52歲的謝先生于2周前出現(xiàn)無明顯誘因的咳嗽，以刺激性干咳為主。雖然謝先生長期抽煙，有30年的煙齡，但此前并沒有呼吸道相關的癥狀或疾病，此次咳嗽病發(fā)突然且劇烈，他覺得很蹊蹺。剛開始，在家附近的社區(qū)醫(yī)院輸液4天，癥狀不見好轉，就去了另外一家醫(yī)院做檢查，胸部CT提示右肺上葉結節(jié)影，直徑約1.1㎝，內見空泡征，邊緣見分葉，診斷意見肺腫瘤待排。這可嚇壞了謝先生，一天也不敢耽誤，轉診于唐都醫(yī)院胸外科。在我院，謝先生又做了胸部增強CT和全身PET-CT，發(fā)現(xiàn)右肺上葉感染性病變，右肺上葉尖段結節(jié)樣高密度影伴放射性攝取增高，可見毛刺及胸膜牽拉，其內可見空洞形成，考慮惡性病變可能，需要進一步病理明確。這里要向大家提一下增強CT與PET-CT的區(qū)別，增強CT屬于放射科技術，主要通過觀察局部血供判斷疾病的良惡性，而PET-CT是核醫(yī)學與CT相結合的檢查技術，可以做局部檢查，也可以做全身掃描，通過觀察組織消耗葡萄糖的能力，可以更加準確地提供腫瘤的具體部位，腫瘤與周圍組織的關系，以及有無轉移等。說回謝先生的病情，在得知檢查結果后，謝先生及家人非常關注后續(xù)的治療，在老百姓的認知里，得了癌癥基本上就等于判了“死刑”。其實，隨著診療技術的不斷進步，就算是惡性程度很高的肺癌，如果早期發(fā)現(xiàn)，積極治療，患者的預后及生存期還是很樂觀的。最終，謝先生接受了肺癌根治術，術后病理診斷為鱗癌（ⅠA期），癌組織并沒有侵及胸膜等其他組織，屬于非常早期的癌癥，手術治療后，大部分患者都能臨床治愈，并不需要輔助化療，但是要定期復查，嚴格戒煙限酒。而如果是中晚期的肺鱗癌，手術很難完整切除病灶，可以考慮先進行術前新輔助治療，等待病灶縮小或降期后，再進行根治性手術治療。晚期肺鱗癌患者，如果檢測發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達，可以選擇免疫單藥治療，PD-L1低表達或無表達者可以選擇化療聯(lián)合免疫治療。

治療前患者是術前穿刺活檢證實是鱗癌，大多數鱗癌才會長那么大，雙側胸水是反應性胸水（胸水脫落細胞是陰性）性，氣管鏡證實：左上肺開口以遠見腫瘤--菜花樣組織，手術計劃：左開胸切口，左上肺切除+系統(tǒng)淋巴結清掃治療后治療后0天手術順利，保留了下肺葉，避免了全肺切除，同時術中冰凍病理報告：支氣管殘端切緣（-），術后一月接受輔助治療。

目前肺癌的標準手術治療是肺葉切除術。這意味著只要癌性結節(jié)在一個肺葉中生長，就必須完全切除整個肺葉才能完全治愈。一個人只有五個肺葉，左邊兩個，右邊三個。每次手術前跟家屬溝通，只要提到這件事，從病人到家屬，每個人都非?？只?。一方面，為了治療效果，必須切掉；但另一方面，如果一個肺葉缺失，出院后的生活會怎樣？如果切除一個肺葉，會喪失多少肺功能？可以恢復嗎？對以后日常生活的影響有多大？今天我們就來聊聊這個問題。肺葉是由不同的亞段組成的，不同的亞段所承擔的肺功能相當。為通俗起見，下文將亞段，改稱為呼吸單位。因此，含呼吸單位數量越多的肺葉，它的肺功能占比就越多。不同肺葉的呼吸單位數目如下：右側：右上肺——6個；右中肺——4個；右下肺——12個。左側：左上肺——10個；左下肺——10個。左上肺，包括固有段6個亞段，舌段4個亞段。算下來，一個人總共有42個呼吸單位。那么，我們就可以算一下切掉一個肺葉會丟失多少肺功能了。比如，切掉一個左上肺葉，丟掉的是10個肺單位，那么手術以后的預測肺功能占術前的比例就是：1-10/42=76.2%其他肺葉也是這么個算法?？梢曰謴蛦?？要知道，當身體面臨各種傷害時，它會進行各種補救措施來彌補。這種補救機制稱為代償。什么是代償？例如，如果眼睛聾了，耳朵就會很尖；如果右手不能使用，左手會變得非常靈活。在生理條件下，切除的肺不能再生，但身體會補償損失。在這個目的的驅動下，在肺葉被切除后，體內剩余的肺組織將進一步擴張，以填補缺失的空間。但是，這里需要一個過程：一般來說，急性手術創(chuàng)傷的恢復需要2周時間；手術后2周后，身體的代償活動將逐漸開始。在這里，我引用2007年發(fā)表在《胸心血管外科雜志》上的一項研究來用數據。在這項研究中，作者對18例肺葉切除術后的肺功能進行了隨訪，并在術后2周、3個月、6個月和1年復查了肺功能。最后畫出下圖。