近來朋友轉介了一位特殊學校的小朋友就診，家長描述孩子從小發(fā)育遲緩，1歲半會走，2歲會說，如今8歲了，只能說4-5個字的簡單句，社交、學習和自理能力差，一直在社會機構和特殊學校訓練，進步有限。一個月前感冒一次后出現走不穩(wěn)、經常摔跤，進食吞咽不如以前，喜歡躺著、睡覺偏多。曾經查過頭顱磁共振懷疑髓鞘化發(fā)育不良。想收住院再全面檢查一下限于家長原因暫時拒絕，只好門診檢查，血常規(guī)生化全套乳酸和羥丁酸測定結果正常，視頻腦電圖少量癲癇樣放電，沒有發(fā)現跟肌陣攣、失張力和痙攣發(fā)作等導致跌倒發(fā)作的放電模式，磁共振片子改變似乎也沒有疾病指向性。到底是啥病？幸虧初診時憑醫(yī)生的第六感（潛意識里的經驗和知識點）在生化檢查里面增增選了同型半胱氨酸測定，好家伙！報告單里面的數值高達208umol/L(正常范圍0-15)，當機立斷做了血尿代謝篩查，正如所想，各項指標改變均支持“甲基丙二酸血癥并高同型半胱氨酸血癥”的診斷。接下來的診療方案一下變得明朗，基因診斷、啟動治療方案、監(jiān)測代謝指標改變和癥狀改善情況、遺傳咨詢，一系列的系統(tǒng)化管理希望孩子能好起來。病因和機制甲基丙二酸血癥是先天性代謝病中最常見類型，部分患兒合并高同型半胱氨酸血癥。病因涉及多種基因突變，包括：MMACHC,MMADHC,LMBRD1,ABCD4或HCFC1，分別引起cblC,cblD,cblF,cblJ,和cblX型臨床表型。這些基因皆參與維生素B12的代謝。當這些基因發(fā)生突變時，會影響體內制造維生素B12的過程，導致腺苷鈷胺素（AdoCbl）或甲基鈷胺素（MeCbl）缺乏。若沒有腺苷鈷胺素（AdoCbl），則蛋白質和脂質無法正確地被分解，這種缺陷會導致有毒化合物質在身體內的器官和組織中累積，最后導致甲基丙二酸血癥。若沒有甲基鈷胺素（MeCbl），高半胱胺酸無法轉變成甲硫胺酸，最后高半胱胺酸就會在體內累積，而甲硫胺酸會耗盡。有些過量的高半胱胺酸會在尿液中排出，就變成高胱胺酸尿癥（Homocystinuria）。其它和維生素B12的制造有關的基因若發(fā)生突變，同樣也會引起相關癥狀。若這些突變只影響腺苷鈷胺素（AdoCbl）的產生，會造成甲基丙二酸血癥；而只影響甲基鈷胺素（MeCbl）的產生，則導致高同型半胱氨酸血癥。研究已發(fā)現MMACHC基因突變會阻礙腺苷鈷胺素（AdoCbl）及甲基鈷胺素（MeCbl）的產生，使這兩種輔酶都缺乏，進而無法正常發(fā)揮作用，造成甲基丙二酸血癥并高胱胺酸血癥cblC型，會導致發(fā)育遲緩、眼睛缺陷、神經系統(tǒng)問題、血液中異常等臨床癥狀。甲基丙二酸血癥并高胱胺酸血癥通常為常染色體隱性遺傳模式，通常父母均為無癥狀攜帶者，各自有一個突變基因，每次懷孕有25%機率子代成為隱性遺傳疾病的患者?？梢酝ㄟ^產前診斷確保再生育子代為正常兒童。需要注意的是，HCFC1基因位于X染色體上，發(fā)生突變時會形成性染色體隱性遺傳模式。因此，所有此病患兒基因診斷很重要，相關產前診斷問題務必咨詢遺傳專科。臨床表現涉及多系統(tǒng)受累和年齡相關性癥狀。嬰兒期：喂食困難，皮膚蒼白，肌張力低下、癲癇發(fā)作、小頭、發(fā)育遲緩、智能障礙等神經系統(tǒng)表現。少見的癥狀為漸進式視網膜病變及巨母紅血球性貧血，眼球轉動異常。若癥狀惡化無進行治療，病情可能危及生命。青春期或成年后：會出現為精神行為、認知及個性異常，較少社交、出現幻覺或精神錯亂等?？赡軙ヒ郧暗木窈蛣幼髂芰Γ瑢е掠趯W校或工作表現下降、運動困難、記憶衰退、言語困難、智能下降或極度缺乏精神而昏睡。治療方法此病需要長期治療：注射維生素B12（羥鈷胺），口服甜菜堿、葉酸或亞葉酸、左卡尼汀。同時應該重視神經功能發(fā)育監(jiān)測，及早康復醫(yī)學科協(xié)助提升功能水平。

