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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又稱Wilson?。╓ilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現(xiàn)。本病在世界范圍的患病率為1/2 600~1/30 000，攜帶者頻率約為1/90［12］。部分學者認為該數(shù)據(jù)僅來源于確診患者，而臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低［3］。2008年，由梁秀齡教授等執(zhí)筆，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組和神經(jīng)遺傳病學組共同討論編寫了我國Wilson病診斷和治療指南［4］，在我國Wilson病患者的規(guī)范診治中發(fā)揮了重要作用。隨著時間推移，國內(nèi)外對Wilson病診治的認識逐漸深入尤其是美國肝病研究協(xié)會（American Association for the Study of the Liver Diseases）和歐洲肝病研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver）分別于2008年和2012年發(fā)布了新版·指南·Wilson病臨床實踐指南［56］。為了更好地指導臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基礎上進行了完善和修訂，并對推薦等級和證據(jù)級別進行了細化（表1）。一、臨床表現(xiàn)Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲［6］，也有3歲起病的肝硬化患者［7］或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者［8］。約有3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲［6，910］。（一）神經(jīng)精神表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀多見于10~30歲起病的患者［1011］，主要表現(xiàn)為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運動遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經(jīng)癥狀。多個神經(jīng)精神癥狀常同時出現(xiàn)，各個癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。1.肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴重攣縮?？诿婕埩φ系K較為常見，表現(xiàn)為構(gòu)音困難、吞咽困難和流涎等。2.震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯(lián)想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。3.肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現(xiàn)肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。4.精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等［1213］。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退［14］。5.其他少見的神經(jīng)癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)舞蹈樣動作、手足徐動癥、共濟失調(diào)等神經(jīng)癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中［1516］。（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起?。?7］，出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn)，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經(jīng)護肝降酶等治療可好轉(zhuǎn)。2.暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%［6］。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細胞減少。（三）其他系統(tǒng)損害銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應的功能異?；驌p害，如腎臟損害［20］、骨關節(jié)?。?122］、心肌損害［23］、肌病［24］等。青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復流產(chǎn)等。（四）癥狀前個體癥狀前個體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現(xiàn)角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。二、輔助檢查1.角膜KF環(huán)：KF環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見（圖1），如未見到，需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜KF環(huán)。7歲以下患者一般無法檢出角膜KF環(huán)。圖1肝豆狀核變性患者的角膜色素環(huán)。在手電筒側(cè)光照射下，肉眼可見患者角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)（箭頭）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.