Author:John L Sullivan, MD翻譯:葉珺, 主任醫(yī)師引言EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是一種廣泛播散的皰疹病毒，通過易感者與無癥狀EBV排出者之間的密切接觸而傳播。EBV是傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis, IM)的主要病原體，在幾乎所有成年人中表現(xiàn)為持續(xù)終身的無癥狀感染，在某些患者中與B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)和鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)。與其他常見的皰疹病毒相比，疾病再激活不是EBV的突出問題，但其與移植受者的侵襲性淋巴細(xì)胞增生性疾病有關(guān)[1]。流行病學(xué)全球范圍內(nèi)，初次EBV感染大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床和隱性感染。在所有人群中均證實存在EBV抗體，呈全球性分布；90%-95%的成年人為EBV血清陽性。病毒學(xué)與皰疹病毒家族的其他成員一樣，EBV也有潛伏期。人類中該病毒的宿主細(xì)胞僅限于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肌細(xì)胞。與單純皰疹病毒或巨細(xì)胞病毒不同，EBV能夠轉(zhuǎn)化B細(xì)胞，但通常不會出現(xiàn)細(xì)胞病變效應(yīng)。初次感染EBV能夠引起多種初次感染，可導(dǎo)致并發(fā)癥，并誘發(fā)惡性腫瘤。急性傳染性單核細(xì)胞增多癥—開始常表現(xiàn)為不適、頭痛和低熱，而后出現(xiàn)更具特異性的體征，如扁桃體炎和/或咽炎、頸淋巴結(jié)增大和壓痛，以及中度至高熱[4]。感染者常有外周血淋巴細(xì)胞增多，包括異型淋巴細(xì)胞的比例增加。淋巴結(jié)腫大的特征通常為對稱性，且頸后淋巴鏈比頸前淋巴鏈更容易受累。扁桃體滲出物是咽炎的常見表現(xiàn)之一，滲出物可呈白色、灰綠色或者呈壞死性。極度疲勞可能比較突出， IM患者中常見惡心、嘔吐和厭食，這可能反映了大約90%的感染者出現(xiàn)輕度肝炎。脾腫大的發(fā)生率高達(dá)50%，但黃疸和肝腫大不常見。大部分EBV初次感染者能順利康復(fù)，并產(chǎn)生持久的高水平免疫力。急性癥狀在1-2周內(nèi)消退，而疲勞可持續(xù)數(shù)月。其他表現(xiàn)—EBV幾乎可影響所有臟器系統(tǒng)，已經(jīng)證實其存在多種疾病表現(xiàn)，如肺炎、心肌炎、胰腺炎、腸系膜淋巴結(jié)炎、肌炎、腎小球腎炎和生殖器潰瘍[12]。其他與EBV初次感染相關(guān)的大量臨床表現(xiàn)還有：●神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，可包括吉蘭-巴雷綜合征、面神經(jīng)麻痹、腦膜腦炎、無菌性腦膜炎、橫貫性脊髓炎、周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎[13]。●血液系統(tǒng)異常，可包括溶血性貧血、血小板減少、再生障礙性貧血、血栓性血小板減少性紫癜/溶血-尿毒綜合征和彌散性血管內(nèi)凝血。慢性EBV感染—慢性EBV感染罕見，特征為持續(xù)存在的IM綜合征的癥狀，伴有活躍的病毒血癥。診斷當(dāng)患者有典型的癥狀，并且外周血涂片和抗體檢查有支持感染的證據(jù)時，應(yīng)懷疑為EBV感染。治療及預(yù)防初次EBV感染者幾乎不需要支持治療以外的治療。即使在抗病毒治療或免疫調(diào)節(jié)可能獲得滿意結(jié)果的臨床情況下，也不清楚對EBV是否有效。對癥治療—對于急性傳染性單核細(xì)胞增多癥患者及初次EBV感染疾病的其他癥狀，支持療法是主要的治療方式。