術后6個月內恢復速度最快，用力肺活量從2周的64.1%直接恢復到81.6%。術后6個月后恢復程度不大，用力肺活量僅從81.6%恢復到82.7%。同時可以看出，術后2周的實際值實際上低于預測值，因為有幾個影響因素：包括手術本身的炎癥和胸部傷口的疼痛。這些會對個人的肺功能產生不利影響。因此，可以理解為什么有些人雙肺都有結節(jié)，而胸外科醫(yī)生卻要一側分開進行。因為如果兩邊都做了，而且兩邊都出現(xiàn)了重癥肺炎，那就說明病人沒有肺可以用了。那將是一個非常危險的情況。不同肺葉切除，身體代償有區(qū)別嗎？以上其實是對肺葉切除術后身體代償的一個非常籠統(tǒng)的描述。但特定肺葉可能存在偏差。因為不同肺葉之間呼吸單位的數量差異大，要切開的肺葉也不同，具體的損失和恢復條件也應該不同。例如，右下肺有12個肺單位，而右中肺只有4個肺單位。所以怎么回事？我發(fā)現(xiàn)一項研究發(fā)表于2021年。在這項研究中，作者納入了104名接受微創(chuàng)肺葉切除術的患者，并在肺功能水平后3、6和12個月進行了隨訪。同時，根據切除的呼吸單位數，計算每位患者術后肺功能預測值。對比發(fā)現(xiàn)，肺功能測量值高于預測值。其中，術后3個月升高8%，術后6個月升高11%，術后12個月升高13%。這意味著在一年內，每位患者因代償而恢復的肺功能將達到基線值的13%。進一步分析發(fā)現(xiàn)，不同葉的補償水平不同。左肺：左上肺切除后，身體代償10%；左下肺切除術后，身體代償21%。右肺：右上肺切除術后，身體代償水平為4%；右中段全肺切除術后，體代償為3%；右下肺切除術后，身體代償率為26%。這里的補償百分比是基于手術后預測的肺功能，而不是手術前的肺功能。不同肺葉切除，術后一年肺功能有區(qū)別嗎？我知道，大家關心的不是身體的代償情況。而是，如果我切了一個肺葉了，那么等我身體完全恢復后，我的肺功能還能剩多少？那今天就給大家算一算。計算方法也很簡單，1年后的肺功能=切除肺葉丟失的肺功能+1年內身體代償所補充的肺功能。肺部手術后的恢復期應分為3個階段：第一階段是從手術到手術后2周。在此期間，身體處于修復手術的急性損傷階段，代償機制未激活。因此，不建議進行恢復性體能訓練，在恢復之前保持安心是重中之重。第二階段為術后2周至術后半年。在此期間，身體開始啟動快速補償機制。這期間的訓練方法與健身過程非常相似。一方面，你用合理的運動來告訴你的身體，你的肺功能需要進一步改善。在體育鍛煉方面，建議循序漸進，可以從步行開始，逐漸增加步行的面積和時間，甚至可以快走。第三階段是手術后六個月及以后。在此期間，肺功能基本穩(wěn)定，可以逐漸探索自己的活動上限，在這個范圍內進行積極的體育活動。因為此時肺功能已經基本達到術前水平的90%，可以開始嘗試那些比較劇烈的運動方法，包括跑步、游泳和球類運動。所以，不要擔心切掉一個肺葉，雖然它不會長回來，但身體還是有辦法彌補它的。因此，切掉肺葉，恢復期秘訣就是多吃、多動、多休息。

肺癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤首位，在我國患者中有超過40%是EGFR基因突變的NSCLC患者。對于EGFR敏感突變患者，第一/二代EGFR-TKI靶向藥物治療約1年后會出現(xiàn)耐藥和疾病進展，其中超過半數是T790M突變所導致。相比第一/二代EGFRTKI，第三代EGFRTKI奧希替尼和阿美替尼可以克服一/二代EGFRTKI帶來T790M耐藥突變,給患者帶來更長的無進展生存期（PFS）和生存獲益（OS），但是選擇哪種藥物困擾著患者和患者家屬，本文就阿美替尼、伏美替尼、和奧希替尼藥物的臨床研究從設計、結果及安全性進行簡要分析，以期給大家?guī)韰⒖?。一、療效比較1.無進展生存(即從開始治療至疾病復發(fā)或轉移的時間):在公布的臨床研究一線研究數據中，阿美替尼入組患者均為中國人群，無進展生存期（mPFS）達到19.3個月，對照組吉非替尼mPFS為9.9個月,顯著降低54%疾病進展風險,提示阿美替尼可以改善PFS。伏美替尼一線治療使EGFR突變晚期NSCLC的中位PFS達到了20.8個月，疾病進展和死亡風險降低了56%伏美替尼奧希替尼全球臨床研究的mPFS達到18.9個月，對照組mPFS為10.2個月。奧希替尼中國隊列臨床研究的mPFS達到17.8個月,對照組mPFS為9.8個月。