銅代謝相關生化檢查：（1）血清銅藍蛋白：檢測方法主要為免疫學和酶學方法，因酶學方法復雜且費用昂貴，目前大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)采用免疫比濁法。銅藍蛋白正常為200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治療時，銅藍蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2歲的嬰幼兒，20%以上的ATP7B基因雜合致病變異攜帶者，以及慢性肝病、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病患者的銅藍蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在臨床上需進行鑒別。銅藍蛋白<80 mg/L是診斷Wilson病的強烈證據(jù)［26］，若銅藍蛋白<120 mg/L應引起高度重視，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（2）24 h尿銅：目前多采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或石墨爐原子吸收光譜法檢測尿銅含量。在規(guī)范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿銅<100μg，Wilson病患者24 h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24 h尿銅≥40μg應引起高度重視［6，10］，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（3）血清銅：因目前尚無檢測血清游離銅的精準方法，故在診斷中未推薦檢測此項指標。（4）肝銅量：正常值<40~55μg/g（肝臟干重），Wilson病患者>250μg/g（肝臟干重）。隨著ATP7B基因檢測的普及，肝銅量檢測的重要性已降低，且肝穿刺是有創(chuàng)檢查，故不再推薦該項檢查。3.血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾檢查：（1）肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常顯示肝實質(zhì)光點增粗、回聲增強甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾臟腫大。（3）肝臟MRI：常顯示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等。（4）肝穿刺活組織檢查：早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，后期為肝硬化改變。由于肝穿刺是有創(chuàng)檢查，而ATP7B基因檢測目前在國內(nèi)已普及且確診價值大，肝穿刺檢查的重要性已降低，因此國內(nèi)專家不再推薦肝穿刺檢查。5.顱腦MRI檢查：如圖2所示，Wilson病患者的表2肝豆狀核變性患者各器官系統(tǒng)表現(xiàn)Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease顱腦MRI病灶主要表現(xiàn)為殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T 1低信號、T 2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T 1高信號或T 1、T 2均低信號。T 2加權像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。T 2加權成像上的高信號和低信號可反映Wilson病患者腦部的病理改變過程。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺、變小。6.基因篩查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。盡管目前已報道的ATP7B基因致病變異多達900余種，但我國Wilson病患者主要有3個高頻致病變異，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病變異的50%~60%［2730］，而10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病變異的67%［27］。因此，臨床上高度懷疑Wilson病的患者可先篩查上述致病變異，未檢出者應篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據(jù)［6］。診斷要點推薦如下。1.神經(jīng)和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。4.角膜KF環(huán)陽性（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。5.經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson病；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。四、鑒別診斷系統(tǒng)并首診于不同科室，臨床上應與相關的其他疾病進行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)病等。五、治療（一）治療原則1.早期治療，終身治療，終身監(jiān)測。2.根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方案（圖3），神經(jīng)精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應先做癥狀評估和顱腦MRI檢查（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。3.癥狀前個體的治療以及治療有效患者的維持治療，可單用鋅劑或者聯(lián)合應用小劑量絡合劑（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。4.藥物治療的監(jiān)測：開始藥物治療后應定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后每6個月復查1次。