推薦將對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥用于治療發(fā)熱、咽部不適和全身不適。也適合提供充足的液體及營養(yǎng)。雖然充分休息是謹(jǐn)慎的做法，但沒有必要臥床休息。皮質(zhì)類固醇激素—皮質(zhì)類固醇激素在EBV誘導(dǎo)的急性傳染性單核細(xì)胞增多癥患者中的運(yùn)用存在爭議。一項多中心安慰劑對照研究納入94例急性IM患者，阿昔洛韋和潑尼松龍的聯(lián)合治療能減少口咽部病毒排出，但并未影響癥狀持續(xù)時間或縮短恢復(fù)工作或上學(xué)的時間[88]。IM通常是一種自限性疾病，而且在理論上會擔(dān)心免疫調(diào)節(jié)有可能轉(zhuǎn)化病毒，因此我們不推薦將皮質(zhì)類固醇激素用于常規(guī)急性傳染性單核細(xì)胞增多癥病例。存在嚴(yán)重的危及生命的爆發(fā)性感染或其他嚴(yán)重并發(fā)癥時也應(yīng)考慮運(yùn)用?？共《局委煛⑽袈屙f是一種核苷類似物，能通過抑制EBV DNA聚合酶來抑制EBV的允許感染，但對潛伏性感染無效。雖然證實可短期抑制病毒排出，但無顯著的臨床獲益。一項meta分析納入5項阿昔洛韋治療急性IM的隨機(jī)對照試驗，包括2項通過靜脈用藥治療嚴(yán)重疾病的試驗，與安慰劑相比，也未顯示臨床獲益[91]。阿昔洛韋組治療結(jié)束時的口咽病毒排出顯著減少，但該差異在治療停止后3周消失。因為阿昔洛韋僅能有效抑制線性EBV DNA的復(fù)制，所以在潛伏性感染相關(guān)疾病情況下應(yīng)用該藥幾乎沒有獲益。有個案報道支持在EBV誘導(dǎo)的HLH中使用阿昔洛韋，已證實該病存在EBV復(fù)制的證據(jù)[26]。、總結(jié)與推薦EB病毒(EBV)是一種廣泛播散的皰疹病毒，通過易感者與無癥狀EBV排出者之間的密切接觸而傳播。EBV是傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)的主要病原體，與B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)及鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。全球范圍內(nèi)，初次EBV感染大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床和隱性感染?！馡M通常初始表現(xiàn)為不適、頭痛和低熱，之后出現(xiàn)更具特異性的感染體征，如咽炎和頸部淋巴結(jié)增大?；颊咄ǔ霈F(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞增多，并且異型淋巴細(xì)胞占很大比例。小嬰兒和兒童中初次EBV感染常見，但通常無癥狀。當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，可觀察到多種表現(xiàn)，包括中耳炎、腹瀉、腹部不適，上呼吸道感染，以及與IM相符的癥狀和體征。因為妊娠女性中易感EBV的比例小于5%，所以EBV宮內(nèi)感染罕見。此外，妊娠期發(fā)生初次EBV感染的女性所生嬰兒中，尚無先天性畸形的報道。對于IM患者及初次EBV感染疾病的其他癥狀，支持治療是主要治療方法。推薦用對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥治療發(fā)熱、咽部不適和全身不適。原文鏈接：https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/clinical-manifestations-and-treatment-of-epstein-barr-virus-infection?search=EBV-DNA%E9%98%B3%E6%80%A7&source=search_result&selectedTitle=10~150&usage_type=default&display_rank=10