在兒童生長發(fā)育的診治過程中，若想通過骨齡判斷孩子處于什么發(fā)育水平、還能長多高以及是否需要治療，我們首先需要區(qū)分三個“年齡”的概念：生活年齡、身高年齡和骨齡。生活年齡(ChronologicalAge，CA)，也叫日歷年齡，是由出生年月日決定的，即實際年齡，“實歲”。身高年齡（Hight,HA）是指一定身高的在正常人群平均身高對應的生活年齡。骨齡(BoneAge，BA)，又稱生物年齡，是表示人的生長發(fā)育、成熟、衰老程度的標志。在青少年兒童階段，通常把骨齡看成生長發(fā)育的程度。正常生長發(fā)育的兒童的三種年齡是相互對應的，但是，由于每一個人在生長發(fā)育過程中，受遺傳、內分泌（如生長激素、甲狀腺激素和性激素等）、營養(yǎng)、體育鍛煉、疾病等等因素的影響，發(fā)育的速度并不一定和生活年齡以及身高年齡完全一致。有的人發(fā)育提前，骨齡會大于生活年齡。也有的人發(fā)育偏慢，骨齡小于生活年齡。發(fā)育速度有時是不均勻的，骨齡和生活年齡不總是完全相等，一個人在某段時間發(fā)育落后，過了一段時間，也可能因為發(fā)育速度加快，而又正常了，我們在門診遇到發(fā)育落后的小孩，經常會問小孩的父母是否出現這種情況。所以，在青少年兒童的生長發(fā)育階段，評定他們的發(fā)育程度，對于促進青少年兒童的健康成長，具有重要的意義。在兒童生長遲緩的病因篩查中，我們經常遇到幾種情況：如果身高年齡明顯落后于生活年齡和骨齡，且骨齡和生活年齡相當的話（HA＜BA≈CA），身高落后于同齡人，我們稱之為內因性矮??；如果身高年齡和骨齡相當且二者均小于生活年齡（HA≈BA＜CA），則為延遲性生長，見于“晚長”（醫(yī)學上稱之為體質性青春期發(fā)育延遲）；若二者遠遠小于生活年齡則應考慮是衰減性生長（HA≈BA＜＜CA）；如果身高年齡和骨齡均大于生活年齡，則考慮性早熟（HA＞CA＜BA）；骨齡-生活年齡的差值在±1歲以內的稱為發(fā)育正常。全國2萬多人的調查，平均差值為0.13歲。骨齡－生活年齡的差值>1歲的稱為發(fā)育提前。骨齡－生活年齡的差值<1歲的稱為發(fā)育落后。

嬰兒通常在1歲左右開始說第一個字，之后的6-12月中說的字逐漸增加，大概到了2歲生日時，詞匯量能增加到50個左右，并可以使用兩個詞的組合，例如：媽媽抱、吃飯。有些孩子口語發(fā)展的晚一些，但是語言理解發(fā)展比較好，在排除了聽力和精神心理等障礙以后，稱為語遲（latetalker），也可稱為單純語言表達落后，在2歲及以下兒童中約占10-15%。這些孩子中大概有一半的人，能在3歲生日前追趕上同齡兒童的水平，但隨著年齡增長，部分孩子的語言能力依舊比同齡孩子要落后，表現在語法、閱讀理解、詞匯記憶等方面。大概還有17-26%的孩子一直無法追趕上同齡兒童，到6歲時被診斷為特發(fā)性語言障礙，又稱為發(fā)育性語言障礙，需要長期的康復訓練和特殊教育。