????近日，哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科團(tuán)隊(duì)在主任麻勇教授的帶領(lǐng)下，成功完成1例合并膽道變異的高難度復(fù)雜肝門膽管癌根治切除手術(shù)，通過腹壁五個8毫米的小孔，完整切除了位于第一肝門部的膽管腫瘤，在徹底解決患者病痛的同時，利用機(jī)器人輔助操作的優(yōu)勢，完成了復(fù)雜膽道系統(tǒng)的重建。患者術(shù)后恢復(fù)順利，無并發(fā)癥，術(shù)后1周即康復(fù)出院。該類手術(shù)的多次成功開展，標(biāo)志著哈醫(yī)大一院達(dá)芬奇機(jī)器人肝膽外科手術(shù)已經(jīng)達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平?；颊邽?3歲女患，既往并無乙肝或其他相關(guān)肝病病史，半月前忽然出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染并于當(dāng)?shù)鼐驮\，發(fā)現(xiàn)肝門部有一腫瘤，經(jīng)朋友推薦，慕名前來我院肝臟微創(chuàng)外科就診。入院后，麻勇教授帶領(lǐng)肝臟微創(chuàng)外科團(tuán)隊(duì)，結(jié)合患者病史，查體及相關(guān)輔助檢查，術(shù)前診斷為肝門部膽管癌，病灶大小約28mm×21mm，導(dǎo)致膽道完全梗阻?；颊哂跋駥W(xué)病例資料????進(jìn)一步通過三維可視化評估技術(shù)，確定瘤體主要位于肝門膽道（見圖），其與肝門部的重要脈管系統(tǒng)，尤其是肝動脈關(guān)系極為密切。此外，該患者存在膽道變異，在肝門部可見異常粗大的副右肝管，使得手術(shù)難度進(jìn)一步提高。張女士身體羸弱，黃疸嚴(yán)重，如采取傳統(tǒng)的開刀手術(shù)，單是腹部近30cm的切口就是個巨大打擊，同時，張女士肝臟儲備功能較差，無法接受傳統(tǒng)大范圍的肝切除。在這種情況下，麻勇教授團(tuán)隊(duì)制定了應(yīng)用本院最先進(jìn)的第四代達(dá)芬奇機(jī)器人進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)切除的方案，同時運(yùn)用了當(dāng)前更為精準(zhǔn)的圍肝門切除技術(shù)理念，術(shù)中精細(xì)解剖了肝門部所有脈管，保住了肝右動脈，最終進(jìn)行了圍肝門切除、膽道切除整型重建、兩處膽腸吻合、腸腸吻合、膽囊切除術(shù)、肝門部淋巴結(jié)清掃等精細(xì)操作。手術(shù)時間約5個小時，出血僅50ml。????麻勇教授介紹，肝門膽管癌雖然瘤體體積并不大，但其身處第一肝門核心位置，與肝動脈、門靜脈系統(tǒng)的解剖關(guān)系極為密切，大大增加了手術(shù)的難度和風(fēng)險。醫(yī)生需要根據(jù)術(shù)前增強(qiáng)CT影像及三維可視化技術(shù)，對患者肝臟整體脈管結(jié)構(gòu)分布及可能變異有所了解，這樣才能夠在手術(shù)過程中精準(zhǔn)操作，避免損傷需要保留的脈管；同時，對于此類特殊部位的腫瘤，術(shù)中給予醫(yī)生操作的空間往往十分有限，術(shù)中需要保證膽管切緣的絕對陰性及肝門部淋巴結(jié)的確切清掃方能實(shí)現(xiàn)腫瘤的根治性切除，而這一點(diǎn)正是達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人手術(shù)操作的優(yōu)勢所在，術(shù)中可以借助機(jī)器人的四個機(jī)械臂多角度地靈活轉(zhuǎn)換，在避免損傷其他脈管系統(tǒng)的前提下，實(shí)現(xiàn)膽道系統(tǒng)的重建及肝門部淋巴結(jié)的清掃。此外，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)還將術(shù)中超聲技術(shù)和ICG熒光導(dǎo)航技術(shù)進(jìn)行了整合應(yīng)用，對于腫瘤邊界、切緣的實(shí)時判定和精準(zhǔn)把控具有重要意義?；颊叱鲈簳r與肝臟微創(chuàng)外科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)合影????哈醫(yī)大一院普外科主任孫備教授介紹，隨著近年來肝膽解剖學(xué)的深入研究以及微創(chuàng)技術(shù)的提高，越來越多曾經(jīng)被認(rèn)為是微創(chuàng)手術(shù)“禁忌證”的疾病，也漸漸成為了微創(chuàng)手術(shù)的適應(yīng)證。哈醫(yī)大一院引進(jìn)的第四代“達(dá)芬奇”機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)是對傳統(tǒng)腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)器械的重大突破。機(jī)器人的仿真機(jī)械手腕可以提供7個自由度的靈活調(diào)節(jié)，完全重現(xiàn)并超越人手的活動范圍，讓手術(shù)器械能夠在狹小空間進(jìn)行精細(xì)靈活的操作，同時還可以過濾人手的震顫，保障動作的安全穩(wěn)健。同時，機(jī)器人可以為術(shù)者提供放大10-15倍的裸眼3D視野，能夠讓術(shù)者的視野更加精準(zhǔn)和真切。這例復(fù)雜肝門膽管癌手術(shù)的成功完成就是充分利用了機(jī)器人操作精準(zhǔn)、穩(wěn)健、靈巧等特點(diǎn)，避免術(shù)中誤傷重要血管和周圍臟器，最終實(shí)現(xiàn)了手術(shù)收益最大化。????哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科秉承以微創(chuàng)技術(shù)理念診治肝膽疾病為宗旨和特色，主要致力于腹腔鏡及機(jī)器人下肝、膽、脾臟良惡性疾病的微創(chuàng)手術(shù)治療。科室可在腹腔鏡或機(jī)器人下完成精準(zhǔn)肝段切除、半肝切除、肝三葉切除、膽總管囊腫切除、肝癌復(fù)發(fā)再切除、聯(lián)合臟器切除術(shù)、肝門膽管癌根治術(shù)、各類脾保留手術(shù)、復(fù)雜膽囊及膽道等中高難度手術(shù)，其中達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)例數(shù)已達(dá)百余例，處在全國先進(jìn)水平，力爭實(shí)現(xiàn)醫(yī)療安全最大化及手術(shù)損傷最小化的有機(jī)結(jié)合，服務(wù)廣大龍江患者。

