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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 說(shuō)到臨床試驗(yàn)?zāi)闶遣皇锹?lián)想到實(shí)驗(yàn)室的小白鼠了？其實(shí)啊，并不是這樣，凡是涉及人的試驗(yàn)，安全永遠(yuǎn)是第一位，只有通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理審查、人類研究保護(hù)審查、政府監(jiān)管部門(mén)嚴(yán)格審查才能啟動(dòng)，并且受到相應(yīng)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督。一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)癌癥新藥在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前差不多已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室研究了6年，對(duì)藥效和毒副作用已經(jīng)有了相當(dāng)?shù)牧私夂驮u(píng)估。臨床試驗(yàn)的目的是發(fā)展新藥或新的診療預(yù)防、控制方法技術(shù)等。既然目的是推陳出新，發(fā)展出更好的藥或治療手段，比誰(shuí)更好？當(dāng)然比的是目前各種指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，例如西妥昔單抗是KRAS/BRAF基因非突變型CRC的一線用藥，但有臨床試驗(yàn)想檢測(cè)評(píng)估FOLFIRI 或FOLFOX 聯(lián)用西妥昔單抗的安全性和有效性是不是更上一層樓，試驗(yàn)結(jié)果驚喜：這種靶向和化療聯(lián)合的新方案能將mCRC患者的ORR提高幾乎一倍，假如你參加了這個(gè)臨床試驗(yàn)，就可能獲益非常好，還省錢(qián)了。當(dāng)你或你所愛(ài)的人需要治療癌癥但無(wú)法忍受副作用時(shí)，或者面臨無(wú)藥可用的困境時(shí),或者其他原因，比如經(jīng)濟(jì)窘迫等，臨床試驗(yàn)是一個(gè)值得考慮的選擇。我們將參加臨床試驗(yàn)的主要益處和缺點(diǎn)都仔細(xì)剖析整理了，讓您心中有數(shù)。優(yōu)點(diǎn)：你能接受只有臨床實(shí)驗(yàn)才能獲得的治療新藥可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療檢查更細(xì)更全面獲得更多醫(yī)生和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的關(guān)注你參加臨床研究推動(dòng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步可能的缺點(diǎn)： 1. 可能副作用更大 2. 有人覺(jué)得檢查過(guò)多過(guò)長(zhǎng)，很麻煩，甚至焦慮 3. 有復(fù)雜的入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 4. 無(wú)法選擇最終在對(duì)照組還是在新藥組 5. 可能療效不明顯即使是I和II期臨床試驗(yàn)藥物，他們的毒副作用其實(shí)在前期的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段都已經(jīng)詳細(xì)研究和評(píng)估，通過(guò)才上臨床試驗(yàn)2020年05月30日
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張勇副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 呼吸科 NCCN，全稱National Comprehensive Cancer Networ，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)，全世界最著名的癌癥指南制定機(jī)構(gòu)。NCCN從2012年起推出肺癌篩查指南，主要是由于2011年美國(guó)著名的LDCT篩查肺癌研究：NLST（National lung cancer screening trail）在NEJM上發(fā)表，證實(shí)LDCT篩查高危人群，可以降低20%的肺癌死亡率。之后篩查指南每年更新1-2次，最新的為2019年5月出版的2020年v1版。指南對(duì)肺癌篩查的人群為： 55-77歲的重度吸煙人群重點(diǎn)推薦；年齡大于50歲、吸煙大于20年/包且有額外的（除二手煙）之外的另一項(xiàng)肺癌危險(xiǎn)因素也可以考慮進(jìn)行LDCT篩查，其余是不推薦進(jìn)行篩查的。如果沒(méi)有癥狀、不吸煙、沒(méi)有超過(guò)50歲，自己想做個(gè)CT檢查有沒(méi)有肺癌，美國(guó)醫(yī)生是不會(huì)給你開(kāi)檢查單的。實(shí)在想做？商業(yè)保險(xiǎn)不支付，僅CT檢查費(fèi)用200多美金自掏腰包，還要排隊(duì)幾個(gè)月。沒(méi)錯(cuò)，資本主義，就是這么現(xiàn)實(shí)。NCCN的這個(gè)篩查條件，在我國(guó)絕大多數(shù)單位體檢做CT都是不符合的。這也是我國(guó)LDCT篩查實(shí)際上已經(jīng)范圍更廣，并且篩查出更多的肺磨玻璃結(jié)節(jié)的原因。NCCN推薦的篩查為高危人群，常規(guī)人群不推薦對(duì)于純磨玻璃結(jié)節(jié)，NCCN指南的建議是這樣的：GGO/GGN≥20mm，則6個(gè)月隨訪。GGO/GGN≤19mm，則每年隨訪。隨訪中，如果磨玻璃結(jié)節(jié)穩(wěn)定，那么仍然一年或半年復(fù)查；如果發(fā)現(xiàn)增大超過(guò)1.5mm，那么等待GGO/GGN超過(guò)了20mm，考慮活檢及切除。NCCN僅推薦對(duì)20mm以上在生長(zhǎng)的純磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)簡(jiǎn)單說(shuō)，就是以下三點(diǎn)：1、純磨玻璃結(jié)節(jié)，20mm以內(nèi)不需要手術(shù)，觀察；2、純磨玻璃結(jié)節(jié)即使在生長(zhǎng)，也可以等待長(zhǎng)到20mm以上再手術(shù)，3、純磨玻璃結(jié)節(jié)≥20mm，隨訪中穩(wěn)定無(wú)生長(zhǎng)，則也不動(dòng)手術(shù)，持續(xù)觀察。那么NCCN指南是如何給出這個(gè)推薦的？需要看指南的原文。原文講到：19mm以下的純磨玻璃結(jié)節(jié)通常為原位腺癌（AIS）或者是微浸潤(rùn)腺癌（MIA），建議隨訪。NCCN指南認(rèn)為:小于20mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)多為AIS和MIA，風(fēng)險(xiǎn)很小原文同樣提到：原位腺癌（AIS）的術(shù)后5年生存率是100%，而微浸潤(rùn)腺癌（MIA）術(shù)后5年生存率是接近100%。而進(jìn)展至鱗屑樣生長(zhǎng)為主的浸潤(rùn)性腺癌（LPA）后，5年生存率為70-90%。這和本人的觀點(diǎn)非常一致：我曾經(jīng)多次和進(jìn)修醫(yī)生講課講過(guò)，純磨玻璃結(jié)節(jié)，如果為原位癌（AIS），則沒(méi)有理論上轉(zhuǎn)移的可能，應(yīng)該以觀察為主。MIA轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極小，應(yīng)該權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)的利弊后決定是否手術(shù)；而評(píng)估如為浸潤(rùn)性的LPA，則需要手術(shù)以免影響生存。到這里我們可以理解NCCN推薦20mm以下的純磨玻璃結(jié)節(jié)只需要觀察的原因，是由于其認(rèn)為1、小于≤19mm的這些純磨玻璃結(jié)節(jié)基本均為AIS或者M(jìn)IA，2、而AIS和MIA的風(fēng)險(xiǎn)非常小3、因此，純磨玻璃結(jié)節(jié)，可以在其生長(zhǎng)至≥20mm，有變成浸潤(rùn)性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)再手術(shù)。這里，條件2正確。但是1卻很值得商榷。首先，指南中條件2（小于≤19mm的這些純磨玻璃結(jié)節(jié)均為AIS或者M(jìn)IA）的證據(jù)僅為2013年的發(fā)表于Riadiology上的來(lái)自于美國(guó)Fleischner Society的文獻(xiàn)“Recommendations for the Management of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement From the Fleischner Society”。