在北京兒童醫(yī)院保健中心聽力言語專病門診，因為說話晚而就診的孩子年齡多數為2-3歲，鑒別孩子的語言遲緩是語遲還是語言障礙或者其他疾病的伴隨表現，并不容易。雖然說兒童語言的發(fā)展，與運動發(fā)展類似，也會遵循一定的發(fā)展規(guī)律或者里程碑，但在2-3歲這個年齡段，個體差異非常大，臨床醫(yī)生需要準確判斷這種差異是正常范圍內、語遲還是其他問題。聽力和語言發(fā)展是有關鍵期的，錯過了3-6歲之前這個關鍵期，大腦的發(fā)育和整合功能會明顯減速，可能一生也無法追趕上。及早進行篩查有助于盡早發(fā)現問題，建議18-35個月孩子進行語言篩查。根據家長描述、臨床觀察、評估量表和設備檢查，發(fā)現潛在的病因，例如聽力損失、全面發(fā)育遲緩、智力障礙和自閉癥譜系障礙等影響語言學習的因素。需要注意的是，有時候還可能有共患病，例如既有聽力障礙又有全面發(fā)育遲緩。語遲兒童也常被誤診，有研究報道31%的語遲被診斷為自閉癥或全面發(fā)育遲緩。因此早期準確的診斷，對于早期干預指導和臨床咨詢非常重要。語遲的病因尚不明確，一般認為與內在的遺傳因素和外部環(huán)境因素都有關系。最重要的高風險警示是：父母對孩子言語、語言和聽覺能力的焦慮和擔憂，這是因為家長最了解和熟悉孩子，最能敏銳地感覺到異樣表現，但又說不清楚，盡管周圍也有人安慰說長大了就好了，可是仍然心存不安，所以導致了焦慮。其他的高危因素包括：家庭成員中有類似的語言障礙或者學習困難者、假想游戲的落后、社交困難、照護困難和早期的行為問題。兒童語言落后很多時候沒有得到及時就診，早期診斷常常受到社會和文化的干擾，比如某些說法和想法：貴人語遲、男孩子說話晚、孩子爸爸也說話晚、怕人歧視等，導致一些家長延誤了就診和治療時機。家長如果感覺到了孩子在語言交流、說話等方面落后于同齡兒童，建議盡早進行咨詢和篩查。

孩子說話晚，是貴人語遲嗎？1說話晚（語言發(fā)育遲緩）的診斷標準對于孩子說話，家長非常關心。我們在出門診時經常有家長因為孩子說話晚、說話少，帶孩子過來就診，“說話晚”，是一組臨床表現，在臨床上診斷為語言發(fā)育遲緩，是指語言發(fā)育明顯落后于同年齡兒童相應的水平。正常語言發(fā)育進程中，1歲左右開始說話，叫“爸爸、媽媽”，然后出現單字、疊詞，象“不、拿、吃”，1歲半詞匯量達到10個字詞，開始出現雙字詞，如“雨傘、蘋果、面包”，2歲左右掌握50個詞匯量，開始說簡單句子“吃蘋果、我要吃蘋果”等，如果孩子1歲半不能說單字，2歲詞匯量少于30個、不能說雙字詞，語言發(fā)育就有落后的情況，2歲半不能說短句，考慮語言發(fā)育遲緩。2貴人語遲的說法正確嗎？說話晚只是“冰山一角”，家長和非專業(yè)人員看到是說話晚或不說話，作為兒童保健醫(yī)生要找出冰山下面是什么問題。首先要排除聽力問題造成的語言發(fā)育遲緩，聽得到聲音和聽覺正常完全不一樣。我們每年在門診都會發(fā)現因為聽力缺陷導致的語言發(fā)育遲緩、發(fā)音不清的病例。孩子雖然生后會做聽力篩查，但仍然會有少數孩子漏診，或者因為中耳炎等疾病造成聽力的損傷，所以需要重視聽力保健。建議6-8月齡復查聽力，1歲以后每年復查一次直至學齡期。非常重要的是要判斷孩子智力發(fā)育水平是否與同齡孩子相當，語言理解能力、與人交流能力是否正常，這方面需要專業(yè)醫(yī)生來評估。如果孩子智力正常，語言理解和交流能力正常，考慮只是學語延遲。