兒童EB病毒感染導(dǎo)致的肝功能異常 很多孩子是因為發(fā)現(xiàn)EB病毒感染、肝功能異常來我們門診就診和咨詢。關(guān)于EB病毒其他內(nèi)容的科普，大家可參與我們復(fù)旦兒科醫(yī)院的兩位黃醫(yī)生的公共微信號：“復(fù)旦兒科黃劍峰醫(yī)生”和“兒科黃哥黃醫(yī)生”里2017-2019年的內(nèi)容。 ★首次EB病毒感染后肝功能異常的概率 （1）我們以前科普講過，大部分兒童首次感染EB病毒是沒有癥狀的，所以也就不會來醫(yī)院檢查。 （2）在有癥狀的兒童中，一部分的兒童表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM），而IM病人中，國外報道有80-90%的兒童有肝功能異常。 （3）那么首次感染EB病毒的兒童，有多少比例的人表現(xiàn)為IM？我們新的研究是不到60%[中華傳染病雜志,2020,38 (05): 279-282]。 （4）有多少首次感染EB病毒存在肝功能異常？我們新的研究是約40%。 ★首次EB病毒感染后肝功能異常指標(biāo)會升到多高首次感染EB病毒兒童中，我們新的研究發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶主要是輕度升高（正常參考值4倍以下，即＜160IU），占八成以上；重度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（正常參考值10倍以上，即>400IU）僅占2%。 ★首次EB病毒感染后肝功能異常指標(biāo)會持續(xù)多久首次感染EB病毒兒童中，我們新的研究發(fā)現(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高當(dāng)天為起始點時間，2周內(nèi)恢復(fù)正常占50%左右，3周內(nèi)恢復(fù)正常占80%左右，4周內(nèi)恢復(fù)正常接近90%，5周內(nèi)恢復(fù)95%左右，6周后仍未恢復(fù)正常僅占3%。 有點繞，但對需要復(fù)查肝功能的孩子家長，應(yīng)該有幫助。 介紹 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，設(shè)有專門的感染科EBV專病門診，EB病毒感染的孩子，也可在肝病門診、感染門診就診。 參考文獻(xiàn)： 1.謝正德.EB病毒感染與兒童肝損害。臨床肝膽病雜志，2012，28（12）：893-895. 2.沈軍, 曹凌峰, 施鵬, 等. 原發(fā)性EB病毒感染患兒的臨床和實驗室檢查特征分析. 中華傳染病雜志,2020,38 (05): 279-282. 撰文：沈軍

EB病毒是一種普遍存在的人類皰疹病毒，在致人類感冒的病毒群中，EB病毒是其中常見的一種，幾乎每個人在25歲以前都感染過EB病毒。EB病毒感染人類后可出現(xiàn)兩種情況：一種情況是EB病毒侵入上皮細(xì)胞后不斷分裂繁殖，最后產(chǎn)生大量病毒，使該細(xì)胞破裂死亡。另一種情況是潛伏感染：EB病毒侵入上皮細(xì)胞后不分裂繁殖，而是將它的DNA 插入上皮細(xì)胞的DNA中，或在上皮細(xì)胞內(nèi)形成附加體，隨上皮細(xì)胞的分裂而在細(xì)胞內(nèi)長期存在下去。潛伏感染與鼻咽癌發(fā)生的關(guān)系比較密切。 人體感染EB病毒后會產(chǎn)生許多抗體來對抗EB病毒。在這些抗體中，EB病毒殼抗體（VCA-IgA）是臨床上應(yīng)用最多篩查鼻咽癌的一種抗體。人體初次感染EB病毒后一周左右，血液中便可檢測到該抗體。VCA-IgA一般在人體血液中持續(xù)存在數(shù)月，以后逐步下降直至轉(zhuǎn)為正常。但當(dāng)人體再次感染EB病毒時，部分人VCA-IgA可再次出現(xiàn)輕度而短暫的升高。如果該抗體持續(xù)增高，應(yīng)警惕鼻咽癌的存在。研究結(jié)果顯示，VCA-IgA陽性的人群，鼻咽癌的發(fā)生率是VCA-IgA陰性人群的40倍。 EB病毒抗體陽性是有可能轉(zhuǎn)陰性的。有人曾對廣州地區(qū)42048個人的血清樣本做過分析，有40%的成人血清陽性者持續(xù)一段時間以后轉(zhuǎn)陰性。但是大約有35%的人一生中血清中的EB病毒轉(zhuǎn)陰性后會再被激活1~3次，再次出現(xiàn)陽性結(jié)果。