而Fleischner Society卻在2017年發(fā)表的肺結(jié)節(jié)處理指南中指出：對(duì)于大于6mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，隨訪中如有增大或出現(xiàn)實(shí)性成分，即可考慮切除。這與NCCN指南的推薦顯然已經(jīng)有了很大的差別。而且，近5年來(lái)已加有不少的文章數(shù)據(jù)證明，對(duì)于20mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，已經(jīng)病理上確認(rèn)為浸潤(rùn)性腺癌。而在我們中山醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)中，也發(fā)現(xiàn)直徑≥10mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，浸潤(rùn)性腺癌的概率已經(jīng)>70%。綜上所訴，NCCN指南對(duì)于≤19mm的肺磨玻璃結(jié)節(jié)都隨訪的推薦，是非常值得商榷的，甚至與其引用的Fleischner Society指南自相矛盾。對(duì)于20mm以內(nèi)的純磨玻璃結(jié)節(jié)，需要測(cè)量CT值，而且如果其有毛刺、分葉、空泡，血管增粗時(shí)，需要慎重考慮浸潤(rùn)性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，加以及時(shí)處理。附：NCCN指南是醫(yī)生的重要參考文獻(xiàn)。對(duì)于肺癌的診治，大多數(shù)情況下可以按照指南推薦來(lái)進(jìn)行。但是僅有指南是不夠的，幾年前試用了IBM的Waston人工智能AI醫(yī)生機(jī)器人，發(fā)現(xiàn)這AI學(xué)習(xí)指南和文獻(xiàn)的速度比人快太多。這世界變化迅速，為了避免今后被AI機(jī)器人醫(yī)生取代，作為一個(gè)呼吸科?？漆t(yī)生，應(yīng)該熟讀指南，熟練運(yùn)用并了解其不足。2020年05月28日15671
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 在晚期惡性腫瘤的治療中，靶向治療起著舉足輕重的作用。 尤其是肺癌，相關(guān)靶點(diǎn)研究最多，針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物也是最多的。目前研究比較透徹的靶點(diǎn)包括EGFR基因、ALK基因、ROS1基因、K-ras基因、HER2、c-MET基因等等。最常見(jiàn)的敏感基因突變是EGFR基因，在亞裔的肺腺癌中突變率達(dá)到50－60%。正因?yàn)橥蛔兟矢?，針?duì)EGFR基因的靶向藥目前已有一、二、三代近十種靶向藥物可選，比如一代靶向藥原研吉非替尼，三代靶向藥原研奧希替尼等，目前都已經(jīng)納入醫(yī)保目錄，惠及到更多患者，減輕治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2020年04月26日3654
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丁建勇主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 胸外科 對(duì)部分局部晚期肺癌來(lái)說(shuō)，全肺切除是最常用的一種外科術(shù)式。但是全肺切除術(shù)對(duì)肺功能影響很大，而且有較高的圍手術(shù)期死亡率。特別是需要右全肺切除，或者患者的肺功能儲(chǔ)備不是很好的時(shí)候。日本學(xué)者Oto等人提出了一種新的技術(shù)，就是右全肺切除后，切下來(lái)的右肺拿到另外的手術(shù)桌上進(jìn)行雙袖式切除后，進(jìn)行供肺保存（按照肺移植），之后再行右下肺或者右下肺基底段的自體肺移植手術(shù)。這種術(shù)式文獻(xiàn)上稱之為Oto procedure. 據(jù)作者單位5例病例報(bào)道，圍手術(shù)期安全，長(zhǎng)期效果好。這種新的術(shù)式對(duì)肺功能不好，但需要行右全肺切除的局部晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，是一種有益的探索。2020年04月24日2424
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康曉征副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 胸外科 目前，EGFR-TKI靶向治療已經(jīng)成為EGFR敏感突變型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的基石。我國(guó)已有一項(xiàng)多中心前瞻性II期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（EMERGING/CTONG1103研究）也證實(shí)術(shù)前誘導(dǎo)EGFR-TKI靶向治療可改善N2-IIIA期局部晚期NSCLC術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。單純誘導(dǎo)靶向治療組的客觀緩解率（ORR）為54%，對(duì)于外科導(dǎo)向的誘導(dǎo)治療效果差強(qiáng)人意。如何進(jìn)一步提高誘導(dǎo)治療后的ORR，進(jìn)一步改善根治性切除率？環(huán)顧現(xiàn)今晚期NSCLC治療策略，強(qiáng)化聯(lián)合治療是提高客觀緩解率或減少耐藥的有力措施，化療聯(lián)合免疫（簡(jiǎn)稱C+T）自然納入了視野。雖然目前沒(méi)有C+T方案誘導(dǎo)治療的研究數(shù)據(jù)，通過(guò)分析晚期NSCLC患者群體中的C+T結(jié)果也可見(jiàn)一斑。根據(jù)C+T詳細(xì)方案可分為以下三種情況：一、EGFR-TKI靶向+同步/序貫化療NEJ005/TCOG0902研究是一項(xiàng)日本多中心隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究，共納入80例EGFR敏感突變型的臨床IIIB-IV期NSCLC患者。隨機(jī)分為（A）同期C+T組（培美曲塞500 mg/m2 +卡鉑6AUC +吉非替尼250mg/d；3周方案；共計(jì)6周期，隨后培美曲塞+吉非替尼維持治療直至疾病進(jìn)展）或（B）序貫T→C組（吉非替尼250mg/d* 8周，培美曲塞500 mg/m2D1+卡鉑AUC6D1*2周期，重復(fù)3次；隨后培美曲塞+吉非替尼維持治療直至疾病進(jìn)展）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組ORR分別為87.8%vs.84.6%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p= 0.75）。更新后的生存數(shù)據(jù)顯示：兩組中位PFS分別為17.5個(gè)月vs.15.3個(gè)月（p= 0.13）；中位總生存（OS）分別為43.3個(gè)月vs. 30.7個(gè)月（p= 0.018）。EGFR 19外顯子突變型的OS相對(duì)更優(yōu)（45.3個(gè)月vs.33.3個(gè)月）；EGFR 21外顯子突變型（31.4個(gè)月vs.28.9個(gè)月）相似結(jié)果，但是差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NEJ009研究是在NEJ005基礎(chǔ)上開(kāi)展的一項(xiàng)日本多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究，共納入345例EGFR敏感突變型的臨床IIIB-IV期NSCLC患者。隨機(jī)分為（A）同期T+C組（吉非替尼250mg/d+培美曲塞500 mg/m2D1+卡鉑AUC5D1*6周期，隨后培美曲塞+吉非替尼維持治療直至疾病進(jìn)展）或（B）單純T組（吉非替尼250mg/d）。最終結(jié)果顯示兩組ORR分別為84% vs. 67%（p< 0.001）；中位PFS分別為20.9個(gè)月vs. 11.9個(gè)月（p< 0.001）；中位治療進(jìn)展期（PFS2）分別為20.9個(gè)月vs. 18.0個(gè)月（p= 0.092）；中位OS分別為50.9個(gè)月vs. 38.8個(gè)月（p= 0.021）。同期T+C組患者治療期間發(fā)生嚴(yán)重血液學(xué)副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（65.3% vs.31.0%）。二、EGFR-TKI靶向半程強(qiáng)化化療FASTACT-2研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共計(jì)451例IIIB或IV期NSCLC患者納入隨機(jī)，其中EGFR敏感突變型占比21%~22%。經(jīng)過(guò)GC方案化療（吉西他濱1250 mg/m2D1、8 +卡鉑AUC 5或順鉑75 mg/m2D1）6周期，隨后隨機(jī)分為（A）化療期間厄洛替尼150 mg/d D15-D28半程強(qiáng)化后，繼續(xù)維持治療；或（B）安慰劑組，直至疾病進(jìn)展。