注：無進展生存和中位生存反映的是中位時間，因入組人群限定略有不同，存在同時陽性的結果，但A研究的對照組長于B研究的試驗組，因此不能只看中位值，要看HR值和P值(反映整條曲線，及整個研究人群的差異，HR值和P值越小，獲益越顯著)。2.客觀有效率主要反映腫瘤用藥后的退縮程度，客觀有效性包含腫瘤完全消失和部分緩解（最大徑縮小達30%及以上）。阿美替尼觀有效率73.8%，伏美替尼74%，奧希替尼80%。3.腦轉移亞組EGFR突變陽性患者發(fā)生腦轉移的概率更高，因此肺癌全程管理需要重點關注腦轉移。EGFR靶向藥物，最好擁有更好的入腦能力，以便對腦轉移有更好的控制。相比第一代EGFR-TKI,三代EGFR-TKI可以穿透血腦屏障，入腦更好。阿美替尼AENEAS研究中將腦轉移作為分層因素一定程度上有助于提高腦轉移亞組分析可信度，但仍需統(tǒng)計中考慮更多因素。FLARUA研究腦轉移患者占19%，針對該部分患者奧希替尼中位PFS為15.2個月,降低53%疾病進展風險，F(xiàn)LAURAChina研究，奧希替尼與吉非替尼相比，在中國腦轉移患者中無統(tǒng)計學差異；AENEAS研究均為中國人群，腦轉移患者占26.2%，阿美替尼亞組顱內PFS29月，疾病進展風險下降67.7%。FURLONG研究中腦轉移患者占35%，伏美替尼顱內PFS20.8月，疾病進展風險下降60%。HR值反映整個人群的獲益大小，HR值約小，說明獲益越大。二、試驗設計比較1.設計方面:AENEAS、FURLONG、FLARUA和FLARUAChina研究都是評估三代TKI對比一代TKI一線治療局晚期或轉移性NSCLC的療效與安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期研究。不同的是，F(xiàn)LARUA臨床試驗納入患者是全球范圍內的，包含高加索人群，亞裔人群和其他人群等，AENEAS和FLARUAChina研究患者均為中國人群。2.研究終點方面：均以PFS為主要終點，次要研究終點為生存獲益（OS）,客觀緩解率（ORR）,疾病緩解時間(DoR),疾病控制率（DCR）,腫瘤反應程度（DepOR）,安全性。3.分層因素方面：因為FLAURA研究為全球的研究,FLARUA研究采用突變狀態(tài)Ex19del/L858R)和種族為分層因素,FLARUAChina研究入組的全部為中國患者,采用突變狀態(tài)(Ex19del/L858R)為分層因素;AENEAS設置了兩個分層因素:突變狀態(tài)(Ex19del/L858R)和腦轉移(有VS無).三、安全性方面靶向治療需要長期服藥，所以需要關注藥物的安全性和耐受性。整體來說，三代EGFRTKI的不良反應發(fā)生率遠低于一/二代，尤其是皮疹和腹瀉。阿美替尼的不良反應與奧希替尼有一定的差異：阿美替尼治療導致的腹瀉發(fā)生率16.4%，≥3級的腹瀉發(fā)生率為1.4%。奧希替尼治療導致的腹瀉發(fā)生率為60%，≥3級的腹瀉為3%。阿美替尼治療導致的皮疹發(fā)生率為23.4%，無≥3級的皮疹，而奧希替尼治療導致的皮疹發(fā)生率為59%，≥3級的皮疹發(fā)生率為1%。阿美替尼治療期間的間質性肺病發(fā)生率為0.9%，無≥3級；奧希替尼治療期間的間質性肺病的發(fā)生率約為4%。奧希替尼肝酶升高的發(fā)生率（6%左右）較阿美替尼（12%左右）要低，但≥3級的肝酶升高發(fā)生率相差不大（1%左右）。在不良反應評估方面，不同的研究者判斷會略有差異，實驗室檢查比較客觀，但是腹瀉皮疹等級的判斷有時會有研究者的主管因素。伏美替尼最常見不良反應為ALT升高（28%），腹瀉（25%），AST升高（25%），皮疹（17%），白細胞減少（15%）等，但發(fā)生率均低于吉非替尼組（分別為54%、36%、49%、39%、11%），而且伏美替尼組只有1例間質性肺炎發(fā)生。特別提醒：臨床研究有嚴格的入組篩選流程，和真實世界的應用有一定差異，不同的臨床試驗在入組人群中有一定的差異，不能直接將結果直接對比，阿美替尼、伏美替尼和奧希替尼都是非常好的三代藥物。在選擇藥物時要評估患者的體質，有無用藥禁忌，結合家庭的經濟條件，與主管醫(yī)師共同商討確定。