臨床中總會碰到很多EB病毒感染的孩子，媽媽很想了解相關(guān)知識，今天做個相關(guān)的科普文章。 EBV在人群中感染非常普遍 ，90％以上的成人血清EBV抗體陽性 。EBV主要通過唾液傳播 ，也可經(jīng)輸血途徑傳播。 大多兒童原發(fā)感染EBV，表現(xiàn)為無癥狀感染或僅有上呼吸道癥狀等非特異性表現(xiàn) ，但一小部分孩子表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥。 原發(fā)性EBV感染后 ，在少數(shù)情況下 ，EBV可感染T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞 ，導(dǎo)致持續(xù)活動性感染 ，引起EBV相關(guān)的淋巴組織增殖性疾?。曰顒有訣B病毒感染，淋巴瘤，噬血細(xì)胞綜合征等）。 一、傳染性單核細(xì)胞增多證（IM） IM由原發(fā)性 EBV感染所致 ，是一種良性自限性疾病 ，多數(shù)預(yù)后良好。少數(shù)可 出現(xiàn)噬血綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。 臨床特點： （1）發(fā)熱 ：90％ 一100％ 的患兒有 發(fā)熱 ，一般熱程約 1周左右。 （2）咽扁桃體炎 ：約 50％ 的患兒 扁桃體有灰 白色滲 出物，25％的患兒上腭有淤點 。 （3）淋巴結(jié)腫大 ：任何淋巴結(jié)均可受累。80％ ～95％的患兒有淺表淋 巴結(jié)腫大 ，以頸部淋 巴結(jié)腫大最為常見。 （4）肝脾臟腫大 ：35％ ～50％的患兒可有肝脾腫大。 （5）眼瞼水腫：15％ ～25％的患兒可有 眼瞼水腫。 （6）皮疹 ：發(fā)生率為 15％ ～20％，表現(xiàn)多樣，可為紅斑 、蕁麻疹、斑丘疹或丘疹等。 當(dāng)然，明確IM后，還是要用抑制EB病毒復(fù)制的藥物（如阿昔洛韋，更昔洛韋）治療，促進(jìn)臨床表現(xiàn)消退?？共《局委熆梢越档筒《緩?fù)制水平和咽部排泌病毒時間，但并不能減輕病情嚴(yán)重程度 、縮短病程和降低并發(fā)癥 的發(fā)生率 。 二 、慢性活動性EB病毒感染（CAEBV） 原發(fā)性 EBV感染后病毒進(jìn)入潛伏感染狀態(tài) ，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。在少數(shù)無明顯免疫缺陷的個體 ，會導(dǎo)致 EBV持續(xù)感染 。 CAEBV預(yù)后較差 ，可并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、惡性淋 巴瘤 、彌散性血管 內(nèi)凝 血(DIC)和肝功能衰竭等危及生命的并發(fā)癥 。 臨床特點： CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣 ，其特征是 IM樣癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，主要有發(fā)熱 、肝臟腫大 、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少 、貧血、淋巴結(jié)腫大 、蚊蟲叮咬局部過敏、皮疹 、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視 網(wǎng)膜炎等。 