肝脾B超可用來評估病情進展和監(jiān)測藥物的治療效果，建議3~6個月檢查1次，如多次檢查正常，1年復查1次即可。盡管顱腦MRI表現(xiàn)不能準確反映疾病的嚴重程度，但可用來監(jiān)測治療效果，建議根據(jù)具體情況進行復查。對所有患者必須同時密切觀察藥物的不良反應。（二）低銅飲食一旦懷疑罹患Wilson病，應立即開始低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。國內(nèi)外多項研究［3134］表明，低銅飲食聯(lián)合鋅劑單藥治療Wilson病癥狀前個體可以有效控制銅蓄積對靶器官的損害（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。低銅飲食應遵循如下原則。1.避免進食下列含銅量高的食物：如各種動物內(nèi)臟和血；貝殼類（蛤蜊、蟶子、淡菜、河蚌、牡蠣）；軟體動物（烏賊、魷魚）；螺類；蝦蟹類；堅果類（花生、核桃、蓮子、板栗、芝麻）；各種豆類及其制品；蕈類（香菇及其他菇菌類）；臘肉、鴨肉、鵝肉；燕麥、蕎麥、小米；紫菜、蒜、芋頭、山藥、百合；獼猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶葉；龍骨、蜈蚣、全蝎等中藥。2.盡量少食下列含銅量較高的食物：牛羊肉；馬鈴薯、糙米、黑米；海帶、竹筍、蘆薈、菠菜、茄子；香蕉、檸檬、荔枝、桂圓等。3.適宜飲食的含銅量較低的食物：橄欖油、魚類、雞肉、瘦豬肉、精白米面、顏色淺的蔬菜、蘋果、桃子、梨、銀耳、蔥等。4.建議高氨基酸或高蛋白飲食：如牛奶等。5.勿用銅制的食具及用具。（三）排銅或阻止銅吸收的藥物Wilson病藥物治療策略的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收。肝豆狀核變性患者神經(jīng)精神表現(xiàn)肝臟損害其他系統(tǒng)損害早期輕度肌張力障礙震顫及肢體僵硬舞蹈癥狀及手足徐動精神障礙口面肌張力障礙嚴重扭轉(zhuǎn)痙攣變形急性或慢性肝病肝硬化代償期伴門脈高壓和（或）巨脾（周圍血細胞1~2項明顯降低、上消化道出血）暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）及肝硬化失代償期圖3肝豆狀核變性患者的治療策略流程圖Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排銅藥物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。它是一種帶有巰基的強效金屬絡合劑，其藥理作用是通過絡合細胞內(nèi)的銅，使之進入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內(nèi)多個臟器的沉積，減輕對臟器的損害。它對不同類型Wilson病患者的療效和不良反應差異很大，因此需要個體化給藥，即根據(jù)患者起病年齡、臨床表型、病程及用藥后24 h尿排銅量等因素確定藥物的服用劑量及持續(xù)時間。用法：青霉素皮試陰性才可服用。應從小劑量（62.5~125.0 mg/d）開始，逐漸緩慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周評估患者的神經(jīng)癥狀，一旦出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，立即停用。監(jiān)測24 h尿銅含量，較用藥前明顯增高或D青霉胺總量達到1 500 mg/d時停止增加劑量，分2~4次服用。兒童劑量為每日20 mg/kg［6］。維持量成人為750~1 000 mg/d，兒童為250 mg/d。應空腹吃藥，避免進食影響D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。由于D青霉胺可能會影響體內(nèi)吡哆醇（維生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期間應注意補充維生素B 6，以25~50 mg/d為宜［35］。療效監(jiān)測：剛開始口服D青霉胺時，建議每2~4周測24 h尿銅作為調(diào)整藥量的指標（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。起始時Wilson病患者24 h尿銅可高達1 000μg或更高，如多次檢測24 h尿銅量均波動于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺藥效衰減或者患者體內(nèi)銅含量較低，此時應首先增加D青霉胺劑量，若24 h尿銅仍然沒有增高，提示患者體內(nèi)銅含量較低，可以將D青霉胺改為維持劑量［36］。維持治療也可采用間歇療法，藥量不變，但改為服用2周，停用2周。不良反應：D青霉胺不良反應較多，主要有以下幾方面：（1）10%~50%的患者用藥早期發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重［6］，其中約半數(shù)患者加重的神經(jīng)癥狀不可逆。因此對具有嚴重神經(jīng)癥狀和（或）某些類型神經(jīng)癥狀患者，應慎用D青霉胺，尤其是嚴重肢體扭轉(zhuǎn)痙攣變形或口面肌張力障礙患者盡量不用D青霉胺。（2）服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、蛋白尿等；長期服藥可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒細胞缺乏和再生障礙性貧血等。據(jù)統(tǒng)計，10%~30%的患者因上述毒副反應需停用D青霉胺。（3）最嚴重的不良反應是過敏反應，多在用藥后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)高熱、皮疹，應立即停藥，偶而皮疹會進展為剝脫性皮炎，應緊急處理。癥狀較輕者可采用脫敏治療，過敏癥狀消失后再從小劑量開始（如31.25~62.50 mg/d），同時或半小時前口服小劑量潑尼松15~30 mg，采用這種脫敏治療處理后，大多數(shù)患者可繼續(xù)使用D青霉胺。D青霉胺的不良反應雖然較多、較重，但其排銅療效確切，對Wilson病的某些類型療效好，且藥源充足、價廉、使用方便，目前在我國仍作為治療Wilson病的主要藥物。2.二巰丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本藥含有2個巰基（SH），可將已經(jīng)與細胞酶結(jié)合的金屬離子奪出，結(jié)合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡合物，從尿液排出，解除金屬離子對細胞酶系統(tǒng)的抑制作用，臨床療效顯著。