最終結(jié)果顯示兩組ORR分別為42.9% vs. 18.2%（p< 0.0001）；中位PFS分別為7.6個(gè)月vs. 6.0個(gè)月（p< 0.0001）；中位OS分別為18.3個(gè)月vs.15.2個(gè)月（p=0.042）；嚴(yán)重治療副反應(yīng)率無(wú)顯著差異（34% vs. 31%）。EGFR敏感突變型患者獲益更明顯，中位PFS分別為16.8個(gè)月vs.6.9個(gè)月（p< 0.0001）；中位OS分別為31.4個(gè)月vs.20.6個(gè)月（p=0.0092）。三、EGFR-TKI靶向+單藥/雙藥化療根據(jù)細(xì)胞系及移植瘤動(dòng)物模型研究結(jié)果提示，吉非替尼單藥治療易導(dǎo)致T790M突變，吉非替尼→培美曲塞序貫治療易導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）發(fā)生，吉非替尼+培美曲塞同步治療可避免T790M突變或EMT，從而避免耐藥發(fā)生。四、小結(jié) 從EGFR敏感突變型的晚期NSCLC治療結(jié)果中，我們似乎看到了優(yōu)化誘導(dǎo)治療的新方向，然而這需要臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。同時(shí)，仍需要警惕潛在的治療期間毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)中操作難度增加?？傊?，不斷優(yōu)化誘導(dǎo)治療的路上，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合治療策略是值得期待的。參考文獻(xiàn)1.Zhong WZ, Chen KN, Chen C, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.J Clin Oncol. 2019;37(25):2235–2245. doi:10.1200/JCO.19.000752.Sugawara S, Oizumi S, Minato K, et al. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902.Ann Oncol. 2015;26(5):888–894. doi:10.1093/annonc/mdv0633.Oizumi S, Sugawara S, Minato K, et al. Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations.ESMO Open. 2018;3(2):e000313. Published 2018 Feb 23. doi:10.1136/esmoopen-2017-0003134.Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study.J Clin Oncol. 2020;38(2):115–123. doi:10.1200/JCO.19.014885.Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial.Lancet Oncol. 2013;14(8):777–786. doi:10.1016/S1470-2045(13)70254-76.La Monica S, Madeddu D, Tiseo M, et al. Combination of Gefitinib and Pemetrexed Prevents the Acquisition of TKI Resistance in NSCLC Cell Lines Carrying EGFR-Activating Mutation.J Thorac Oncol. 2016;11(7):1051–1063. doi:10.1016/j.jtho.2016.03.0062020年04月11日2302
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 上世紀(jì)終末期，肺癌只是個(gè)罕見(jiàn)病，僅占所有癌癥病例的1%，而隨著吸煙、空氣污染、職業(yè)暴露等致病因素的不斷加劇，肺癌的發(fā)病率逐漸攀升至一個(gè)極高的水平，由“罕見(jiàn)病”一躍成為目前全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。盡管各類靶向藥和PD-1/PD-L1抑制劑看上去相當(dāng)給力，但在臨床實(shí)踐中，不少肺癌患者卻失望地發(fā)現(xiàn)，這種療法對(duì)自己無(wú)效，耐藥后的治療更是棘手。 終于，這一瓶頸被打破。 Tedopi新表位肺癌疫苗問(wèn)世！成為晚期肺癌患者新希望 2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為Atalante 1）取得了陽(yáng)性結(jié)果，入組的所有患者在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達(dá)到46%，遠(yuǎn)超預(yù)設(shè)的25%！ 一位54歲的晚期肺癌患者在經(jīng)過(guò)5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報(bào)道時(shí)，生存期已經(jīng)超過(guò)20.6個(gè)月，目前仍在隨訪中。 臨床數(shù)據(jù)振奮人心，竟能破解PD-1耐藥！ 在最新公布的這項(xiàng)再全球多中心進(jìn)行的名為Atalante 1的3期臨床試驗(yàn)中，納入了99名IIIB期或轉(zhuǎn)移IV期的HLA-A2陽(yáng)性患者，這些患者全部是經(jīng)過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑失敗后，需要第二或第三線治療的患者，2:1隨機(jī)分為T(mén)edopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。 結(jié)果顯示： 在Tedopi組的63例患者中，29例患者至少存活12個(gè)月，12個(gè)月生存率為46%，高于預(yù)先規(guī)定的25%。而在化療控制組中，36例患者中有13例患者至少存活12個(gè)月，相當(dāng)于12個(gè)月生存率為36%。 在此前II期臨床試驗(yàn)中，這款疫苗也取得了很好的數(shù)據(jù)，入組了64名HLA-A2 陽(yáng)性的NSCLC患者： 鉑類化療（92％）和靶向治療（34％）失敗 第四階段（67％）非小細(xì)胞肺癌 66％的患者接受三線全身治療 我們可以看到所有的患者都是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，臨床已經(jīng)沒(méi)有可用的治療方案的非常晚期的患者，我們上文中介紹的患者就是其中之一，而接受Tedopi治療的晚期NSCLC患者的中位總生存期（OS）達(dá)到17.3個(gè)月，并具有可控的安全性。 不得不說(shuō)，Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后走投無(wú)路的患者提供了新的選擇和希望！ Tedopi究竟是何方神圣？ 與直接殺死腫瘤細(xì)胞和體內(nèi)正?？焖俜至鸭?xì)胞的化療和放療不同，癌癥疫苗可以在自身誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。癌癥疫苗通常由癌細(xì)胞，部分細(xì)胞成分或純抗原（癌細(xì)胞上的某些蛋白質(zhì)）組成，將癌癥疫苗注射到體內(nèi)后，這些分子就充當(dāng)抗原，可以通過(guò)病毒或細(xì)菌鏈接在T細(xì)胞上，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，將腫瘤細(xì)胞識(shí)別為攻擊目標(biāo)，從而消除癌細(xì)胞的“隱身衣”。達(dá)到阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細(xì)胞的目的。大多數(shù)癌癥疫苗還含有佐劑，佐劑是有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng)的物質(zhì)，如白細(xì)胞介素-2等。人類之所以將癌癥疫苗視為攻克癌癥的希望，主要是因?yàn)椋? 1.針對(duì)性強(qiáng)，癌癥疫苗使免疫系統(tǒng)特異性的攻擊具有一種或多種特定抗原的癌細(xì)胞。 2.副作用?。号c化療和放療相比，癌癥疫苗通常不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。 3.長(zhǎng)久起效：由于免疫系統(tǒng)具有用于記憶的特殊細(xì)胞，因此疫苗接種后可能在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞的效果。 Tedopi的創(chuàng)新設(shè)計(jì)與以往的嘗試不同。Tedopi是一種新表位疫苗，通過(guò)選擇在多種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的表達(dá)良好的抗原決定簇，使用靶向方法來(lái)對(duì)抗腫瘤異質(zhì)性。