如果智力方面和同齡孩子不一樣，語言理解、眼神交流、應答速度、反應都要慢一些，需要排除因為各種原因造成的語言發(fā)育遲緩或者是自閉癥。建議1歲半到2歲遇到這方面的情況，來看一下我們的語言門診，如果有問題在這個年齡可能是小問題，經專業(yè)醫(yī)生評估，做好促進和干預一些可能就解決了，如果拖到2歲半甚至3、4歲，小問題可能會拖成大問題。所以說話晚的問題可能與多種因素有關，有的人話比較少，與性格內向有關，但這樣的人說出一句話可能恰到好處、一語中的，這和論語里貴人語遲的描述是比較相符的，所以我不反對貴人語遲的說法，但在兒童期一定要界定有沒有其他問題，所以要求家長要多了解自己的孩子，做到不耽誤孩子。3哪些因素會導致孩子說話晚（1）過早、過多的屏幕暴露由于電子產品非常普及，很多家長自己經常智能手機不離手，為了讓孩子安靜也經常用電視、手機來安慰孩子。其實這種做法對孩子的發(fā)育有很多不利因素。美國兒科學會的建議是1歲半之前不接觸視屏，1歲半之后限制的接觸。過早、過多的屏幕暴露，家庭成員互動交流減少，會造成孩子視覺剝奪、注意力剝奪，直接經驗學習減少，對孩子的語言乃至智力發(fā)育都有不利的影響。（2）家庭語言環(huán)境每個孩子的語言能力不同，語言發(fā)育可以不完全同步。多數孩語言理解要好于語言表達。如果一個家庭中有兩種或以上反差特別大的語言時，孩子雖然能理解說話內容，但語言表達就受到一定的影響。少數語言功能特別好的孩子可以做到跟不同的家庭成員說不同的語言；多數的孩子可能會導致語言輸出晚半年左右，而語言功能比較差的孩子可能會出現語言混亂，干擾語言發(fā)育。還有一種情況是家庭成員比較內向，話比較少，沒有帶孩子進行正常的社交活動，導致孩子語言學習的機會減少，影響語言發(fā)育。（3）語言障礙、自閉癥等神經發(fā)育障礙性疾病這是一組開始于發(fā)育早期的疾病。語言障礙的孩子除了語言發(fā)育落后外，還可能存在構音障礙（發(fā)音不清），學齡期的閱讀障礙、書寫障礙。自閉癥在近年來也受到廣泛關注，但語言發(fā)育落后不是自閉的核心癥狀，而自閉癥最突出的表現是社交、交流障礙和重復、刻板行為。所以對于自閉癥的家長，我在家庭帶養(yǎng)指導方面，特別強調的不是讓孩子開口說話，而是要加強交流和互動。4.什么時候讓孩子學習第二種語言？語言不僅僅是交流，還有心中所想，邏輯思維，邏輯表達，所以2歲內母語的學習非常重要。建議在孩子2歲母語基本掌握的情況下，再引入第二種語言。5．在孩子的語言學習中家長需要起到哪些作用？??孕后期，胎兒就有了一定的視覺和聽覺，這時候就可以和寶寶多說話，也是胎教的一部分。嬰兒期孩子語言的學習中，有說話的欲望時，媽媽要給予及時的回應，多和寶寶進行交流互動。1歲半至兩歲是語言的爆發(fā)期，家長可以通過游戲互動，繪本閱讀、說話常識的交流中給予大量的語言輸入。

隨著知識的普及與發(fā)展，越來越多的家長都會關注孩子的發(fā)育。然而，男科門診仍然會遇到很多青少年青春期發(fā)育延遲的病例，而且多數是由于家長的重視程度不夠，導致病情延誤。這些家長都會簡單地認為男孩“性晚熟”是很正常的，認為孩子還小，遲早會出現男性特征，過一段時間自然就發(fā)育了。豈不知有些男孩可能已經出現了遺傳性或先天性的性腺發(fā)育不全，耽誤了早期治療的時機，從而影響成年后的生育力和性功能。一.青春期發(fā)育的標志腎上腺皮質網狀帶雄性激素（ACTH控制的DHEA，DHEAS，雄烯二酮和雄酮）在青春期開始前1~2年（約在9~10歲時）顯著增高，腎上腺分泌的雄激素與陰毛和腋毛的生長有關。