推薦用于神經(jīng)精神癥狀和輕中度肝臟損害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出現(xiàn)癥狀加重的Wilson病患者（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。用法：我們推薦的方案是：兒童劑量為20 mg·kg -1·d -1。成人從小劑量開始加量，直至每次5 mg/kg，靜脈推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中緩慢靜脈點滴，每日1次。靜脈推注方式更有助于尿銅排出。6 d為1個療程，至少持續(xù)6~10個療程［37］。增加療程，神經(jīng)癥狀可持續(xù)改善。經(jīng)過2~3個療程的排銅治療，患者24 h尿銅增高，平均較治療前增高3~4倍以上，繼續(xù)治療后，24 h尿銅又會下降。不良反應：不良反應較少。部分患者早期可出現(xiàn)食欲減退及輕度惡心、嘔吐；少數(shù)患者有頭暈、頭痛、乏力、全身酸痛、面色蒼白、心悸等。部分病例發(fā)生皮疹、發(fā)熱、結(jié)膜充血、牙齦和鼻黏膜出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、偶見剝脫性皮炎、過敏性休克等過敏反應。少數(shù)患者可發(fā)生外周血白細胞減少、凝血功能異常。約10.5%的患者于治療早期可發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重，吞咽困難、步態(tài)異常等癥狀容易出現(xiàn)加重，加重癥狀可在停藥后1周左右逐漸恢復［37］。神經(jīng)癥狀加重時，可將DMPS減量或者停藥。采取DMPS小劑量逐漸加量的治療方案，可減少神經(jīng)癥狀加重的出現(xiàn)。3.二巰丁二酸膠囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本藥亦含有2個巰基，在體內(nèi)能與游離銅結(jié)合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄。推薦用于有輕中度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者，尤其當患者對D青霉胺過敏或不耐受時，DMSA可替代D青霉胺長期口服維持治療；或與D青霉胺交替服用，減輕長期服用D青霉胺的不良反應及長期用藥后的藥效衰減作用（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；兒童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可長期維持治療［38］。不良反應：約60%的患者治療期間出現(xiàn)藥物相關不良反應，主要包括：（1）約20%的患者用藥期間出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肌張力增高、精神癥狀出現(xiàn)或加重等［3839］。（2）胃腸道反應：如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。（3）過敏反應：發(fā)熱、藥疹等。（4）齒齦、皮膚黏膜出血：主要為藥物導致血小板減少所致。4.曲恩汀和四硫代鉬酸銨：曲恩?。╰rientine）又名三乙撐四胺。本藥對銅的絡合作用較D青霉胺弱，不良反應亦較D青霉胺輕。1982年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指定為對不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用藥。推薦用于有輕、中、重度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治療劑量為900~2 700 mg/d，維持劑量為900~1 500 mg/d，分2~3次服用。兒童應用劑量缺乏足夠的研究支持，目前認為每日20 mg/kg，但一般不超過250 mg/d，分2~3次服用［6］。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內(nèi)未見銷售。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一種強效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細胞對銅的攝?。?0］。目前TM尚處于試驗階段，臨床試驗數(shù)據(jù)表明TM對逆轉(zhuǎn)Wilson病神經(jīng)癥狀效果要優(yōu)于D青霉胺和曲恩汀，且安全性較好，相關不良反應主要為可逆性的骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性肝炎等。盡管臨床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前藥物仍未正式應用于臨床。5.阻止銅吸收的藥物：主要是鋅制劑（zinc preparation），臨床上常用葡萄糖酸鋅（zincgluconate）和硫酸鋅（zinc sulfate）。鋅劑對Wilson病的療效確切，不良反應少，藥源廣且價廉，已成為治療Wilson病的首選藥物之一，首選用于Wilson病癥狀前個體及治療有效患者的維持治療（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。其缺點是起效較慢（4~6個月起效），嚴重病例不宜作為首選。鋅制劑治療Wilson病的作用機制主要有：（1）促進腸黏膜細胞內(nèi)金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT對銅的親和力大于鋅，銅與MT結(jié)合后滯留在腸黏膜細胞內(nèi)，隨細胞脫落經(jīng)腸道排出體外；（2）競爭性抑制銅在腸道的吸收，使糞銅排出增加；（3）鋅劑可以阻止脂質(zhì)過氧化而增加體內(nèi)的谷胱甘肽，逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。鋅劑主要用于治療癥狀前個體、兒童肝病表現(xiàn)或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治療者以及各型Wilson病的維持治療。