Tedopi靶向針對(duì)肺癌細(xì)胞中頻繁表達(dá)的五種與腫瘤相關(guān)的抗原，再?gòu)倪@5種與腫瘤相關(guān)的抗原中選擇和優(yōu)化的10種新表位的專有組合，可以更好的刺激T淋巴細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。 需要提醒大家的是，Tedopi僅限于HLA-A2陽(yáng)性（約占45%）患者，該疫苗給經(jīng)過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗后的晚期患者帶來(lái)了新的選擇和希望。 目前Tedopi ?已獲得專利保護(hù)，并已在美國(guó)獲得HLA-A2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌孤兒藥地位。 此外，這款抗癌疫苗界的新秀即將挑戰(zhàn)”癌王“胰腺癌，一項(xiàng)名為T(mén)EDOPaM的Ⅱ期試驗(yàn)計(jì)劃評(píng)估，將Tedopi ?疫苗作為維持治療，單獨(dú)或與Opdivo組合? 對(duì)比化療方案是否能給胰腺癌患者帶來(lái)更大的生存獲益，讓我們共同期待。 肺癌疫苗，究竟離我們還有多遠(yuǎn)？ 五十年前，人類通過(guò)通過(guò)疫苗終結(jié)了肆虐的天花，麻疹。 但與這種預(yù)防性的疫苗不同，如果有一種癌癥疫苗能夠成功觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答并且在適合的人群中使用，就可以顯著改善肺癌存活。臨床研究顯示，三種正在研究的肺癌疫苗如tecemotide，TG4010和belagenpumatucel-L暫時(shí)不符合主要終點(diǎn)。癌癥疫苗的歷史經(jīng)歷了許多失敗，但癌癥疫苗的研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域激烈探索的熱點(diǎn)。 那么，究竟有沒(méi)有一種可以治療肺癌的疫苗呢？ 答案是：YES！ 除了Tedopi，美國(guó)紐約羅斯威爾公園癌癥研究所正在測(cè)試一種蛋白多肽疫苗Cimavax-EGF聯(lián)合PD-1在晚期肺癌肺癌中的治療效果。 CIMAvax通過(guò)刺激針對(duì)循環(huán)EGF的免疫反應(yīng)有效地使癌細(xì)胞餓死，而EGF是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖所必需的。nivolumab是一種抗PD1“檢查點(diǎn)抑制劑”，是抗藥性或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。 2018年9月，世界肺癌大會(huì)上，美國(guó)公布的第一次CIMAvax-EGF臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，在腫瘤中PD-L1表達(dá)低且無(wú)法單獨(dú)對(duì)nivolumab產(chǎn)生良好反應(yīng)的患者中，疫苗聯(lián)合療法療效令人鼓舞。目前二期臨床試驗(yàn)正在順利進(jìn)行中（NCT02955290）。如果試驗(yàn)順利，這款疫苗將在2023年在美國(guó)上市。一旦獲得FDA批準(zhǔn)，相信這款治療型的疫苗將在全球迅速推廣。2020年04月06日3057
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。肺癌是目前發(fā)病率最高的癌癥，2018 年診斷為肺癌的人數(shù)約為200 萬(wàn)人，因肺癌而死亡的人數(shù)約為176 萬(wàn)人。非小細(xì)胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 是原發(fā)性肺癌中最常見(jiàn)的類型，占肺癌的85% ～ 90%。通過(guò)傳統(tǒng)的治療包括手術(shù)、化療、放療等治療，肺癌患者五年生存率不足21%。近年來(lái)隨著靶向及免疫治療的興起，非小細(xì)胞肺癌患者五年生存不是夢(mèng)。今日給大家具體介紹一下免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ( immune checkpoint inhibitor，ICI)在NSCLC 中治療標(biāo)志物的選擇及常見(jiàn)抑制劑的臨床療效和相關(guān)不良反應(yīng)處理。01NSCLC 免疫治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的選擇對(duì)免疫治療效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：（1）PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。對(duì)免疫治療效果不好的人群主要有如下的特點(diǎn)：（1） 攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的患者，可能對(duì)PD-1抑制劑天然耐藥。（2）伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變，使用PD-1抑制劑，可能發(fā)生爆發(fā)進(jìn)展。02免疫治療在NSCLC中的臨床應(yīng)用1、免疫治療單藥或聯(lián)合化療NSCLC；（1）2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥用于一線治療 PD-L1 陽(yáng)性 NSCLC 患者，尤其是PD-L1 高表達(dá)人群。（2）2018年8月， FDA批準(zhǔn)nivolumab與培美曲塞和鉑類化療聯(lián)用，在無(wú)EGFR和ALK基因變異的患者中，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。2018 年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療鱗狀 NSCLC。（3）2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Atezolizumab聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線療法，患者無(wú)EGFR或ALK突變。2、免疫治療聯(lián)合放療治療NSCLC；PACIFC研究共入組713例局部晚期不可切除的NSCLC患者，結(jié)果表明同步放化療后durvalumab鞏固治療組TMDD和PFS分別為23.2個(gè)月和16.8個(gè)月，mOS較安慰劑組也顯著改善（NRvs.28.7），且毒副反應(yīng)可耐受?；诖搜芯?，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)durvalumab用于局部晚期 NSCLC患者同步放化療后的維持治療。在時(shí)間窗的選擇上，目前研究認(rèn)為放療產(chǎn)生的免疫效應(yīng)至1周后會(huì)大大減弱，PD-L1于放療中或放療后立即使用為最佳時(shí)機(jī)。3、免疫治療聯(lián)合靶向治療NSCLC；ICI聯(lián)合EGFR-TKI治療多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌既不適合單獨(dú)ICI，也不適合ICI聯(lián)合TKI，初治EGFR突變肺癌患者，靶向治療仍是第一選擇。攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，ICIs聯(lián)合TKI療效不確切， 且安全性令人堪憂，需要進(jìn)一步研究?jī)?nèi)在機(jī)制及有效的標(biāo)志物，以篩選可能獲益于聯(lián)合治療的人群。4、免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療NSCLC;IMpower150研究評(píng)估atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗/化 療治療治療初治IV期非鱗NSCLC的療效和安全性，研究顯示，在不同亞組患者中，atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇相比于貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇，均顯示出可控的安全性，以及良好的抗腫瘤活性，為晚期非鱗 NSCLC一線治療提供了新的治療選擇。JVDF研究探索了 ramucirumab聯(lián)合pembrolizumab治療晚期NSCLC等實(shí)體瘤的療效，30%的NSCLC患者達(dá)到客觀緩解，安全性可控。5、PD-1單抗和CTL A-4單抗治療NSCLC;Check Mate 227研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于晚期腫瘤突變負(fù)荷高（TMB≥10 mut/Mb）的NSCLC患者， 一線nivolumab+ipilimumab的治療療效優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療，ORR分別為45.3%和26.9%，并顯著延長(zhǎng)患者的mPFS（7.2個(gè)月vs.5.5個(gè)月，HR=0.58，P<0.001）。