2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會會議上，國產原研免疫藥派安普利單抗聯(lián)合化療被新版CSCO指南列為推薦方案，用于晚期肺鱗癌一線治療。派安普利單抗是一款新型程序性死亡受體（Programmedcelldeathprotein-1,PD-1）單克隆抗體藥物，是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亞型并進行Fc段改造的新型PD-1單克隆抗體，這種抗體升級改造的優(yōu)勢是能夠減少藥物使用過程中的免疫反應，增加了藥物的安全性，降低了不良反應。實際上，派安普利單抗于2021年8月5日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療至少經過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（r/rcHL）成人患者。肺癌方面，韓寶惠教授牽頭開展的派安普利單抗聯(lián)合化療一線治療轉移性鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床研究（AK105-302研究）在今年CSCO大會上公布了最新數據，展示其令人驚喜的療效。研究結果顯示，相較于化療組，派安普利單抗聯(lián)合化療可明顯改善鱗狀NSCLC的無進展生存（PFS，7個月vs4.2個月）和客觀緩解率（ORR，69.7%vs26.3%），且安全性良好。隨著2022版CSCO肺癌指南推薦，派安普利單抗肺鱗癌一線適應癥獲批應該也不遠了。今天盤點一下藥監(jiān)局已經獲批治療肺鱗癌的國產PD-1/PD-L1抑制劑1.替雷利珠單抗2021年1月13日，替雷利珠單抗（百澤安）獲批治療肺鱗癌，具體的適應癥是：聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。替雷利珠單抗成為首個獲批一線治療晚期肺鱗癌的國產PD-1抑制劑。此次獲批是基于Ⅲ期RATIONALE307研究。結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長PFS(中位PFS：7.6vs5.5月），替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑方案降低疾病進展或死亡風險達48%。2.信迪利單抗2021年6月3日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了信迪利單抗（達伯舒）的新適應癥，也就是聯(lián)合化療藥一線治療晚期肺鱗癌，具體的適應癥是：聯(lián)合化療藥吉西他濱和卡鉑，一線治療不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌成人患者?；贗II期ORIENT-12試驗，研究結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合組和化療組由獨立影像委員會評估的中位PFS分別為5.5個月和4.9個月，研究者評估的中位PFS分別為6.7個月和4.9個月，中位OS數據尚未成熟,信迪利單抗聯(lián)合組較化療組總生存有獲益趨勢。3.卡瑞利珠單抗2021年12月10日，卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）獲批肺鱗癌一線治療適應癥。具體為：聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。該適應癥是基于Ⅲ期CameL-sq研究，研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌中位無進展生存期PFS達到8.5個月，治療客觀緩解率ORR為64.8%。由于卡瑞利珠單抗治療晚期肺鱗癌的一線治療適應癥獲批太晚，2022年01月的新醫(yī)保目錄中，肺鱗癌適應癥目前仍不能報銷。4.舒格利單抗2021年12月21日，國家藥監(jiān)局批準國產新藥舒格利單抗（擇捷美）上市。最大的亮點是同時獲批一線治療鱗狀非小細胞肺癌和非鱗狀非小細胞肺癌。針對肺鱗癌適應癥為：聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者。基于多中心、隨機、雙盲的GEMSTONE-302研究，舒格利單抗聯(lián)合化療對肺鱗癌的診療優(yōu)勢也很明顯，中位PFS分別是8.3個月vs4.8個月，顯著降低疾病進展與死亡風險達66%。