晚期肝門部膽管癌患者，全身化療是主要治療手段，以獲得更長的生存時間。ABC-02Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進(jìn)展期膽道腫瘤中的優(yōu)勢，使之成為膽道腫瘤標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，并在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)該方案在肝門部膽管癌治療中，比膽囊癌有更明顯的生存獲益。日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也證實(shí)吉西他濱聯(lián)合替吉奧在生存期上不劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且無需水化，是一項(xiàng)更加方便的治療選擇。此外，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合卡培他濱取得類似療效，均屬于一線膽道腫瘤的化療方案。這些化療方案不僅用于晚期膽管癌的治療，對于膽管癌術(shù)后的輔助化療，也有潛在的生存獲益，尤其是對于淋巴結(jié)陽性以及R1切除的高危型患者。但是，對于晚期或復(fù)發(fā)性肝門部膽管癌，一線化療方案的療效無法令人滿意，即使根據(jù)ABC-02研究結(jié)果，中位疾病無進(jìn)展生存期（PFS）也僅8個月，中位總生存期（OS）11.7個月。至于肝門部膽管癌的二線化療方案少見，2019年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）公布ABC?06研究結(jié)果顯示：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案有望成為治療膽管癌的二線化療方案。由于面臨治療手段不足和預(yù)后不佳等問題，所以迫切需要找到新的治療方式來突破肝門部膽管癌治療的瓶頸。隨著對肝門膽管癌基因表達(dá)譜研究的深入和二代基因測序技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點(diǎn)，如成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblastgrowthfactorreceptor2,FGFR2）。美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的首款用于治療晚期膽管癌患者的分子靶向FGFR2抑制劑培米替尼（Pemigatinib），開啟了膽管癌靶向治療的新時代。該藥于2020年5月底在美國正式上市，另外針對異檸檬酸脫氫酶1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）靶向藥依維替尼（Ivosidenib）也取得了令人可喜的療效。但針對其他靶點(diǎn)，如血管內(nèi)皮生長因子（Vascularendotllelialgrowthfactor，VEGF）、抗人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）等的抑制劑，目前大多是個案報(bào)道，或局限于I、II期臨床試驗(yàn)，需要大樣本多中心的臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。近年來隨著免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),特別是針對PD-1/PD-L1抗體相繼問世,腫瘤免疫治療進(jìn)入了一個新的時代。KEYNOTE028是一項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單克隆抗體的Ib期臨床試驗(yàn)，招募腫瘤PD?L1表達(dá)陽性病人，該研究結(jié)果顯示：23例膽管癌病人中，客觀緩解率為17%（4/23），提示ICIs在膽管癌中的初步活性。KEYNOTE158在2020年1月公布進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體在高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和（或）錯配修復(fù)缺乏特征的病人中，可能具有療效（客觀緩解率為41%，中位生存時間為24.3個月），具有較好的應(yīng)用前景。從目前已有的研究結(jié)果來看，化療聯(lián)合靶向、免疫治療在肝門部膽管癌中顯示出良好的前景，但總體療效尚不確切，需在體外和動物模型中進(jìn)行針對性的臨床前研究。根據(jù)臨床前的研究效果，逐步開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