2019年世界肺癌大會(huì)公布的IIIb期/IV期CheckMate 817研究數(shù)據(jù)顯示，采用固定劑量nivolumab+低劑量ipilimumab一線治療晚期NSLCC，總體患者mPFS為6個(gè)月，ORR為35%。上述2項(xiàng) 研究結(jié)果顯示，nivolumab+ipilimumab雙免疫聯(lián)合方案治療NSCLC持久有效，且安全性較好。03免疫治療常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理策略？免疫治療帶來(lái)的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫(xiě)為irAE）。大約有2/3的患者會(huì)出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級(jí)的不良事件。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級(jí)，分別采用不同的治療方式?！?級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級(jí)不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級(jí)不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒(méi)有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；· 4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。更多文章點(diǎn)擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長(zhǎng)期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實(shí)用科普免疫治療的十萬(wàn)個(gè)為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼2020年03月27日3541
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 超過(guò)3500萬(wàn)美國(guó)人每天都在服用他汀類藥物來(lái)降低其機(jī)體的血脂水平，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室對(duì)人類細(xì)胞進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物或能幫助殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)研究者還揭示了其殺滅癌細(xì)胞的分子機(jī)制。 相關(guān)研究結(jié)果或能提高此前的研究證據(jù)，即他汀類藥物有望抵御多種形式的癌癥，此外研究者還揭示了他汀類藥物如何有效降低惡性前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn);研究者Peter Devreotes教授說(shuō)道，流行病學(xué)研究證據(jù)表明，長(zhǎng)期服用他汀類藥物的人群患癌的風(fēng)險(xiǎn)更低，癌癥侵襲性也更弱，而且他汀類藥物還能在實(shí)驗(yàn)室殺滅癌細(xì)胞，但本文研究最初并不是來(lái)調(diào)查這些觀察結(jié)果背后可能性的生物原因。 文章中，研究人員對(duì)FDA批準(zhǔn)的大約2500種藥物進(jìn)行篩選來(lái)觀察哪一種藥物擁有對(duì)工程化修飾攜帶癌癥基因PTEN突變的細(xì)胞最高的殺傷率，該基因能編碼一種抑制腫瘤生長(zhǎng)的酶類，在數(shù)千種藥物中，研究者發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物，尤其是匹伐他汀(pitavastatin)有望成為抗癌領(lǐng)域的潛在競(jìng)爭(zhēng)者，很多其它藥物并沒(méi)有效果或會(huì)以相同的比率殺滅正常和工程化的細(xì)胞，相同濃度的匹伐他汀能夠引發(fā)幾乎一半的工程化細(xì)胞發(fā)生死亡，而引發(fā)正常細(xì)胞死亡的比率較低。 隨后研究者分析了他汀類藥物發(fā)揮作用的分子通路，眾所周知，他汀類藥物能阻斷一種制造膽固醇的肝臟酶類，但同時(shí)該藥物還能阻斷小分子物質(zhì)香葉基香葉基焦磷酸(GGPP，geranylgeranyl pyrophosphate)的產(chǎn)生，其主要負(fù)責(zé)將細(xì)胞蛋白與細(xì)胞膜聯(lián)系起來(lái);當(dāng)研究者將匹伐他汀和GGPP添加到了攜帶PTEN突變的人類癌細(xì)胞中后他們發(fā)現(xiàn)，GGPP能夠抑制他汀類藥物的殺傷性效應(yīng)，同時(shí)癌細(xì)胞會(huì)存活下來(lái)，這或許就表明，GGPP或許是促進(jìn)癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵成分。隨后當(dāng)研究者在顯微鏡下對(duì)缺失制造GGPP酶類的細(xì)胞進(jìn)行觀察時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞開(kāi)始死亡時(shí)，其就會(huì)停止移動(dòng)，在正常情況下，癌細(xì)胞需要大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量來(lái)維持其失控的生長(zhǎng)模式，其能夠通過(guò)在表面產(chǎn)生突出物來(lái)“吮吸”周圍環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)維持生長(zhǎng)。 研究者Devreotes說(shuō)道，靜止不動(dòng)的癌細(xì)胞或許會(huì)真的被餓死，隨后研究者通過(guò)將熒光標(biāo)記添加到細(xì)胞環(huán)境的蛋白質(zhì)中來(lái)測(cè)定被他汀類藥物治療的細(xì)胞的攝入情況;正常的人類細(xì)胞會(huì)在熒光標(biāo)記的情況下發(fā)出明亮的光，這就表明，不管是科學(xué)家們是否在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞混合物中添加他汀類藥物，這些細(xì)胞都會(huì)從周圍環(huán)境中攝取蛋白質(zhì)，然而，當(dāng)科學(xué)家們添加了他汀類藥物后，攜帶PTEN的人類癌細(xì)胞幾乎就不會(huì)吸收任何發(fā)光的蛋白質(zhì)，而且被他汀類藥物治療的癌細(xì)胞似乎就無(wú)法制造能夠幫助攝入蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的突出物，從而就會(huì)導(dǎo)致饑餓發(fā)生。2020年03月25日1790
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蔣京偉副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-上海 腫瘤內(nèi)科 2020年2月11日，阿替利珠單抗成為第二個(gè)國(guó)內(nèi)獲批上市的PD-L1抑制劑。阿替利珠（Atezolizumab），商品名泰圣奇（Tecentriq），俗稱T藥。阿替利珠是羅氏旗下重磅腫瘤免疫創(chuàng)新藥物，也是超過(guò)30年來(lái)第一個(gè)被證明為小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)明顯生存獲益的創(chuàng)新藥，該藥國(guó)內(nèi)上市標(biāo)志著我國(guó)小細(xì)胞肺癌進(jìn)入免疫治療新時(shí)代。本次獲批的適應(yīng)癥為：聯(lián)合EP方案化療【依托泊苷和卡鉑】用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）。 該適應(yīng)癥的獲批是基于IMpower 133研究結(jié)果，該研究為一項(xiàng)III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，旨在評(píng)估EP方案【依托泊苷+卡鉑】的基礎(chǔ)上加上阿替利珠單抗，能否給廣泛期小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)生存獲益。研究結(jié)果顯示加上阿替利珠免疫治療使患者中位總生存延長(zhǎng)了2個(gè)月。IMpower 133研究：1.研究背景：廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療主要方案為EP方案【依托泊苷+順鉑/卡鉑】，有效率60-65%，中位生存約10個(gè)月。近30年來(lái)，除了證明IP方案【伊立替康+順鉑/卡鉑】一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌和EP方案療效相當(dāng)外，無(wú)新的進(jìn)展。小細(xì)胞肺癌突變負(fù)荷（TMB）高，理論上免疫治療有效。2. 