肺鱗癌占非小細胞肺癌（非小細胞肺癌）新發(fā)病例的30%左右?；颊吣挲g大多在50歲以上，男性占多數，且有長期大量吸煙病史。鱗癌大多起源于較大的支氣管，常為中央型肺癌。很多鱗癌患者會在病程中，或早或晚，容易出現(xiàn)咯血的癥狀。鱗癌的分化程度高低不一，但一般生長較為緩慢。鱗癌的病程較長，較晚發(fā)生轉移，且通常首先經淋巴道轉移，到晚期才發(fā)生血道轉移。手術切除率較高，對放射及化學療法的敏感度較低。典型的鱗癌細胞大，呈多形性，胞質豐富，有角化傾向，核畸形，染色深，細胞間橋多見。電鏡可見癌細胞間有大量核粒和張力纖維束相連接。鱗癌侵犯支氣管黏膜，易脫落，痰中容易找到癌細胞。鱗癌有向管腔生長的侵向，常早期引起支氣管狹窄甚至堵塞，導致肺不張或者阻塞性肺炎。肺鱗癌相比肺腺癌治療的效果較差，治療方案選擇較少，肺鱗癌具有獨特的流行病學，臨床病理學和分子學特征，如與吸煙密切相關，EGFR突變率、ALK的重排率較低等等，導致肺鱗癌靶向治療效果往往不佳。鱗癌的治療主要集中在化療及免疫治療領域。1.化療ECOG1594研究是第一項比較第三代化療藥物聯(lián)合鉑類一線治療非小細胞肺癌（非小細胞肺癌）療效的臨床研究，其結果奠定了吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合鉑類作為肺鱗癌一線治療標準化療藥物的地位。研究結果顯示吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療非小細胞肺癌療效相近，但在鱗癌亞組（288例），吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案相比其他方案，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）最長，分別是4.4個月和9.4個月，具有微小的生存獲益優(yōu)勢。JMDB研究是一項比較吉西他濱+順鉑和培美曲塞+順鉑一線治療非小細胞肺癌的大型臨床研究，共納入1725例未經化療的晚期非小細胞肺癌患者，在總體人群中吉西他濱+順鉑組和培美曲塞+順鉑組中位總生存期均為10.3個月，但在鱗癌亞組，吉西他濱+順鉑較培美曲塞+順鉑組中位PFS（5.5個月vs4.4個月）和OS（10.8個月vs9.4個月）均顯著延長。研究結果顯示：培美曲塞不適宜用于肺鱗癌患者。2.靶向治療盡管而肺鱗癌患者僅有大約3%～7%的EGFR基因突變突變率。有個別文獻報道，肺鱗癌EGFR基因突變最高可達17%。但是，一般認為，肺鱗癌EGFR基因突變幾率平均在5%左右。注意，肺鱗癌的EGFR基因突變幾率相對腺癌較低，但不是沒有EGFR基因突變的可能性。肺鱗癌如果進行基因檢測后，證實有EGFR基因突變，會有一代、二代、三代的TKI藥物可供選擇，藥物種類較多。對于檢測發(fā)現(xiàn)有ALK/ROS1等基因突變，可以根據基因突變類型選用相應的靶向藥物。美國NCCN指南亦推薦通過穿刺小標本確診的肺鱗癌和腺鱗混合癌患者進行全面的基因檢測。對鱗癌的術后切除標本的基因檢測也是必要的。二線靶向治療阿法替尼作為第二代EGFR小分子口服抑制劑，適用于具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療，特別是除19del和21L858R以外的罕見基因突變患者。LUX-Lung8研究是隨機比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑方案失敗的晚期肺鱗癌患者的多中心Ⅲ期臨床研究。對比了阿法替尼和厄洛替尼，用于晚期肺鱗癌患者的效果和安全性。研究將一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者，1：1分配到阿法替尼或厄洛替尼組，平均隨訪了18.4個月。結果提示：阿法替尼組對比厄洛替尼組的疾病控制率、無疾病進展生存時間、總生存時間分別為51%vs40%、2.6個月vs1.9個月、7.9個月vs6.8個月。副作用方面，阿法替尼組的腹瀉、口腔炎更重，而厄洛替尼組的皮疹更重。