1.青春期啟動的標志內在因素：與非快速動眼相睡眠相關的GnRH脈沖分泌峰（每90min），LH和FSH（增高更明顯）亦出現和GnRH同步的分泌脈沖；外在表現：陰囊增大，變紅而癢，睪丸增大（長徑超過2.5cm或容積大于4ml）。2.陰毛的發(fā)育分級P1：無陰毛；P2：陰莖根部有少數著色不深的長毛；P3：毛色變黑，變粗，擴展至恥骨聯合；P4：毛的特征和成人相同，但是覆蓋的面積較小，尚未擴展至股內側面；P5：毛的分布為三角形，向下已擴展至股內側面。3.外生殖器的發(fā)育分級G1：青春期前狀態(tài)；G2：睪丸開始長大，長徑大于2.5cm，陰囊增大，膚色變紅；G3：陰莖開始生長，增大增粗，睪丸和陰囊進一步生長；G4：陰莖頭開始發(fā)育，陰莖睪丸陰囊進一步生長，陰囊皮膚皺褶，色素加深；G5：生殖器的大小和形態(tài)如成人。二、青春期發(fā)育異常不知從何時起，對男性審美從粗糙粗獷的漢子變成了精致的花美男。身材高瘦、皮膚白皙也成了很多女孩子心目中的帥哥。然后，在男科醫(yī)生眼里卻認為，在青春期發(fā)育開始，男性下丘腦功能活化，刺激睪丸發(fā)育，大量的雄激素就應該讓他們骨骼粗壯、肌肉發(fā)達、皮膚粗糙，胡須汗毛濃郁；童聲也會變得更低沉。這才是男性正常的性別特征，不然，有可能在性腺發(fā)育方面出現異常。男孩年滿14歲或在正常青春期啟動平均年齡2.5個標準差以上，仍無第二性征發(fā)育的征兆(睪丸容積＜4ml)即為男性青春期發(fā)育障礙。此外，即便青春期啟動正常，若其進程受阻，5年后仍未完成第二性征的發(fā)育也被認為是青春期發(fā)育延遲。而性早熟是男孩9歲之前，睪丸體積＞4ml，或陰毛發(fā)育。男孩常見青春期發(fā)育遲緩，女孩多見性早熟。三.男性青春期發(fā)育延遲有哪些原因呢？幾十年來男性青春期發(fā)育疾患逐年增加的趨勢，很多十三四歲的孩子對遺精、勃起等正常的生理反應感到疑惑。在門診也時常接診到性腺發(fā)育遲緩的成年患者，他們對男性性發(fā)育也是一知半解。家長更是對孩子青春期發(fā)育的情況缺乏關注，以至于一些男性性發(fā)育異常的疾病，在他們成年后出現不育才得以確診。青春期發(fā)育遲緩原因分為生理性（體質性發(fā)育延遲（時鐘慢））和病理性（下丘腦-垂體疾病、性腺功能減退癥、雄激素不敏感綜合征）。1.生理性：體質性青春期發(fā)育延遲是青春期延遲最常見的原因，發(fā)生率為1/40，其病理生理基礎是GnRH脈沖式分泌增高的延遲，屬常染色體性腺顯性遺傳。通常有以下表現：1.有家族史，如果父母或親戚有類似發(fā)育晚的情況，特別是體型偏瘦者，有可能屬于此類；2.生產遲緩，檢測骨齡顯著落后于生理年齡；3.每年身高增長速率接近正常，但身高落后于骨齡；4.性激素水平處于青春期水平；5.可排除其他全身性疾病、營養(yǎng)不良、遺傳疾病或其他先天性疾病等。2.病理性：繼發(fā)性（下丘腦-垂體及以上）性腺功能減退癥：最常見，啟動障礙；原發(fā)性（睪丸）性腺功能減退癥：少見，能啟動，可能發(fā)育慢、不完全；雄激素不敏感綜合征：部分型，罕見，能啟動，發(fā)育障礙或不完全。四.診斷1.青春期發(fā)育異常男童就診后要仔細詢問出生及生長發(fā)育史、智力水平、腮腺炎睪丸炎史、用藥史、嗅覺、家族史及家長對疾病的認識和治療期望。