用法：成人推薦劑量為150 mg/d（以鋅元素計），分3次服用；5歲以下50 mg/d，分2次服用；5~15歲75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸鋅每片70 mg相當于鋅元素10 mg，硫酸鋅50 mg含鋅元素11.4 mg。為避免食物影響鋅的吸收，最好在餐后1 h服藥，盡量少食富含粗纖維及植物酸的食物，因其可干擾鋅的吸收。另外，鋅制劑與排銅藥的服藥時間需間隔2 h。不良反應：鋅劑不良反應較小，主要有：胃腸道刺激反應，如惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清膽固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸鋅口服偶有發(fā)生黑便，血紅蛋白及白細胞降低、前列腺增生等。鋅劑對妊娠的影響較小，美國FDA對妊娠婦女使用醋酸鋅的規(guī)定為A級，即已證實無風險。（四）對癥治療1.肌張力障礙和肢體僵硬：輕者可單用金剛烷胺或苯海索，肢體僵硬和運動遲緩者可用復方多巴類制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50 mg/次，每日1~2次。以扭轉(zhuǎn)痙攣或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用巴氯芬5 mg/次，每日2次開始，可逐漸加至10~20 mg/次，每日3次；或鹽酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，兒童酌減；必要時還可選用氯硝西泮等。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體變形者可試用局部注射A型肉毒毒素。2.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg/次，每日2次開始，漸加至2 mg/次，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主，尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐漸加量，每日用量不超過6 mg。3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用氯硝西泮，對無明顯肌張力增高者也可用小劑量氟哌啶醇，逐漸加量。4.精神癥狀：對興奮躁狂者可選用喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等藥物。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭和氟西汀，兒童患者建議選用舍曲林。錐體外系癥狀嚴重者慎用利培酮和奧氮平，建議選用喹硫平，也可選用氯氮平，但需監(jiān)測外周血白細胞。5.肝臟損害：對于持續(xù)肝功能損害或肝硬化患者，需長期護肝治療；但對于肝功能及肝臟B超均無明顯異常的患者，無需護肝治療?；颊叱霈F(xiàn)急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化，應及時行肝移植手術。6.白細胞和血小板減少：給予升白細胞和血小板藥物治療；若仍不能糾正，應減量或停用D青霉胺，改用其他排銅藥物；如仍無效，應行脾切除術。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：采用血液透析或新鮮冰凍血漿進行血漿置換迅速清除體內(nèi)沉積的銅，并盡快給予肝臟移植手術。（五）肝移植治療肝移植治療的適應證為：（1）暴發(fā)性肝功能衰竭；（2）對絡合劑無效的嚴重肝病者（肝硬化失代償期）［43］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或親屬活體肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，嚴重神經(jīng)或精神癥狀并不是進行肝移植手術的指征，因患者的神經(jīng)損害不可逆，肝移植不能改善其癥狀，甚至可能在術后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化，因此該類患者不宜進行肝移植手術［4445］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。Wilson病患者肝移植術后仍應堅持低銅飲食并建議口服小劑量鋅制劑［45］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（六）康復及心理治療經(jīng)治療后，多數(shù)Wilson病患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學或就業(yè)。部分患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、語言障礙或情緒障礙等各種原因?qū)е律鐣顒幽芰ο陆担瑧缮窠?jīng)、精神、康復和心理醫(yī)生組成的多學科團隊進行管理和治療。此外，應做好照料者的心理和專病教育，鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動參加各種活動和輕至中度的體力勞動，學齡期兒童和青少年應正常上學，從而幫助患者恢復或部分恢復正常的社會功能。（七）遺傳咨詢Wilson病患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正常結(jié)婚和生育［4647］，但應告知患者其配偶應進行ATP7B基因致病變異篩查以除外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進行產(chǎn)前基因診斷檢測。生育了Wilson病患者的夫婦再次生育時，建議行產(chǎn)前基因診斷，以免再次生育Wilson病患兒。女性Wilson病患者在懷孕前應盡量將體內(nèi)殘余的銅排出體外并達到理想狀態(tài)，懷孕期間可繼續(xù)服用鋅制劑，但最好停用D青霉胺。美國FDA對妊娠婦女使用D青霉胺的規(guī)定為D級，即有證據(jù)表明D青霉胺對胎兒存在致畸作用。盡管有少數(shù)報道服用D青霉胺的女性Wilson病患者對嬰兒哺乳是安全的［48］，但仍不推薦服用D青霉胺的婦女哺乳。