研究設(shè)計(jì)：病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的廣泛期小細(xì)胞肺癌，未經(jīng)治療的患者，1:1隨機(jī)分配至接受EP方案+阿替利珠治療，或EP方案+安慰劑治療，EP方案為：依托泊苷100mg/平方米體表面積第1-3天，卡鉑AUC 5第1天，阿替利珠1200mg第一天，每3周一次，共4次；此后使用阿替利珠或安慰劑維持治療至不能耐受或疾病進(jìn)展，主要終點(diǎn)為總生存（OS）。3.研究結(jié)果：阿替利珠聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別納入201和202例病人。中位總生存，阿替利珠組比安慰劑組延長(zhǎng)2月（12.3月 VS 10.3月）。各亞組均提示阿替利珠組優(yōu)于安慰劑組，包括TMB高和低（根據(jù)10 mut/Mb和16 mut/Mb兩個(gè)閾值）。該研究未探討PD-L1表達(dá)在療效方面的預(yù)測(cè)作用。兩組客觀緩解率相似（60.2% VS 64.4%）。不良事件兩組相當(dāng)，主要來(lái)自化療的不良反應(yīng)。3-4級(jí)不良反應(yīng)在阿替利珠和安慰劑組分別為56.6%和56.1%。5級(jí)不良反應(yīng)均為1.5%。免疫相關(guān)不良反應(yīng)兩組分別為：39.9% VS 24.5%（阿替利珠組 VS 安慰劑組）。主要的免疫相關(guān)不良反應(yīng)為皮疹和甲狀腺功能低下。正是基于IMpower 133的研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2019.3.18批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。阿替利珠在其他腫瘤中的主要臨床研究證據(jù)：1.非鱗非小細(xì)胞肺癌：聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌----IMpower150研究（III期 RCT）：旨在評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)的兩藥化療方案聯(lián)合貝伐單抗靶向治療的基礎(chǔ)上加入阿替利珠免疫治療，或用阿替利珠代替貝伐單抗，是否更有優(yōu)勢(shì)。該研究納入了未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌病人（包括EGFR 及ALK突變陽(yáng)性病人），隨機(jī)分配至接受阿特利珠單抗聯(lián)合BCP方案（ABCP) VS ACP方案（阿替利珠+紫杉醇+卡鉑）VS BCP方案（貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑），化療4-6周期，后用阿替利珠+貝伐單抗或阿替利珠或貝伐單抗維持治療。ABCP VS BCP 方案結(jié)果：主要終點(diǎn)為驅(qū)動(dòng)基因突變陰性病人和高效應(yīng)T細(xì)胞病人的無(wú)疾病進(jìn)展生存（FPS），驅(qū)動(dòng)基因陰性病人的總生存（OS）。以上終點(diǎn)在ABCP組病人中均優(yōu)于BCP組（分別為8.3月 VS 6.8月、11.3月 VS 6.8月、19.2月VS 14.7月）。PFS在EGFR/ALK基因突變亞組、PD-L1低表達(dá)和陰性、T效應(yīng)細(xì)胞低表達(dá)、KRAS基因突變等亞組中，ABCP組均優(yōu)于BCP組。在驅(qū)動(dòng)基因陰性的病人中，客觀緩解率ABCP 4藥聯(lián)合組明顯高于標(biāo)準(zhǔn)的BCP組（63.5% VS 48%）?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國(guó)FDA于2018年底正式批準(zhǔn)ABCP四藥聯(lián)合的治療方案用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2.非小細(xì)胞肺癌（1）一線單藥治療PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌----IMpower 110研究：該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的III期臨床研究，旨在評(píng)估與化療【順鉑/卡鉑和聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）/吉西他濱（鱗癌）】相比，阿替利珠單藥一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究共入組572名初治患者，均不攜帶ALK或EGFR基因突變。按照1:1的比例分為兩組。2019年ESMO會(huì)議上報(bào)道了該研究的中期分析結(jié)果。研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗一線單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌，在PD-L1高表達(dá)（TC3/IC3-WT）的患者中，中位總生存期比化療延長(zhǎng)了7.1個(gè)月（20.2 VS 13.1月，p=0.0106）；在PD-L1中度表達(dá)（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位總生存期數(shù)值上也明顯長(zhǎng)于單純化療（18.2 VS 14.9月, p=0.717），中期分期中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。PD-L1低表達(dá)亞組也需要繼續(xù)等待最終分析結(jié)果?；蛞陨涎芯拷Y(jié)果：2020年2月18日，美國(guó)FDA宣布將優(yōu)先審批阿替利珠單抗的適應(yīng)癥擴(kuò)展，即阿替利珠單藥一線治療PD-L1高表達(dá)且EGFR/ALK野生型的非小細(xì)胞肺癌。FDA將于今年6月公布評(píng)審結(jié)果。（2）二線單藥治療非小細(xì)胞肺癌----OKA研究（III期，RCT）：旨在評(píng)估阿特利珠單抗治療二線及以上非小細(xì)胞肺癌，是否比多西他賽能延長(zhǎng)生存。納入的病人中包括鱗癌，10%EGFR基因突變?nèi)巳?，個(gè)別ALK融合基因陽(yáng)性病人，一半病人ALK融合基因不清楚，PD-L1陰性的病人接近一半。結(jié)果提示阿特利珠單抗比多西他賽延長(zhǎng)了總生存（中位生存13.8 VS 9.6月），且PD-L1表達(dá)越高，免疫治療獲益可能越明顯。PD-L1陰性的病人，免疫治療總生存也比化療好。鱗癌和非鱗癌亞組中，免疫治療均有生存獲益。雖然兩組之間PFS（PD-L1高表達(dá)組除外，該組免疫治療PFS明顯延長(zhǎng)）及ORR相似，但免疫治療組效應(yīng)持續(xù)中位時(shí)間比化療明顯延長(zhǎng)（16.3m VS 6.2m)。PD-1、效應(yīng)T細(xì)胞，γ干擾素通路的基因表達(dá)提示與免疫治療療效相關(guān)。在85例（10%）EGFR突變的亞組中，兩組總生存無(wú)明顯差異?？陀^緩解率在PD-L1高表達(dá)組，免疫治療達(dá)到31%，明顯高于化療組，而低表達(dá)組為8%，和化療組相似。3. 肝癌聯(lián)合貝伐單抗一線治療肝癌----IMbrave 150研究：該研究為一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究，共納入501例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性不可切除肝細(xì)胞癌患者。以2:1的比例隨機(jī)分配至接受阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗（俗稱A+T方案）組或索拉非尼單藥組，旨在評(píng)估A+T方案是否能延長(zhǎng)患者無(wú)疾病進(jìn)展生存及總生存。研究結(jié)果提示A+T方案比索拉非尼單藥明顯延長(zhǎng)了肝癌患者的無(wú)疾病進(jìn)展及總生存（6.8月 VS 4.3月，未達(dá)到VS 13.2月），客觀緩解率在A+T組也明顯高于索拉非尼組（27% VS 12%）?；谠撗芯拷Y(jié)果，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗有望成為肝癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。4. 腎癌聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期腎癌----IMmotion-151研究，為一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗（俗稱A+T方案）一線治療腎癌是否優(yōu)于舒尼替尼單藥。研究納入了未經(jīng)治療的局部不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，包括透明細(xì)胞癌和肉瘤樣癌。