肝門部膽管癌在膽總管旁淋巴結(jié)（NO.12b）轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高（27.1%~42.7%），其次為門靜脈周圍淋巴結(jié)（NO.12p）（30.9%~35.7%）、肝總動脈旁淋巴結(jié)（NO.8）（27.3%~31.3%）和胰十二指腸后淋巴結(jié)（NO.13）（14.5%~50.0%），腹主動脈旁淋巴結(jié)（NO.16）轉(zhuǎn)移率約17.3%，而腹腔干周圍（NO.9）和腸系膜上血管（NO.14）周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低。肝門部膽管癌侵犯各組淋巴結(jié)的過程中，通常最先侵犯NO.12b淋巴結(jié)，之后再累及NO.12p、NO.13和NO.8淋巴結(jié)，最后蔓延至NO.16淋巴結(jié)淋巴結(jié)。因此，對于肝門部膽管癌，除極少數(shù)早期病例（BismuthⅠ型、乳頭型、高分化等且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢侵犯）理論上講行單純肝外膽管切除可以獲得R0切除外，大多數(shù)病例需要行區(qū)域淋巴清掃。日本肝膽胰外科協(xié)會（2015年）和AJCC（2017年）發(fā)布的肝門部膽管癌TNM分期中，將區(qū)域淋巴結(jié)的定義為分布于肝十二指腸韌帶內(nèi)、肝總動脈周圍和胰頭十二指腸后上方的淋巴結(jié)（即NO.12、8和13a）。若在該區(qū)域之外發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，則歸為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是肝門部膽管癌手術(shù)的重要組成部分，意義主要包括診斷和治療兩個方面。其診斷的意義在于可以為腫瘤分期提供確切的診斷信息，有助于判斷預(yù)后并且為后續(xù)進(jìn)一步輔助治療提供病理學(xué)依據(jù)。肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被證實(shí)為影響肝門部膽管癌預(yù)后的重要因素。Bagante等報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者1、3和5年生存率分別為62.9%、25.4%和15.4%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者上述生存率分別為80.2%、44.8%和22.4%。日本名古屋大學(xué)Igami等對428例肝門部膽管癌進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受了根治性切除的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率達(dá)60%以上，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅為21%，提示無論切緣情況如何，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其獨(dú)立預(yù)后因素。那么，超出區(qū)域淋巴結(jié)的擴(kuò)大清掃，是否給患者帶來益處呢？擴(kuò)大淋巴清掃范圍，能獲得更多的淋巴結(jié)數(shù)，有助于更精確的分期和判斷預(yù)后。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科總結(jié)了10年肝門部膽管癌患者的臨床資料，對于術(shù)前影像學(xué)資料及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移進(jìn)行有針對性擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，發(fā)現(xiàn)其生存時間優(yōu)于區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者，且并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。然而，更多的學(xué)者認(rèn)為擴(kuò)大淋巴清掃無意義，尤其是涉及腹主動脈周圍的淋巴結(jié)時，由于解剖關(guān)系較復(fù)雜，手術(shù)難度增大，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥率的風(fēng)險也明顯上升。Kitagawa等在對110例肝門部膽管癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對于肉眼可見的NO.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者，即使完成了擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后平均生存時間也僅為7.6個月，5年生存率為0，且總并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)63%。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍能否在保證安全性的前提下改善預(yù)后,還是僅僅能提高分期的準(zhǔn)確性,有待開展高質(zhì)量前瞻性的臨床研究。參考文獻(xiàn)1.??????BaganteF,TranT,SpolveratoG,etal.Perihilarcholangio-carcinoma:numberofnodesexaminedandoptimallymphnodeprognosticscheme.JAmCollSurg,2016,222(5):750-759.2.??????IgamiT,NishioH,EbataT,etal.Surgicaltreatmentofhilarcholangiocarcinomainthe“newera”:theNagoyaUniversityexperience.JHepatobiliaryPancreatSci,2010,17(4):449-454.3.??????KitagawaY,NaginoM,KamiyaJ,etal.Lymphnodemetastasisfromhilarcholangiocarcinoma:auditof110patientswhounderwentregionalandparaaorticnodedissection[J].AnnSurg,2001,233(3):385?392.