正是因為這項研究結果，美國FDA批準阿法替尼于晚期肺鱗癌的二線治療，我國藥監(jiān)局也批準了阿法替尼用于晚期肺鱗癌的二線治療3.免疫治療免疫治療在肺鱗癌的治療中取得了巨大的進步，帕博利珠單抗單藥目前一線用于（KEYNOTE-024研究），及PD-L1≧1%的患者中（KEYNOTE-042研究），阿替利珠單抗單藥也一線用于PD-L1≧50%或IC1≧10%的患者（IMpower110研究）。在免疫聯(lián)合化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（KEYNOTE-407研究）、卡瑞麗珠單抗聯(lián)合化療（CameL-sq研究）、替雷利珠單抗聯(lián)合化療（RATIONALE307研究）、信迪利單抗聯(lián)合（吉西他濱+順鉑）（ORIENT-12研究），納武利尤單抗+伊匹木單抗（CheckMate227）、納武利尤單抗+伊匹木單抗I+2個周期化療（CheckMate9LA）均一線用于晚期鱗癌患者，且療效均優(yōu)于單獨化療。在二線治療中，納武利尤單抗、帕博利珠單抗（PD-L1≧1%）、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗均獲批在化療后出現(xiàn)進展患者中的二線使用。4.抗血管生成治療由于貝伐珠單抗在中央型肺鱗癌中可導致致死性大出血，因此貝伐珠單抗只能應用于非鱗癌患者。恩度單藥治療晚期非小細胞肺癌的有效率僅3％，與美國研究結果(5％)相似。但在王金萬、孫燕等人的開展的III期臨床研究中，聯(lián)合NP方案治療晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗中，可將總有效率從19.5％提高到35.4％、中位腫瘤進展時間從3.6個月提高到6.3個月。對初治患者，試驗組和對照組的客觀緩解率分別為40.0％和23.9％，對復治患者，試驗組和對照組的客觀緩解率分別為23.9％和8.5％，臨床獲益率分別為65.2％和61.7％，中位疾病進展時間分別為5.7個月和3.2個月。基于上述結果，中國批準NP聯(lián)合恩度一線治療晚期非小細胞肺癌。可喜的是，NP+恩度在復治患者中仍有23.9％的有效率，中位疾病進展時間超過5個月。安羅替尼(?？删S)是一種口服的新型小分子多靶點TKI，可強效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。ALTER0303研究是一項安羅替尼三線及以上治療晚期非小細胞肺癌的III期臨床研究，共納入了437例既往至少接受過兩次系統(tǒng)性化療方案治療的IIIB/IV期非小細胞肺癌患者，隨機接受安羅替尼(n=294)或安慰劑(n=143)治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。結果顯示：安羅替尼單藥能夠顯著延長中位總生存(9.6vs6.3個月;HR=0.68;95%CI,0.54-0.87;p=0.0018)和無進展生存(5.4vs1.4個月;HR=0.25;95%CI,0.19-0.31;p＜0.0001)。EGFR亞組分析顯示，EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得總生存和無進展生存的雙重獲益。安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對照組相似。因此，安羅替尼獲批于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。對于存在EGFR基因突變或ALK陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療后進展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)。但是，在中央型肺鱗狀細胞癌或具有大咯血風險的患者、重度肝腎功能損傷的患者禁用。5.國外獲批而國內未獲批的藥物耐昔妥珠單抗是針對EGFR突變的單克隆抗體，2015年11月經美國FDA批準聯(lián)合化療（順鉑+吉西他濱），成為肺鱗癌的一線治療方案。發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學》雜志的SQUIRE研究是一項包含1093名初治的晚期肺鱗癌患者的超大型臨床研究。