病人被隨機(jī)分組接受阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗治療和舒尼替尼單藥治療，兩組分別納入了454例和461例病人，主要研究結(jié)果之一腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性病人的PFS在阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗治療組明顯長(zhǎng)于舒尼替尼組（11.2月VS 7.7月）。另一個(gè)主要終點(diǎn)，ITT人群（意向治療分析集，相當(dāng)于總體人群）的總生存，中期分析未達(dá)到主要終點(diǎn)，等待最終結(jié)果。阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗組的客觀緩解率高于舒尼替尼組（43% VS 35%）。該研究的亞組分析，包括MSKCC不同危險(xiǎn)分層、肉瘤樣癌、肝轉(zhuǎn)移和既往腎切除等各個(gè)亞組分析中，PFS均支持阿替利珠+貝伐單抗更好。5. 尿路上皮癌：（1）一線治療不能耐受鉑類的尿路上皮癌----IMvigor-210研究，為一項(xiàng)II期單臂多中心臨床研究，該研究第一隊(duì)列納入了119例不能耐受鉑類化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，使用阿替利珠單藥治療，客觀緩解率達(dá)23%。其中完全緩解率達(dá)9%。基于該研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2017.4.17日批準(zhǔn)阿替利珠用于不能耐受鉑類化療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療。（2）二線治療尿路上皮癌---- IMvigor-210研究，該研究另一個(gè)隊(duì)列，納入了310例一線鉑類化療后耐藥的尿路上皮癌患者，主要終點(diǎn)客觀緩解率達(dá)15%，其中完全緩解率為5%?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國(guó)FDA于2016.5.18日批準(zhǔn)阿替利珠用于鉑類耐藥的尿路上皮癌的二線治療。6. 乳腺癌：一線聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療三陰性乳腺癌---- IMpassion130研究，該研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)估阿替利珠聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇能否比白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥更有效。每組納入了451例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。主要終點(diǎn)無(wú)論是PD-L1表達(dá)陽(yáng)性人群，還是ITT人群（相當(dāng)全部入住人群），無(wú)疾病進(jìn)展生存在阿替利珠聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇組中均明顯延長(zhǎng)（7.5月 VS 5.0月，7.2月VS 5.5月）。參考文獻(xiàn)：[1]. Horn, L., et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(23): p. 2220-2229.[2]. Socinski, M.A., et al., Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med, 2018. 378(24): p. 2288-2301.[3] European Society for Medical Oncology (ESMO) 09/27/2019 (Abstract LBA78).[4]. Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.[5] IMbrave 150. 2019 ESMO ASIA.[6] Rini, B.I., et al., Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet, 2019. 393(10189): p. 2404-2415.[7]. Balar, A.V., et al., Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 67-76.[8]. Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-1920.[9]. Schmid, P., et al., Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(22): p. 2108-2121.本文轉(zhuǎn)自微信公眾號(hào)：腫瘤?？漆t(yī)生DJ2020年03月15日9884
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。近年來(lái)肺癌的靶向治療取得了很大的進(jìn)展，除了常見(jiàn)的EGFR、ALK驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，可以使用有效的靶向治療藥物。 其他驅(qū)動(dòng)基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 過(guò)表達(dá)、FGFR 通路異常等。 針對(duì)新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物層出不窮。 但是患者在接受靶向治療一段時(shí)間后往往會(huì)不可避免地出現(xiàn)靶向 藥耐藥的問(wèn)題。 今天邱醫(yī)生對(duì)肺癌靶向藥物治療中的靶點(diǎn)和耐藥特點(diǎn)做一介紹。01EGFR 突變EGFR基因的常見(jiàn)突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上，其中19號(hào)外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變占40%，這兩種突變被稱為常見(jiàn)突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見(jiàn)突變。EGFR-TKIs對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔_(dá)可替尼、阿法替尼以及三代奧西替尼。通過(guò)阻斷癌細(xì)胞內(nèi)EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號(hào)及下游 MAPK 和 AKT 信號(hào)通路，遏制增殖、促進(jìn)凋亡、抗腫瘤血管生成等達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。對(duì)于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕見(jiàn)突變的患者，二代靶向藥阿法替尼療效更優(yōu)。02ALK 基因融合ALK融合陽(yáng)性NSCLC的發(fā)生率為3%~7%，且不同于EGFR的是，ALK融合陽(yáng)性在東西方人群中的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。中國(guó)人群腺癌ALK融合陽(yáng)性率為5.1%，而我國(guó)EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽(yáng)性率高達(dá)30%~42%。ALK基因融合在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)生率并不太高，但有相關(guān)研究證實(shí)，這一獨(dú)特分子亞型的患者在晚期NSCLC中實(shí)現(xiàn)了最長(zhǎng)期的生存，>4年，ALK陽(yáng)性患者可被稱為肺癌患者中的鉆石患者。ALK激酶抑制劑分為一、二、三代，主要有以下幾種：一代：克唑替尼;二代：①色瑞替尼（又稱：塞瑞替尼）；②阿來(lái)替尼（又稱艾樂(lè)替尼、阿雷替尼）；③布加替尼（AP26113）；三代：勞拉替尼（PF-3922）03MET 基因異常MET14 外顯子跳躍突變多發(fā)生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤樣癌更多見(jiàn)， 在肺腺癌中的發(fā)生率約 為 3%~4%。研 究 發(fā) 現(xiàn) MET14 外 顯 子 突 變 與 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突變互斥。 MET-TKl 分為Ⅰ型和Ⅱ型。 Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼， Ⅱ型 TKI 包 括 卡 博 替 尼 、Foretinib、Merestinib 等 。2016 年美國(guó)臨床 腫瘤學(xué)會(huì) （ASCO） 大會(huì)報(bào)道了克唑替尼和 Capmatinib 在治療 MET 14 跳躍突變肺癌患者的療效，兩 者總體有效率 （overall response rate，ORR） 分別為 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分 別為 100%、81%，顯示良好的靶向治療療效。