2.關注患兒身高、體重、四肢長度、皮膚、嗓音、胡須、腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、陰囊、睪丸、陰莖等。3.輔助檢查:①血清睪酮和促性腺激素測定男性青春期發(fā)育延遲患者血清睪酮水平均低。促性腺激素(LH、FSH)，除促性腺激素性性腺功能減退患者升高外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者低于正常青春期已啟動者。重視基礎狀態(tài)LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示CDGP。②垂體功能的評估除高促性腺激素性性腺功能減退患者外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者均需評估全垂體功能，以明確病因，做出分類，從而恰當治療。主要檢測的指標：生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、泌乳素(PＲL)、甲狀腺軸激素(FT4/TSH)、腎上腺軸激素(ACTH/皮質醇(8am))的檢測及測量24h的尿量等。4.外周血染色體核型分析:克氏綜合征患者的染色體核型異常，其典型核型為47,XXY。IHH染色體核型正常，為46,XY。5.骨齡測量:骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標尺。骨齡測定有多種方法，通常是拍左手腕部X線片，用GP圖譜，根據手掌和腕關節(jié)的骨骼形態(tài)來判定骨齡。正常男性骨齡達到12歲時，青春發(fā)育自然啟動。青春期延遲患者的骨齡一般落后生物年齡2年以上。6.鞍區(qū)MＲI:檢查以明確下丘腦-垂體是否有病變。IHH鞍區(qū)無異常，部分患者出現嗅球和嗅束發(fā)育不良。PSIS可表現為垂體柄缺如或變細、垂體后葉異位、垂體前葉偏小等影像學異常。AHH多有鞍區(qū)病變。7.GnRH興奮試驗:GnRH促進垂體促性腺激素的合成和釋放，用來評價垂體前葉促性腺激素細胞的儲備功能。正常成人男性在注射GnRH后，血清LH水平明顯升高。垂體病變者，注射GnRH后，血清LH水平幾乎不升高。體質性或慢性疾病導致的青春發(fā)育延遲者，血清LH基礎值低，刺激后血清LH水平會明顯升高。目前GnRH興奮試驗用藥多用類似物(例如：曲普瑞林，規(guī)格:100μg/支)，其作用強于GnRH(戈那瑞林)。具體方法為：上午皮下注射曲普瑞林100μg，于注射前和注射后60min采血測LH及FSH。此方法簡單經濟、依從性好。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現:如果60minLH≥12IU/L提示HPG軸完全啟動或CDGP；如60minLH≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷為IHH；60minLH在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪觀察其變化。8.絨毛膜促性腺激素(HCG)興奮試驗:HCG化學結構和生物學效應均類似LH，可促進睪丸間質細胞合成及釋放睪酮。