由于術(shù)前、術(shù)中很難判斷肝門膽管腫瘤鏡下浸潤的確切長度和寬度；同時，術(shù)中膽管切緣冰凍切片檢查的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性分別為56.5%、75.0%和46.7%，膽管切緣難以保證陰性。因此，歐美和日本學(xué)者多提倡大范圍肝切除，改善患者預(yù)后。大范圍肝切除可以整塊切除癌細(xì)胞直接浸潤的肝組織、相應(yīng)的血管神經(jīng)組織和肝內(nèi)膽管轉(zhuǎn)移癌，提高了肝門部膽管癌的R0切除率，降低復(fù)發(fā)率。同時，半肝切除后，有助顯露肝門，有利于受侵肝動脈與門靜脈的處理，有利于提高膽腸吻合的精準(zhǔn)度，提高了手術(shù)安全性。對于BismuthI型和lI型的患者，聯(lián)合肝切除也對提高生存期有益。IkeyamaT等總結(jié)54例I型和II型肝門膽管癌病例，認(rèn)為病理類型不同，手術(shù)切除范圍也相應(yīng)不同。結(jié)節(jié)型或浸潤型I、II型肝門膽管癌，行半肝聯(lián)合尾狀葉切除（18例）能確保R0根治性切除（100%），而小范圍或無肝切除R0根治切除率僅為53.8%；乳頭型的I、II型肝門膽管癌，只要確保切緣陰性即可，不必加行肝切除。由于大范圍肝切除需犧牲大量無辜的肝實(shí)質(zhì)，術(shù)后膽漏、肝功能衰竭等并發(fā)癥率明顯升高，同時肝門膽管癌具有局部浸潤生長范圍一般小于10mm的生物學(xué)特性，在兼顧腫瘤根治性切除和臟器功能保護(hù)之間平衡的基礎(chǔ)上，部分學(xué)者提出了小范圍肝切除的理念。在一些嚴(yán)格選擇的肝門部膽管癌病例，采用小范圍肝切除，可取得良好的療效，總生存時間和復(fù)發(fā)時間與聯(lián)合肝切除相當(dāng)，術(shù)后并發(fā)癥卻顯著降低。然而，由于存在膽管粘膜和/或膽管環(huán)周切除長度不夠以及R0根治切除率下降的疑問，同時由于肝門顯露困難，手術(shù)難度明顯提高，膽道重建也困難。因此，開展小范圍肝切除的單位較少，存在缺乏大樣本病例的隨訪、療效有待觀察和有嚴(yán)格限制范圍的適應(yīng)證等弊端。???大小范圍肝切除之爭，實(shí)質(zhì)上是如何確保肝門部膽管癌手術(shù)的膽管軸向和側(cè)方切緣均陰性，達(dá)到R0根治性切除，這需在肝臟切除體積與圍手術(shù)期根治性切除率和安全性、生活質(zhì)量之間達(dá)到平衡，此外還要考慮技術(shù)推廣的容易性。要達(dá)到該目的，近期可依據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查和評估設(shè)計(jì)個體化手術(shù)方案，以及術(shù)中的再評估和決策，遠(yuǎn)期則要靠大樣本、前瞻性和隨機(jī)對照研究。參考文獻(xiàn)IkeyamaT,NaginoM,OdaK,etal.SurgicalapproachtobismuthTypeIandIIhilarcholangiocarcinomas:auditof54consecutivecases.?AnnSurg，2007，246(6):1052-1057.

聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（AssociatingLiverPartitionAndPortalVeinLigationForStagedHepatectomy，ALPPS）與門靜脈栓塞術(shù)（portalveinembolization，PVE）在肝門膽管癌中的應(yīng)用，哪個更好？肝門部膽管癌手術(shù)常需聯(lián)合大范圍肝切除，剩余肝體積和功能若不能維持機(jī)體正常生理功能，則易發(fā)生肝功能不全甚至衰竭。如果剩余肝臟無病變，其體積需大于等于全肝體積的30%；若肝臟存在病變(如梗阻性黃疸、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等)，剩余肝體積需大于等于40％才能顯著降低肝切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率。若剩余肝體積達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，可通過ALPPS或PVE兩種方法來增加保留側(cè)肝臟的體積。ALPPS既可以把供應(yīng)腫瘤的入肝血流全部阻斷，同時也把左右半肝之間的可能側(cè)支循環(huán)全部阻斷，結(jié)果能有效刺激預(yù)留肝臟進(jìn)一步肥大，為第二次手術(shù)創(chuàng)造條件。其優(yōu)勢在于一期手術(shù)后剩余肝體積的迅速增生，擴(kuò)大了肝臟的可切除范圍。目前，ALPPS增加預(yù)留肝臟體積的分子機(jī)制尚無一致的意見，可能與一些炎癥因子、生長因子與肝細(xì)胞增殖等有關(guān)。由于ALPPS術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，該方法爭論較大，但仍有不少專家持不同意見。肝門部膽管癌患者術(shù)后高發(fā)的并發(fā)癥與其他類型腫瘤的并發(fā)癥類型基本相同，多為出血、膽漏、腹腔感染、肝功能不全或衰竭等。結(jié)合現(xiàn)階段ALPPS技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)，通過采用繞肝止血帶法、部分離斷肝實(shí)質(zhì)法、射頻（微波）消融斷肝法等方式，降低了手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥發(fā)生率。總的來說，現(xiàn)在ALPPS的改進(jìn)趨勢是，從兩步開腹手術(shù)向第一步微創(chuàng)，第二步開腹，甚至兩步微創(chuàng)轉(zhuǎn)變。PVE通過阻斷栓塞側(cè)門靜脈分支，減少栓塞側(cè)門脈血流供應(yīng)，促進(jìn)栓塞側(cè)肝葉萎縮和對側(cè)增大，從而使不能直接手術(shù)切除的患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會。HiguchiR等通過對836例肝門部膽管癌患者的回顧分析中發(fā)現(xiàn)，采用剩余肝體積小于40%作為實(shí)施PVE的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施后患者的剩余肝體積可以提高33%。78%的患者完成了二期手術(shù),不能施行二期切除的患者主要原因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部進(jìn)展,二期術(shù)后死亡率為3.7%。NaginoM等對150例術(shù)后可能剩余肝體積不足的膽管癌患者術(shù)前行PVE，使得132例成功實(shí)施根治性切除。美國肝膽胰協(xié)會一項(xiàng)專家共識認(rèn)為，術(shù)前PVE可以提高肝門部膽管癌患者術(shù)后殘肝體積，是一種安全有效的方式。然而，PVE也存在不少缺點(diǎn)。如PVE術(shù)后出血、肝膿腫等，術(shù)后等待肝增生的時間長，增生效果不滿意，有30%以上的失敗率等。部分病例在等待二期切除期間，生長因子釋放可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。肝門部膽管癌通過ALPPS或PVE來增加肝臟體積，孰優(yōu)孰劣，目前還有爭議。ALPPS容許在第一次術(shù)中才決定切除哪側(cè)肝，這與PVE要求在術(shù)前決定栓塞哪側(cè)肝不同。而PVE增生速度雖慢，但一部分惡性程度高的腫瘤可能展現(xiàn)出其轉(zhuǎn)移潛能，從而避免一部分不必要的手術(shù)。然而不管采取何種方式，最重要的都需要考慮安全性和有效性兩個方面。SchaddeE等總結(jié)了83例PVE和48例ALPPS后肝切除的臨床資料，認(rèn)為在安全性方面，ALPPS聯(lián)合肝切除術(shù)的總體并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率都高PVE聯(lián)合肝切除；有效性方面，ALPPS高于PVE。所以，究竟采用哪種增肝體積方法，術(shù)前對于肝門部膽管癌患者整體情況的篩選以及本中心的能力和經(jīng)驗(yàn)極為重要。參考文獻(xiàn)HiguchiR,YamamotoM.Indicationsforportalveinembolizationinperihilarcholangiocarcinoma[J].JHepatobiliaryPancreatSci,2014,21(8):542-549.NaginoM,KamiyaJ,NishioH,etal.Twohundredfortyconsecutiveportalveinembolizationsbeforeextendedhepatectomyforbiliarycancer:surgicaloutcomeandlong-termfollow-up.?AnnSurg，2006，243（3）：364-372.SchaddeE,ArdilesV,SlankamenacK,etal.ALPPSoffersabetterchanceofcompleteresectioninpatientswithprimarilyunresectablelivertumorscomparedwithconventional-stagedhepatectomies:resultsofamulticenteranalysis[J].WorldJSurg，2014，38(6):1510-1519.?