陸舜教授在 2019 年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) （American association for cancer research，AACR） 大會(huì)上報(bào)道了 國(guó)產(chǎn) TKI 沃利替尼治療 MET 14 跳躍缺失突變的晚期 NSCLC 初步結(jié)果，ORR 為 54.8%，DCR 達(dá) 93.5%。然 而與 EGFR 通路、ALK 通路一樣， 接受靶向治療的 患者都會(huì)不可避免地出現(xiàn)疾病進(jìn)展。 Klempner 等報(bào) 道 了 1 例 MET 14 突變的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出現(xiàn)進(jìn)展，換用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出 現(xiàn)腫瘤縮小，腦轉(zhuǎn)移灶消失。以上研究提示，對(duì)Ⅰ型 TKI 耐藥的 MET 外顯子 14 突變的患者可能對(duì)Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐藥。04Her-2 基因突變Her-2 突變?cè)?NSCLC 中發(fā)生率約 2%~4%，以女性、非吸煙、肺腺癌中多見(jiàn)，Her-2 20 外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋驮谂R床中，曲妥珠單抗和阿法替尼治療 Her-2 突 變 NSCLC 療效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治療推薦。2019 年 NCCN 指南推薦T-DM1 用于治療 Her-2 突變型 NSCLC。 2019ASCO 報(bào)道吡咯替 尼的 ORR 為 31.7%， 中位持續(xù)緩解時(shí)間為 7 個(gè)月， 中位 PFS 為 6.8 個(gè)月，且不良反應(yīng)可控，初步驗(yàn)證了吡咯替尼作為單藥治療 Her-2 20 外顯子突變 NSCLC 患者的療效與安全性。一項(xiàng)波奇替尼治療 Her-2 外 2顯子 20 突變 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，12 例患者 8 周時(shí) ORR 和 DCR 分別為 50%和 83%，波奇替尼成為有效靶向 Her-2 的有潛力藥物。05RET 基因突變NSCLC 中，RET 融合突變率約 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突變最為常見(jiàn)，其他融合突變包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大會(huì)報(bào)道了RET抑制劑BLU-667 初步研究結(jié)果。 BLU-667 是一種選擇性 RET 抑制劑， 用于靶向 RET 突變以及最常見(jiàn)的RET 融合。 在可評(píng)估療效的48例患者中 ，ORR 為 58% ，DCR 達(dá)96%，相較于多靶點(diǎn)抑制劑顯示出更好的療效；并且腦轉(zhuǎn)移患者也可以獲益，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶縮小。 同樣， 另一種選擇性 RET抑制劑 LOXO-292 在Ⅰ期臨床研究中也表現(xiàn)出較好的療效。06KRAS 突變?cè)谖鞣饺巳褐?KRAS 突變率達(dá) 20%~25%，在亞 洲人群這一發(fā)生率也達(dá) 10%~15%。 2019ASCO 大 會(huì)公布了AMG510治療KRAS G12C 突變陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的結(jié)果，AMG510 可抑制攜帶 G12C 突變的 KRAS蛋白的活性， 從而特異性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 達(dá) 50%，而 DCR 達(dá) 100%，并且治療相關(guān)不良反應(yīng)大多是 1~2 級(jí)。 這為無(wú)藥可用的 KRAS 突變 NSCLC 患者帶來(lái)了福音。目 前 在 嘗 試 新 的 方 案 以 抑 制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。07BRAF 突變BRAF 基 因 突 變 在 NSCLC 中 發(fā) 生 率 為 2% ~ 4%，其中 V600E 突變最為常見(jiàn)，大約50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合 MEK 抑制劑曲美替尼治療 BRAF V600E 突變的晚期 NSCLC 患者。 目前 BRAF V600E 突變的進(jìn)展期 NSCLC 患者可選靶向藥物有維羅非尼、達(dá)拉非尼單藥及達(dá)拉非尼+曲美替尼，其中達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)合用藥療效最好，ORR 超過(guò) 60%。 BRAF抑制劑可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可雙重抑制MAPK通路，從而改善療效。BRAF 抑制劑在 NSCLC 中的 耐藥機(jī)制研究較少 。 Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突變的晚期 NSCLC 患者在應(yīng)用達(dá)拉非尼8個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展， 再次活檢發(fā)現(xiàn)新的KRAS 突變， 提示 KRAS 突變可能與BRAF 抑制劑獲得性耐藥相關(guān)。Lin L 等報(bào)道 BRAF 抑制劑獲得性耐藥的機(jī)制可分為兩 類 ： 一 類是全長(zhǎng)BRAF (V600E)的缺失，維持 MAPK 途徑從而發(fā)生耐藥；另 一類是通過(guò) BRAF 依賴的c-Jun信號(hào)激活EGFR 信號(hào)，EGFR 活化不僅促進(jìn) MAPK 途徑信號(hào)傳導(dǎo)，還可促進(jìn) AKT 途徑信號(hào)通路的激活，從而發(fā)生耐藥?？梢?jiàn)，BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑或 EGFR 抑制劑是克服耐藥的途徑之一。08NTRK 融合NTRK 融合突變?cè)?NSCLC 中占 0.1%~3%不等。 拉羅替尼是一種針對(duì) NTRK 融合的廣譜 TRK抑制劑， 對(duì)不同年齡和不同種類腫瘤均起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。拉羅替尼治療 55 例 NTRK 融合陽(yáng)性患者的研究結(jié)果， 總體應(yīng)答率可達(dá) 75%。恩曲替尼在治療 NTRK 融合晚期腫瘤中也取得了較好的療效。AACR 報(bào)道了恩曲替尼治療 10 例 NTRK 融合的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，總體緩解率為70%，PFS可達(dá)12 個(gè)月，OS 可達(dá)20個(gè)月。雖然 TRK 抑制劑取得了良好的臨床療效， 但是耐藥成為不可避免的問(wèn)題。 2019AACR報(bào)道了新一代 TRK 抑制劑LOXO- 195治療拉羅替尼、 恩曲替尼耐藥后實(shí)體瘤患者的療效，總體緩解率為34%(10/29)，提示 LOXO-195 可對(duì)抗一代 TRK 抑制劑耐藥。09TROP2 過(guò)表達(dá)TROP2 在非小細(xì)胞肺癌等上皮癌中高度表達(dá) ， 且與較短的生存期相 關(guān) 。 因 此針對(duì)TROP2 為靶點(diǎn)的研究開(kāi)始展開(kāi)。 DS-1062a 是一種抗 體藥物偶聯(lián)物，在治療 TROP2 過(guò)表達(dá)的臨床試驗(yàn)中 取得了較好的結(jié)果。2019 ASCO 報(bào)道了 DS-1062a 治療耐藥難治的非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，客觀緩釋率（ORR）為 40%，疾病控制率（DCR）為 80%， 且不良反應(yīng)可耐受。10FGFR 通路異常成 纖 維 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR） 通 路 異 常 多 見(jiàn) 于 肺 鱗 癌，以FGFR擴(kuò)增多見(jiàn)。 FGFR 抑制劑 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治療 FGFR 通路異常 NSCLC 中取得 了一定的進(jìn)展。更多文章點(diǎn)擊這里2020年03月13日25179
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