治療要點推薦如下：（1）患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（2）D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應，尤其是嚴重構(gòu)音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（3）對于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（4）癥狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（5）肝移植術后患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經(jīng)或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（6）患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正?；橛?，但懷孕及哺乳期間不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。六、預后Wilson病未經(jīng)治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長［6，44］。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2021年05月17日
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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆狀核變性患者常見問題問答唐琢 鄧艷春1.肝豆狀核變性是一種什么?。看穑核且环N常染色體基因遺傳病，從它的名字就能看出，這種疾病主要損害肝臟和腦中一個叫做豆狀核的結(jié)構(gòu)，從而引發(fā)各種癥狀。它是被一名叫Wilson醫(yī)生最早發(fā)現(xiàn)的，因而也叫Wilson病。它是一種銅代謝異常疾病。人體從食物中獲取的銅元素是超過人體需要量的，多余的銅元素正常主要通過肝臟合成的一種叫銅藍蛋白的物質(zhì)幫助下代謝并排出體外，而這種病主要是因為遺傳的原因?qū)е碌幕虍惓＃M一步導致銅藍蛋白合成障礙，所以過多的銅元素不能排出體外，而銅元素有一定毒性且特別容易沉積在肝臟、腦的神經(jīng)核（最主要就是豆狀核），從而引發(fā)一系列癥狀如肝功能異常、肝硬化、不自主的手足舞動、做鬼臉、流涎、各種精神癥狀、行走不穩(wěn)、癲癇等。如果不早期治療或者不認真治療，患者預后不好，威脅生命。但是如果早期診斷，認真治療，預后是比較好的。2.這種病是少見病嗎？怎么以前很少聽說？答：它是一種罕見病，沒有經(jīng)驗的醫(yī)務人員也不容易識別。3.肝豆狀核變性這種病，是基因遺傳病，而患者父母都沒有這種病，為什么還會患??？答：它是一種常染色體隱性遺傳病。人體有些性狀比如膚色、單眼皮還是雙眼皮、血型等都是由一對基因決定的，這一對基因一半來自父親，一般來自母親。所謂隱性遺傳病，就是要來自父親的和來自母親的基因都是致病基因，才會發(fā)病，而病人的父親和母親這對基因中只有一半是患病基因，另一半是正常的，所以不發(fā)病。這種病患者的子女一般來說只繼承了一半的致病基因，也不會發(fā)病，除非其配偶也是患病基因的攜帶者，并且剛好把致病基因傳給下一代，那樣患者子女也會發(fā)病。因為患者的父母是致病基因攜帶者，患者的叔姑姨舅也可能是攜帶者，他們的子女也可能是攜帶者，所以如果在姑表親或者姨表親之間近親婚配的話，其子女就會有很高的患病概率。這就是為什么婚姻法禁止近親結(jié)婚的原因。4.肝豆狀核變性是由哪個基因致病引起的？它是怎么變?yōu)橹虏』虻?？基因檢測可以檢測到異常嗎？答：目前研究肝豆狀核變性主要是由ATP7B 這個基因突變所致，它位于人的13號染色體上。這個基因信息是由成百上千的更小的單位叫做堿基組成的，這些堿基中的一個可能因為射線、毒物、藥物或者其他偶然的原因突然發(fā)生變化，就叫做點突變，有些堿基發(fā)生變化就會導致這個基因變?yōu)橹虏』颉３薃TP7B ，研究人員還發(fā)現(xiàn)COMMD1,XIAP,Atox1這幾個基因也可能與肝豆狀核變性病相關。基因檢測是檢測ATP7B基因的常見突變位點，因此對該病確診很有幫助，但是目前檢測技術還做不到百分之百的對應，檢測到突變位點可以說明是攜帶者或者患者，檢測不到很可能不是，但也有少部分可能是很少見的位點突變所致，也是攜帶者，也可能是其他疾病，所以有時候做全外基因檢測也很必要。5.肝豆狀核變性病有哪些特征癥狀？患者一般是什么年齡發(fā)病？答：本病最具有特征性的癥狀是角膜K-F環(huán)，即仔細觀察情況下在患者角膜和鞏膜交界處可以看見藍綠色，或者褐色的一個圓環(huán)，是因為銅元素沉積所致。但并非所有患者都會出現(xiàn)K-F環(huán)?；颊叩呐R床癥狀常見的有手足舞蹈樣動作、肌張力障礙、鬼臉面容、張口流涎、吞咽困難、發(fā)音障礙、運動遲緩、肢體震顫、肌肉強直等。嚴重的可以出現(xiàn)站立行走不穩(wěn)、動作不協(xié)調(diào)、癲癇發(fā)作等。精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強笑、傻笑，也可伴有行為沖動或人格改變。體檢可以發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害，嚴重者出現(xiàn)肝硬化病的各種癥狀?；颊甙l(fā)病年齡一般是青少年。6.肝豆狀核變性病只是損害肝和豆狀核嗎？會威脅生命嗎？答：本病除了損害肝臟、腦神經(jīng)核外，對腎臟、大腦皮質(zhì)、小腦、骨關節(jié)、血液系統(tǒng)都有損害，是一種累及全身的代謝性異常的疾病。如果不從早期開始認真治療，最終將無法逆轉(zhuǎn)，危及生命。7.如果懷疑得了肝豆狀核變性病，哪些檢查能夠幫助確診？答：下列檢查有助于診斷肝豆狀核變性?。?1)銅代謝相關的生化檢查：①血清銅藍蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是診斷的強烈證據(jù)。②尿銅增加：24h尿銅排泄量正常<100μg，患者≥100μg；(2)血尿常規(guī)：患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。