HCG興奮試驗主要有兩種方法：單次肌注HCG2000～5000IU，測定注射前及注射后24、48、72小時血清睪酮水平或肌注HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測定注射前及注射后第4、7、10、14天血清睪酮水平。血清睪酮≥100ng/dl提示存在睪丸間質細胞，血清睪酮≥300ng/dl提示間質細胞功能良好。該試驗可能存在假陰性，應慎重評估試驗結果，必要時重復試驗或試驗性促性腺激素治療3個月，觀察血清睪酮水平變化。五.青春期發(fā)育遲緩，應該如何處理呢？(一)對男性青春期延遲患者進行治療的主要目的為：1.促進男性第二性征的發(fā)育；2.使患者成年后獲得生育能力；3.解除患者因發(fā)育延遲帶來的心理問題。(二)青春期發(fā)育異常治療可以選擇觀察等待和臨床干預。1.觀察等待：通常情況下，大多數男孩在11-12歲會出現男性第二性征，如身高激增，聲調變得低沉，胡須、腋毛及陰毛生長，外生殖器迅速增大且顏色加深等表現。如果患者來自農村或邊遠山區(qū)等生活條件比較差的地方，可能因營養(yǎng)狀況不佳出現發(fā)育延遲，但一般不超過14歲。如果CDGP的診斷已經明確，建議生活方式干預及隨訪觀察，一般無需藥物治療。均衡的營養(yǎng)攝入、充足的睡眠及適當的體育運動是青春期發(fā)育的必要保障。若患兒骨齡已達到12歲，可每3～6個月隨訪1次，觀察第二性征發(fā)育的演進過程，并用Tanner分期法詳細記錄患兒第二性征發(fā)育情況，尤其要注意睪丸容積大小的變化。隨訪時需采血測定LH、FSH、睪酮水平和評估骨齡。大多數患兒會逐漸的青春發(fā)育。如果患兒心理壓力較大，家屬及患兒強烈要求，可采取小劑量雄激素誘導青春發(fā)育。用藥原則是：①患兒滿14歲，并有明顯的骨齡延遲(延遲2歲以上)；②治療時應避免骨齡增長過快對終身高產生不良影響；③出現第二性征發(fā)育即可停止治療。給藥方法：口服十一酸睪酮軟膠囊40mg，每天1～3次(隨餐服用)，或十一酸睪酮注射劑100～125mg，肌內注射，每月1次。每3個月隨訪1次，評價療效反應，通常半年到1年可看到明顯青春發(fā)育。如果雄激素補充治療1年以上仍未發(fā)育或停止治療后發(fā)育終止則應重新考慮是否診斷有誤。2.臨床干預：兒子到了14歲后，父親應該在孩子洗澡或換衣服時注意觀察陰莖和睪丸等外生殖器發(fā)育情況，如果發(fā)現外生殖器偏小和胡須陰毛稀少等情況，懷疑小孩是青春期發(fā)育遲緩的，要盡快帶小孩到大醫(yī)院的男科或內分泌科就診。及時治療，可以使青春期發(fā)育延遲男孩的生殖系統(tǒng)恢復正常發(fā)育，有助于維護其身心健康、成年后的生育力和新功能。切記懷著“等一等”“難為情”或“怕麻煩”的心態(tài)，以免給男孩帶來不可挽回的身心傷害。①慢性疾病或營養(yǎng)不良導致治療重點在于明確和去除原發(fā)病因，改善患兒的營養(yǎng)狀態(tài)。一般情況下，病因去除或營養(yǎng)狀態(tài)改善后，青春期發(fā)育會自發(fā)出現，并表現出追趕生長現象，身高的增長速度出現一過性加快，回歸到同齡男孩的正常生長曲線范圍之內。最終身高和青春期發(fā)育均與同齡人相似。②低促性腺激素性性腺功能減退的治療全模擬：GnRH脈沖泵；GnRH脈沖垂體泵治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過脈沖皮下注射戈那瑞林的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達到有效刺激垂體分泌LH與FSH。