梗阻性黃疸是肝門部膽管癌的主要臨床表現(xiàn)，其所致的高膽紅素血癥對肝功能、心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等均可造成嚴(yán)重的損害。因此，對于合并嚴(yán)重梗阻性黃疸患者，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前膽道引流，減輕黃疸，提高預(yù)留肝臟的儲備功能。 肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流的方式不外乎三種：經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)（PTCD）、內(nèi)鏡下鼻膽管引流（ENBD）和內(nèi)鏡逆行膽管支架引流（ERBD）。三種膽道引流方式各有利弊，對于選擇何種膽道引流方式，目前很大程度取決于各國學(xué)者對各種引流方式經(jīng)驗(yàn)積累，仍缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。??? 關(guān)于術(shù)前膽道引流方式與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，頗有爭議。Komaya K等總結(jié)了320例術(shù)前膽道引流的肝門膽管癌患者，其中168例行PTCD，152例行內(nèi)鏡下引流，5年生存率PTCD組（37%）明顯低于內(nèi)鏡下引流組（44.3%），多因素分析提示PTCD是生存期短和腫瘤播散轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素,故推薦肝門部膽管癌術(shù)前采用ERBD方法行膽道引流。另一篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果類似，術(shù)前ENBD引流的患者，術(shù)后2年和5年生存率均顯著高于PTCD患者，多變量分析提示PTCD 是術(shù)后腫瘤擴(kuò)散的獨(dú)立危險因素。 然而，這些研究都是回顧性的、非隨機(jī)對照，而且這些文章常存在較大的選擇偏倚，這些偏倚并不能通過單因素或多因素分析等單純的數(shù)據(jù)分析方法來消除，因此得出結(jié)論的可靠性也降低。 要探討不同的術(shù)前膽道引流方法在患者生存率、并發(fā)癥率以及引流成功率上的區(qū)別，還需要多樣本的隨機(jī)對照研究來實(shí)現(xiàn)。但是，膽道引流的技術(shù)上有困難，而且不同醫(yī)院的引流技術(shù)水平和策略也不一樣，很難達(dá)到均一性。Coelen 等報(bào)道了荷蘭開展的迄今唯一一項(xiàng)有關(guān)肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流前瞻性、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)，但由于過高的全因（all-cause）病死率和膽管炎發(fā)病率，該研究不得不提前終止，并未得出具有指導(dǎo)意義的結(jié)論。 術(shù)前膽道引流如果持續(xù)時間過短，則無法實(shí)現(xiàn)減黃的目標(biāo)；如果持續(xù)時間過長，腫瘤可能進(jìn)一步發(fā)展，不僅延誤手術(shù)時機(jī)，還會增加引流相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。引流持續(xù)時間的界定實(shí)際上就是黃疸降到什么程度可以采取手術(shù)。國內(nèi)外推薦術(shù)前減黃至少持續(xù)2周以上，有文獻(xiàn)認(rèn)為梗阻性黃疸膽道引流至少4~6周，肝功能方可較為全面的恢復(fù)，但事實(shí)上缺乏高級別證據(jù)支持。也有文獻(xiàn)認(rèn)為待血清總膽紅素降至85μmol/L以下時即可手術(shù)，不必降至正常。田伏洲等以引流后血清膽紅素下降速度作為肝臟儲備功能的判斷指標(biāo)并據(jù)此建立引流時間標(biāo)準(zhǔn)：膽紅素平均每周遞減30%以上，可能反映出患者具有良好的肝臟儲備能力。因此，只要減黃后連續(xù)2周膽紅素遞減30%以上，即可對患者實(shí)施手術(shù)治療。如果每周膽紅素遞減率小于 30%者，手術(shù)應(yīng)推遲至3周以后。如果減黃后膽紅素仍舊上升，在除外引流管梗阻等因素后應(yīng)取消手術(shù)，因?yàn)榧词剐袃?nèi)引流術(shù)也無法達(dá)到減黃的目的。 因此，術(shù)前減黃對于高危肝門部膽管癌患者仍是必需的，有助于提高手術(shù)安全性。PTCD和內(nèi)鏡下膽道引流均為術(shù)前減黃安全有效的方法，不同中心根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)選擇最合適的方法。黃疸患者的肝臟儲備能力，可根據(jù)引流后膽紅素下降速率來判斷。 參考文獻(xiàn) Komaya K, Ebata T, Yokoyama Y, et al. Verification of the oncologic inferiority of percutaneous biliary drainage to endoscopic drainage: A propensity score matching analysis of resectable perihilar cholangiocarcinoma. Surgery，2017，161(2):394-404. Higuchi R, Yazawa T, Uemura S, et al. ENBD is associated with decreased tumor dissemination compared to PTBD in perihilar cholangiocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg, 2017, 21(9): 1506-1514. Coelen RJS, Roos E, Wiggers JK, et al. Endoscopic versus percutaneous biliary drainage in patients with resectable perihilar cholangiocarcinoma: a multicentre, randomised controlled trial.?Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(10):681-690. ewnath ME, Karsten TM, Prins MH, et al. A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice.?Ann Surg， 2002，236(1):17-27 田伏洲,石力,湯禮軍,等. 對惡性梗阻性黃疸術(shù)前減黃指標(biāo)的再認(rèn)識(附28例臨床分析)[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2010,13(1):1-4.