(4)腦影像學檢查：頭部CT可顯示雙側(cè)豆狀核對稱性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現(xiàn)為豆狀核（尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權像低信號和T2加權像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。（5）基因診斷：本病致病基因突變位點和突變方式復雜，不能完全取代常規(guī)檢查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者、基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測。8.一旦確診患了肝豆狀核變性，應該怎樣治療呢？答：患者的治療主要有藥物治療、飲食治療、康復治療和心理調(diào)整治療。藥物治療以驅(qū)銅藥物為主。驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。（1）D-青霉胺（PCA）：是本病的首選藥物，為強效金屬螯合劑，在肝臟中可與銅形成無毒復合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離狀態(tài)銅的毒性。青霉胺與組織中的銅離子絡合成銅-青霉胺復合物，從尿中排出。本藥物口服易吸收。藥物副作用有惡心、過敏反應、重癥肌無力、關節(jié)病，少數(shù)可以引起白細胞減少和再生障礙性貧血、視神經(jīng)炎、狼瘡綜合癥。剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴重的毒副作用。另外，當患者首次用藥時應做青霉胺皮試，陰性者才能使用。本病需長期甚或終生服藥，應注意補充足量維生素B。（2）二巰基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，2個療程之間休息1-2天，連續(xù)注射6-10個療程。不良反應主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐?？捎糜谟休p、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的肝豆狀核變性病患者。（3）三乙烯-羥化四甲胺（TETA）：藥理作用與D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治療時的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價格不菲。（4）鋅制劑：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐后1 h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。鋅劑副反應較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無致畸作用。鋅劑的缺點是起效慢(4～6個月)，嚴重病例不宜首選。（5）四硫鉬酸鹽：能促進體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與D-青霉胺相當，副作用則少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國內(nèi)沒有使用的經(jīng)驗。（6）中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對本病有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛。單獨使用中藥治療，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療。9.肝豆狀核變性患者在治療方面還有哪些注意事項呢？答：本病要注意：1）早診斷，早治療，則預后很好；不遵醫(yī)囑用藥復診，忽視治療，則預后很差。2）飲食方面①避免進食含銅量高的食物：小米、養(yǎng)麥面、糙米、豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥(龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎)等。②適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。③高氨基酸或高蛋白飲食。④勿用銅制的食具及用具。3）患者中抑郁癥很常見，家人和社會要加強關懷，必要時要到心身科?？凭驮\。通過進行文娛體療和各種技能訓練，有利于改善睡眠與精力、進食、運動與感覺等軀體功能異常狀況，創(chuàng)造寬松舒適的住院環(huán)境和豐富的訓練活動，有利于緩解精神緊張，減輕焦慮、抑郁等負性情感。4）患者的預后與家庭支持有密切關系，患者家庭作為其最主要的支持系統(tǒng)，對患者心理及身體的康復起著至關重要的作用。10.這種病的預后有多么不好？答：這種病若早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。晚期治療基本無效，少數(shù)病情進展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴重肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預后不良，會致殘甚至死亡。肝豆狀核變性患者的主要死因是肝衰竭、自殺和腫瘤。盡管20年來早期診斷和治療水平有了較大的進步，但肝豆狀核變性患者的死亡率還是比較高。11.患者的親屬中有很高的致病基因攜帶概率，應該怎么預防或者采取哪些檢查措施？答：患者的家族成員可以通過測定血清銅藍蛋白、血清銅、尿銅及體外培養(yǎng)皮膚成纖維細胞的含銅量檢查，幫助發(fā)現(xiàn)其是潛在的患者，還是致病基因的攜帶者。如果是潛在患者，應該在沒有癥狀前就及早治療，則預后會很好。如果是致病基因攜帶者，則應禁忌與其他攜帶者結(jié)婚以免其將來孩子有很高的發(fā)病風險。產(chǎn)前檢查如發(fā)現(xiàn)孩子為潛在發(fā)病者，應終止妊娠。12.肝豆狀核變性治療的藥物很難買,哪里能夠買到？答：的確因為患者罕見，其治療藥物也難買。建議患者可以通過組成病友會等方式信息共享，一旦獲得可靠的藥源，建議建立穩(wěn)定的聯(lián)系，以保障藥物獲得，且可以分享給病友，這樣對供求雙方都有利。13.D-青霉胺皮試怎么做?。看穑鹤銮嗝顾仄ぴ?，不過敏就可以。2019年05月10日17930
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