實驗將將患者1:1分配到如下兩組：耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療組vs單純化療組。結果顯示：耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療將總生存期從9.9個月提高到了11.5個月，死亡風險下降16%。雷莫蘆單抗是針對VEGFR2的重組人源化的單克隆抗體。REVEL研究是一項隨機對照Ⅲ期研究，共納入1253例接受過以鉑類為基礎化療的非小細胞肺癌患者（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，或貝伐珠單抗維持治療，之后疾病進展），隨機分配接受雷莫蘆單抗（10mg，628例）聯(lián)合多西他賽（75mg/m2）或安慰劑聯(lián)合多西他賽（625例），旨在明確單藥多西他賽對比多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗的有效性和安全性。結果顯示，在肺腺癌患者中，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（377例）患者和安慰劑聯(lián)合多西他賽組（348例）患者的中位總生存期分別為11.2個月和9.8個月（HR=0.83，95%CI0.69~0.99）。在鱗癌患者中，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（157例患者）和安慰劑聯(lián)合多西他賽組（171例）患者的中位總生存期分別為9.5個月和8.2個月（HR=0.88，95%CI0.69~1.13）。對于其他類型的非鱗癌患者，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（74例）患者和安慰劑聯(lián)合多西他賽組（78例）患者的中位總生存期分別為10.8個月和9.3個月（HR=0.86，95%CI0.59~1.26）。不同病理類型亞組中，兩個方案治療組患者的治療相關不良事件發(fā)生率相似。REVEL研究的結果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽可改善非鱗癌型非小細胞肺癌（非小細胞肺癌）和肺鱗癌患者的有效率。相對于肺腺癌，肺鱗癌的有義基因突變發(fā)生率低，療效相對較差。但肺鱗癌仍有在免疫治療、小分子抗血管藥物中取得重大進展。對于絕大多數的鱗癌患者，化療聯(lián)合免疫治療仍是一線治療的優(yōu)選。合理的使用好這些藥物對提高鱗癌患者的生活治療，改善生存預后仍有重要意義。徐清華，上海市肺科醫(yī)院腫瘤放療科副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，每周二下午、周五上午專家門診（本部）。

曾幾何時，肺鱗癌屬于肺癌中的“老大”，發(fā)病率和發(fā)病人數最多。然而，隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，外界環(huán)境的改變，肺腺癌坐上了“老大”的位置，肺鱗癌屈居第二。目前，肺腺癌占所有肺癌50%左右，肺鱗癌占30%左右，小細胞肺癌占15%，其他各種少見類型占5%。由于我國人口基數大，肺癌病人數量眾多，肺鱗癌病人仍是臨床上需要重點關注的類型。 按照肺癌最新版AJCC的TNM分期，非小細胞肺癌分為I期、II期、III期、IV期。其中III期是非常與眾不同的一期。三期病人有能直接手術的，有不能手術切除的，還有經過新輔助治療后能夠手術的。部分IIIA期肺癌病人具有手術機會，而大部分IIIA-N2及IIIB、IIIC期患者為不可手術的肺癌，這個這是我們常說的局部晚期肺癌。 有網友問了這樣一個問題，肺鱗癌三期有活5年的嗎？ 實際上肺鱗癌三期活過5年的并不罕見，III期病人總體5年生存率在20%左右。其中經過根治性手術的IIIA期病人，如果術后規(guī)范治療，5年生存率可以超過30%，但IIIC期就比較低了，5年生存率只有10%左右。 隨著現(xiàn)代生物技術發(fā)展，免疫治療在臨床廣泛應用，5年生存率的數據將會不斷刷新提高。