就肝門部膽管癌患者的生存率和生活質(zhì)量而言，手術(shù)根治切除仍然優(yōu)于其它治療手段。目前，聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除已成為規(guī)范的根治術(shù)式（Bismuth II型以上），為達(dá)到多個切緣陰性，部分患者往往需要聯(lián)合血管切除重建和/或更大范圍的肝切除。肝切除的體積越大，患者由于殘余肝體積不夠而發(fā)展成術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險越大。門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）作為克服這一問題的手段，自1984年Makuuchi等報(bào)告首次應(yīng)用于肝門膽管癌以來，在日本和歐美已被應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性肝癌、肝細(xì)胞癌和膽道腫瘤。大量的回顧性臨床研究證明：PVE能夠誘導(dǎo)非栓塞肝葉術(shù)前增大，通過增加肝臟功能儲備，有助于保護(hù)病人術(shù)后免除肝功能衰竭。 近年來，PVE選擇指征、門靜脈入路、栓塞材料類型、并發(fā)癥、未來殘余肝（Future liver remnant, FLR）功能評價方法等方面爭議和進(jìn)展并存，仍缺乏PVE的多中心的隨機(jī)對照研究。肝門部膽管癌作為PVE的特殊適應(yīng)癥，其選擇指征和程序不應(yīng)該完全等同于肝癌或結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，因?yàn)榇蟛糠指伍T膽管癌患者存在膽道梗阻，一些并發(fā)膽管炎，少數(shù)還合并肝硬化、糖尿病等疾病。而在亞洲PVE的主要適應(yīng)癥是膽道腫瘤，其中又以肝門膽管癌居多，特別是在日本。國內(nèi)肝門膽管癌術(shù)前PVE的研究正在積極開展。本文結(jié)合筆者（單位：上海東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科）截止到2010年底的40例肝門膽管癌的PVE經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行探討。 PVE后肝體積變化的影響因素 CT肝體積測定方法 CT是最常用的、最可靠的評價PVE前后體積變化的方法。通常掃描間隔2-10mm，通過靜脈注入對比劑增強(qiáng)掃描，足夠評價每個肝段體積。目前多采用多排CT，應(yīng)用3-D最大強(qiáng)度投影技術(shù)，為每一肝段提供更準(zhǔn)確的體積分析。研究肝葉體積變化的指標(biāo)多表示為：PVE后體積增生/萎縮的絕對值（cm3）、非栓塞肝葉（或FLR）增生率（%），非栓塞肝葉占全肝的比例（%）等。盡管3D-CT體積測定看起來比傳統(tǒng)的2D-CT更準(zhǔn)確，但它仍可能產(chǎn)生約10％錯誤率。對于未來殘余肝（25％-35％全肝體積）較小的邊緣候選患者，這個錯誤可能是巨大的。筆者體會，CT體積測定無論是采用直接面積測量法還是通過軟件計(jì)算，都是建立在肝臟分葉分段的解剖基礎(chǔ)之上，要求實(shí)施測量的操作者對正常及變異門靜脈、肝靜脈走行比較熟悉，對于復(fù)雜血管走行的病例應(yīng)該在放射科和外科醫(yī)生的共同研究下確定。 CT肝體積測定時機(jī) 歐美中心肝體積復(fù)測時間多在PVE 4周以后、大部分患者為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（FLR增生時間長、無急慢性肝功能損害）。Jaeck等報(bào)告了145例PVE，在PVE后4~8周，F(xiàn)LR由472±20cm3增加了197±12cm3，F(xiàn)LR增生率48±32（4~150）%。其PVE至肝切除術(shù)間隔時間更長（2.2±0.1月）。日本報(bào)告的PVE肝體積復(fù)測時間多在PVE后3周以內(nèi)，病例多數(shù)為膽道腫瘤（肝內(nèi)膽管癌、肝門膽管癌、膽囊癌等），F(xiàn)LR 增生率低于歐美報(bào)告，但PVE至手術(shù)間隔時間較短。Nagino等報(bào)告的240例PVE（PVE前膽道梗阻采用全肝膽道引流），在PVE后平均2周，非栓塞肝葉由361±119cm3增加了約99cm3，增生率33±24（0~122）%。一般CT體積復(fù)測時間在PVE 2周或以后，選擇復(fù)測的時機(jī)需要根據(jù)患者FLR體積和功能代償增生的情況、腫瘤進(jìn)展的速度等因素決定。 