MS. https://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Clinical-Care/About-MS/Interaction-of-Genetics-and-the-Environment/GeneticsSACN.AUBA.20.03.1914頭圖來源：站酷海洛武雷 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科2020年04月10日2579
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魏瑞理副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 臨床上常見的脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis ，MS）和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病包括了經(jīng)典的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）和其他相關(guān)的脫髓鞘疾病，比如MOG,MBP抗體相關(guān)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，但隨著研究的深入，越來越多的研究者認為MOG抗體相關(guān)疾病與經(jīng)典的NMO有著明顯的不同，認為MOG抗體病是一類不同于NMO的疾病類型。下圖比較了MOG抗體病、NMO和多發(fā)性硬化的不同特點，有助于我們臨床鑒別診斷。備注： O N 視神經(jīng)炎 ；A DEM 急性播散性腦脊髓炎 ；LETM 長節(jié)段橫貫性脊髓炎 ； M OG-AD 髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白抗體病 ；NMO 視神經(jīng)脊髓炎； M S 多發(fā)性硬化癥；MRI 磁共振成像 ；C SF 腦脊液； OCBs 寡克隆帶 ；RRMS 復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 魏瑞理 編譯）2019年11月02日7535
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張力主治醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化呢，是一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性疾病。 那么他的名字里有多方那么這是什么意思呢，就是要求他有病灶啊，有空間的多發(fā)性，那么就是說它的病灶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里面不止一個可以在腦子里也可以在幾十里。 第二一個多發(fā)呢，指的是一個時間上的多發(fā)。 那么，呃指的是他應(yīng)該要有兩次發(fā)作。 兩次至少要有兩次發(fā)作，每次發(fā)作呢，要持續(xù)24小時。 呃，這是一個經(jīng)典的定義。 那么，因為它是炎癥性，那么我們可以看見呃，她的腦積液里呢，也會有一些相應(yīng)的表現(xiàn)，比方說寡克隆帶可以出現(xiàn)一個陽性的條帶。2019年10月11日1870
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郝勇主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化呢，實際上是一個自身免疫性的神經(jīng)系統(tǒng)病變。 它主要是機體的免疫系統(tǒng)啊，發(fā)發(fā)生了一個異常的免疫反應(yīng)，造成發(fā)病，那么這些患者呢，他實際上是需要進行適當(dāng)?shù)倪\動鍛煉的。 那么這個運動鍛煉的方式方法還是比較重要。 我們主張是進行一些比較緩和的有氧運動。 啊，最經(jīng)典的是，比如說是打太極拳啊。 嗯這個呢，太極拳也有助于改善一些神經(jīng)功能啊，比如說神經(jīng)的平衡。 功能方面也是起到很重要的作用，同時呢，通過這種有氧的運動以后呢，也會改善患者的這種。 失衡的免疫免疫狀態(tài)啊。 對于呃，同時呢，對于預(yù)防。 感冒啊，這種呃感染的這種情況也增強患者的這種抵抗力。2019年09月30日2461
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多發(fā)性硬化相關(guān)科普號
賈鈺華醫(yī)生的科普號
賈鈺華 主任醫(yī)師
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
中醫(yī)內(nèi)科
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邱占東醫(yī)生的科普號
邱占東 主治醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
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梅妮醫(yī)生的科普號
梅妮 副主任醫(yī)師
上海德濟醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
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