比如著名的PACIFIC（太平洋）III期臨床試驗，III期不可手術切除的局部晚期非小細胞肺癌患者在同步放化療后使用度伐利尤單抗鞏固治療一年，中位總生存期明顯高于安慰劑組，達到了29.1個月。3年總生存率率達到57%，這意味著近6成的局部晚期肺癌患者用度伐利尤單抗成功活過了3年。要知道，這些都是沒有手術機會的III期病人，傳統(tǒng)治療模式下3年、5年生存率都是比較低的。 肺鱗癌三期，怎么治療比較好？ 實際上新版指南并沒有太多的更新，肺鱗癌三期，由于異質性比較強，個體差異很大，分期前需要做PET-CT、甚至需要縱隔鏡活檢進行淋巴結分期，充分評估后，進行多學科會診討論，能手術首選手術治療，不能手術的患者嘗試新輔助治療（新輔助化療或聯(lián)合免疫治療），如果能達到降期，可以考慮手術，術后需要輔助化療，不建議放療。 無法手術的三期肺癌病人，首選根治性同步放化療，如果體質不佳，可以考慮先化后放療的策略，放化療結束后建議免疫治療度伐利尤單抗維持1年。 相比較肺腺癌，肺鱗癌PD-L1和TMB表達更高，更能從免疫治療中獲益，指南早已推薦化療聯(lián)合免疫作為晚期或轉移性肺癌一線治療，無論PD-L1表達水平如何。所以，未來，肺鱗癌三期病人，活過5年的會越來越多。

王老師是蘇北一所高中的數學老師，還有兩年即將退休的他，原以為會順利退休過上兒孫繞膝的日子。然而，2019年單位例行體檢結果，讓他提前離開了學校。體檢胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)了肺部的問題。左肺發(fā)現(xiàn)3個病灶，上葉一個，下葉一個，左主支氣管一個，左下肺不張，肺門、縱隔淋巴結腫大。從分期來看，已經屬于晚期，沒有手術機會。氣管鏡活檢病理提示低分化鱗癌。 于是，王老師開始了漫長的抗癌之路，先是白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑化療3周期，病灶部分縮小，然而后三周期，病灶開始增大進展。改用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療2周期，腫瘤仍持續(xù)進展。醫(yī)生與家屬充分溝通后，換免疫治療藥物PD1抑制劑納武利尤單抗（O藥），沒想到2個月后，病灶逐漸縮小，其后一直使用O藥，共使用2年，王老師肺部病灶和淋巴結已全部消失不見，按療效評估為完全緩解，目前一直在隨訪過程中。 O藥估計很多肺癌病人和家屬都比較熟悉，它是最早獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑，它通過強大的結合力與免疫細胞上的PD-1結合，“擠掉”原本與PD-1結合的腫瘤細胞上的PD-L1，解除腫瘤細胞對免疫細胞的“控制”，幫助機體恢復抗腫瘤的免疫反應。 這個病人為何使用免疫單藥效果如此好，達到病灶完全消失，這其中有兩個原因： 1.病人病理類型是鱗癌，在經過PD1/PD-L1抑制劑治療的肺癌中，效果最好的病理類型就是肺鱗癌，多個臨床試驗都證實，O藥和K藥治療肺鱗癌的效果顯著優(yōu)于化療，患者的短期死亡風險大幅度降低，生存期延長，免疫治療在肺鱗癌中發(fā)揮著較大的作用。最新版國內國外指南均推薦，免疫治療聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌一線治療，無論PD-L1表達情況如何。免疫治療在肺鱗癌中效果更好，可能與鱗癌患者多為重度吸煙，基因突變負荷較高有一定的關系。 2.該病人基因檢測提示PD-L1高表達，超過50%，在免疫治療中，PD-L1表達水平與免疫治療效果成正相關，表達越高，免疫治療效果越好。所以指南推薦對于PD-L1高表達肺癌患者，可以考慮免疫單藥治療。 化療和靶向治療大部分都是前期有效，后期逐漸出現(xiàn)耐藥，而免疫治療則有所不同，起效較慢，平均需要2-3月，但有獨特的“拖尾效應”，也就是說免疫治療效果可以持續(xù)較長時間，所以，免疫治療一旦有效，建議長期維持治療，一般需要維持治療2年左右，也有專家建議長期維持到疾病進展為止。 總之，肺鱗癌治療已今非昔比，過去只能借助于放化療模式，而加入了免疫治療這個強大武器，中晚期肺鱗癌病人生存期超過5年的比比皆是，而經過免疫治療后，晚期肺鱗癌病灶消失不見的也不在少數，這就是免疫治療的神奇之處。