三、EBV相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（HLH） HLH是 以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三酯血癥和 (或)低纖維蛋 白原血癥為特點 的臨床綜合征 ，是一種嚴(yán)重威脅患兒生命 的過度炎癥反應(yīng)綜合征。 對HLH，阿昔洛韋等抗EBV治療無效。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要依靠化療和骨髓移植治療。 四、淋巴瘤 一些淋巴瘤本身為EBV相關(guān)，臨床上如果患兒出現(xiàn)異常的淋巴結(jié)腫大，要盡快行淋巴結(jié)活檢和骨髓活檢以排除此病可能。 關(guān)于兒童EB病毒相關(guān)性疾病，我盡量用通俗易懂的語言做科普了，希望能看懂，不懂可以咨詢我。 重點提醒：寶媽們，當(dāng)發(fā)現(xiàn)孩子感染了EB病毒，出現(xiàn)一些臨床表現(xiàn)，不用心急，找專業(yè)的兒科醫(yī)師，正規(guī)治療是關(guān)鍵。

EB病毒又稱人類皰疹病毒，EB病毒抗體（EBV-Ab）是人體感染EBV后誘生的抗體。鼻咽癌的發(fā)生常常跟EB病毒密切有關(guān)，是發(fā)生鼻咽癌的高危因素，但EB病毒感染并不一定發(fā)生鼻咽癌。鼻咽癌與遺傳、EB病毒感染、環(huán)境促癌致癌物和自身免疫力等多種因素有關(guān)。所以化驗檢查EB病毒抗體陽性不要恐慌，說明感染過EB病毒或曾經(jīng)有過感染。 用于鼻咽癌篩查的EB病毒抗體主要檢查的是VCA/IgA(殼抗原抗體）和EA/IgA(早期抗原抗體)。只有殼抗原抗體 （VCA/IgA）滴度超過1:80，兩大抗體任何一項持續(xù)升高才會被列入鼻咽癌的高危對象，但并不能代表確診了鼻咽癌，還應(yīng)該進(jìn)一步做鼻內(nèi)鏡檢查鼻咽部和鼻咽部組織活檢病理檢查。 鼻咽癌的發(fā)生是綜合因素導(dǎo)致的，發(fā)病機(jī)制也并未完全闡明，只能及早篩查，進(jìn)行早期治療。平時少吃腌制的食品，積極樂觀的心態(tài)，鍛練身體提高免疫力，可以降低發(fā)病的風(fēng)險。對于具有家族史的鼻咽癌高風(fēng)險人群定期的檢查隨訪最為關(guān)鍵。

在EB病毒感染早期，血清 EBV-VCA-IgM 顯著升高，3~4 周后達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，在體內(nèi)可持續(xù)存在 4~8 周，具有較高的靈敏度及特異度，對診斷EBV 急性感染意義重大。EBV-VCA-IgM 作為急性 EBV 感染的標(biāo)志物，適用于臨床 EBV 感染的早期診斷。廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院耳鼻喉科黃郁林EBV-VCA-IgG 亦為 EBV 感染早期出現(xiàn)的抗體，多在 EBV-VCA-IgM 產(chǎn)生后出現(xiàn)，一般首先產(chǎn)生低親和力 IgG，隨著感染的進(jìn)展，抗體親和力升高，且主要為高親和力 IgG，該抗體可在病毒感染后長期維持較高水平，甚至持續(xù)終生。故低親和力EBV-VCA-IgG 可作為原發(fā)性急性感染指標(biāo)，而高親和力 IgG 則被視為恢復(fù)期或既往感染的指標(biāo)。對于免疫功能正常的患者，一般情況下結(jié)合EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgM抗體的檢測結(jié)果可以區(qū)分EB病毒急性感染和既往感染：EBV-VCA-IgG陰性，而EBV-VCA-IgM陽性提示EB病毒既往感染。EBV-VCA-IgG陽性，EBV-VCA-IgM陽性提示EB病毒急性感染。