與HCG/HMG雙促性腺激素的療法相比，GnRH脈沖治療更符合生理模式。GnRH脈沖治療適用于GnRH脈沖分泌異常，且垂體-性腺儲備功能完好、有生育意愿的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者，不適用于垂體促性腺功能細胞儲備差的患者。治療方案為初始戈那瑞林10μg/90min。帶泵3天后，若血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。此后2～3個月隨訪1次，監(jiān)測血FSH、LH、T和精液常規(guī)，調整戈那瑞林的劑量，戈那瑞林最大劑量25μg/90min，盡可能將血T穩(wěn)定在正常中值水平。經HCG/HMG聯合治療或GnＲH脈沖治療后，雖有一定數量的精子生成，但精子數量少或質量不高的，不能自然使配偶懷孕的患者，可考慮采取輔助生殖技術治療。治療期間，睪丸容積明顯增大超過6ml，但精液檢查中一直未檢測到精子的患者，可考慮顯微鏡下微創(chuàng)睪丸手術取得精子，進行輔助生殖技術助孕。部分模擬：rFSH（hMG）、hCG，此方法適用于有生育要求的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者。HCG/HMG聯合治療可促進其睪丸組織的生長發(fā)育，使其恢復自身合成和分泌雄激素功能的同時，啟動精子發(fā)生和成熟過程，最終達到生育目的。治療方案為：HCG2000IU，每周2次，治療過程中盡量使血睪酮維持在成人正常范圍；3～6個月后添加HMG75～150IU，每周2～3次。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現將5000IU的HCG和150IU的HMG混溶于氯化鈉注射液中，每周1次，其療效與每周總劑量相同而分2～3次方案的療效相當，這樣大大減少了注射次數，提高了患者的依從性。治療期間每2～3個月隨訪1次，需監(jiān)測血睪酮和LH水平、睪丸容積和精液常規(guī)；70%～85%患者在聯合用藥0.5～2年內產生精子。如治療過程中血睪酮水平均低于100ng/dl或治療3年期間睪丸容積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。適用于下丘腦或垂體異常者，hCG治療也宜從小劑量（如500IU/次，2次/周）起始；終端模擬（睪酮替代或補充）：適用于睪丸異?；虿G酮受體異常者。建議口服十一酸睪酮（80mg~160mg/日），模擬青春發(fā)育早期雄激素分泌模式。一般用藥6個月后可有明顯男性化，2～3年后可接近正常成年男性水平。起始治療2年內，2～3個月隨訪1次，監(jiān)測第二性征、睪丸容積、血LH、FSH和睪酮變化。如發(fā)現睪丸容積有進行性增大，應停止治療，重新評價患者的HPG軸功能是否逆轉為正常③高促性腺激素性性腺功能減退的治療HyperH的根本病變在于睪丸組織本身，此類患者一般用雄激素終身替代治療，其原則和具體方案與HH患者雄激素治療方案相同。通過雄激素補充完善和維持第二性征，維持正常性功能。目前通過顯微鏡下睪丸取精術，可使約60%克氏綜合征患者獲得精子用于輔助生殖技術助孕。