一問，網(wǎng)上說EB病毒感染是不需要治療的，到底對不對？ 答：由于EB病毒感染一般具有自限性，也就是自己會好的，所以初次感染EB病毒，一般是不需要抗病毒治療的。但如退熱藥等對癥治療的藥，還是需要的。醫(yī)生也會特別提醒家長，對于脾臟明顯腫大的孩子，一定要注意避免外傷防止脾臟破裂。 二問，血里面白細(xì)胞這么高，要不要消炎藥？ 答：用頭孢、青霉素、阿奇霉素等抗菌素治療EB病毒是沒有效果的。前面我們也說過，如果用了氨芐西林或者阿莫西林，會明顯增加出皮疹的可能性的。 三問，用激素治療，是否需要？ 答： 這個問題，需要詳細(xì)說明的。 首先，激素不能常規(guī)用于治療EB病毒。激素是沒有殺病毒作用的。 其次，激素有潛在的風(fēng)險，如快速降溫但掩蓋病情、增加細(xì)菌真菌感染機(jī)會等。 醫(yī)生什么時候會考慮需要用激素：扁桃腺明顯腫大導(dǎo)致呼吸道梗阻癥狀明顯；脾臟巨大腫大；危及生命的暴發(fā)性感染如肝衰竭、心肌炎；溶血性貧血或者噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）。當(dāng)然醫(yī)生會先考慮是否存在激素的禁忌癥。 激素的劑量：強(qiáng)的松通常1毫克每公斤每天口服。也就是如果是20公斤的孩子，一天需要強(qiáng)的松的劑量是20毫克，一般強(qiáng)的松5毫克每片，就是一天需要4片，這是最大的劑量了，也就是即使體重超過20公斤，也最多用這個劑量。激素需要逐漸減量，一般治療不超過7天。 四問，到底需不需要阿昔洛韋治療？ 答： 阿昔洛韋在我們?nèi)梭w外實驗中對EB病毒復(fù)制有明確抑制作用的。但在EB病毒引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥和EB病毒潛伏感染、EB病毒相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾?。ㄊ裳?xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、淋巴瘤樣肉芽腫病、X-連鎖淋巴組織增生性疾病、移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病、惡性腫瘤），抗病毒治療是沒有臨床效果的。 對于移植術(shù)后發(fā)生EB病毒相關(guān)淋巴細(xì)胞增生性疾病的患兒可以在逐漸減量的免疫抑制劑的基礎(chǔ)上，如果存在EB病毒活動性復(fù)制，可以用一種抗病毒藥物，如阿昔洛韋、伐昔洛韋或者更昔洛韋。 如果存在EB病毒導(dǎo)致的某一臟器損害（當(dāng)然需要有嚴(yán)格的證據(jù)），如EB病毒間質(zhì)性肺炎、肝炎或者腦炎，目前國內(nèi)外都沒有明確的證據(jù)說一定需要抗病毒治療，或者治療肯定有益處。 對于存在EB病毒初次感染并血里面也有病毒顆粒，即我們醫(yī)生說的病毒血癥時，是否需要抗病毒治療，目前是所有研究者和醫(yī)生捂著嘴巴不敢講的，確實存在爭議的，至少現(xiàn)在沒有明確的證據(jù)說一定需要抗病毒治療，或者治療肯定有益處。 五問，如果EB病毒初次感染不用抗病毒治療，會不會導(dǎo)致復(fù)發(fā)？ 答：EB病毒首次感染人體后，是否會變?yōu)槁曰顒有愿腥净蛘唛L期潛伏感染，目前認(rèn)為與首次感染時是否用抗病毒治療無關(guān)。 六問，如果有EB病毒感染，同時存在肝功內(nèi)異常，是不是需要保肝藥物? 答：我們確實在臨床上遇到很多存在EB病毒活動性感染，同時伴有肝酶指標(biāo)異常的患兒。兩者的相關(guān)性的確定，需要臨床慎重考慮。我會在以后的專業(yè)學(xué)術(shù)期刊上寫到這些內(nèi)容。這方面的治療，RED BOOK和UpToDate數(shù)據(jù)庫中都沒有提到，根據(jù)我們科室的診療常規(guī)，對存在肝酶明顯升高的患兒還是用保肝藥物治療的，如復(fù)方甘草酸苷片和/或者阿拓莫蘭。