肝門膽管癌患者的膽道梗阻與膽管炎 來自日本的報(bào)告，一般認(rèn)為肝門膽管癌患者非栓塞肝葉增生率約20%。一般來說，PVE能在14天內(nèi)誘導(dǎo)非栓塞葉代償性增生，并且無嚴(yán)重的并發(fā)癥。然而，在梗阻性黃疸或膽管炎患者，增生的程度受到嚴(yán)重的影響，一個肝段的膽道梗阻不僅損害梗阻肝葉的細(xì)胞功能，而且損害非梗阻肝葉。為了誘導(dǎo)FLR體積增生到足夠大，可能需要更長的栓塞與手術(shù)時間間隔。此外，患者合并肝內(nèi)膽管炎，其大部肝切除術(shù)后（切除3個或以上肝段）并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率比不合并膽管炎的患者更糟糕。目前，對合并膽管炎，PVE前積極引流炎癥膽管已成為共識。對于無膽管炎的肝門膽管癌患者，全肝膽道引流（Total biliary drainage, TBD）還是僅引流FLR的選擇性膽道引流（Selective biliary drainage, SBD）仍然存在爭議。待患者血清TB降至2-5mg/dl（34-86?mol/L）以下，PVE才能被執(zhí)行。Makuuchi等首先報(bào)告了15例SBD后的PVE，僅引流非栓塞肝葉比雙側(cè)引流增生率更高。這一現(xiàn)象的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。根據(jù)筆者目前的40例經(jīng)驗(yàn)，在PVE前32例采用了SBD，達(dá)到了非栓塞肝葉有效的體積增大。當(dāng)單側(cè)引流血清膽紅素水平仍然很高單時，TBD可能是PVE前唯一的選擇。 一些研究報(bào)告顯示：膽道內(nèi)引流比外引流能提供更好的肝再生環(huán)境，內(nèi)引流也有助于維持腸道完整性，后者可能保持正常的腸道免疫功能、使病人更好地耐受擴(kuò)大肝切除的嚴(yán)重影響。如果進(jìn)行外引流，引流出的膽汁應(yīng)該盡可能地回輸。 影響肝再生能力的其它因素 在能夠耐受的范圍，肝臟再生的程度與它承受的損害程度成正比。顯然相同范圍的肝切除術(shù)比PVE更能誘導(dǎo)肝臟再生。同樣是右半肝切除術(shù)前的右側(cè)PVE，對邊緣FLR體積比的患者可能比非邊緣患者產(chǎn)生的增生效果更強(qiáng)烈。筆者前期的16例PVE研究（SBD基礎(chǔ)上）顯示，PVE后2周復(fù)測CT，非栓塞肝葉體積由PVE前892±278cm3增加了66±36cm3（P＜0.01），肝增生速度5.1±2.7cm3/d。增生結(jié)果比國外報(bào)告略低，主要原因可能是非栓塞肝葉的體積比較大（48.5±12.6%）。另外，肝炎肝硬化、糖尿病、慢性酒精中毒、嚴(yán)重脂肪肝和營養(yǎng)不良、高齡、男性也被認(rèn)為是限制肝臟增生的因素。 未來殘余肝體積的PVE選擇指征 迄今仍沒有未來殘肝體積明確的PVE指征。 Ladurner、Hemming等對估計(jì)殘肝體積≤25％總肝體積患者施行PVE。他們只將PVE限用于預(yù)期小殘余肝的患者，其通常被認(rèn)為是無法耐受切除。其他研究組PVE指征為估計(jì)未來殘肝的比率＜30％或＜40％。由于PVE明顯改善術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率，我們是否應(yīng)該將PVE僅限用于邊緣患者？假如PVE的施行帶來零死亡率和最低的并發(fā)癥發(fā)病率，我們能將適應(yīng)癥擴(kuò)大到那些準(zhǔn)備接受擴(kuò)大肝切除的患者。實(shí)際上，一些中心已經(jīng)將右半肝切除作為PVE的指征，可能其FLR體積比＞40％。Elias等提出，如果病人經(jīng)歷了多個療程的化療，PVE的選擇指征--體積比下限應(yīng)該提高。甚至有學(xué)者提出肝纖維化患者的大部肝切除術(shù)前均應(yīng)該施行PVE。盡管肝門膽管癌患者的肝臟基礎(chǔ)通常比較正常，膽道梗阻如果得到適當(dāng)?shù)囊鞫鄶?shù)肝功能損害是可逆的。但是應(yīng)該看到，梗阻性黃疸造成的FLR功能損害程度可以相差很大，長期膽道梗阻合并膽道感染導(dǎo)致的黃疸往往是混合性的，通常都存在不同程度的消化功能障礙、營養(yǎng)不良。特別是高齡、合并肝硬化、糖尿病的患者，嚴(yán)格的體積比指征可能將被拒絕行PVE的臨界患者置于術(shù)后肝衰竭的危險境地。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，肝門膽管癌術(shù)前PVE選擇標(biāo)準(zhǔn)：無肝硬化且黃疸/膽管擴(kuò)張至PVE時間＜8周、未來殘肝/全肝＜50%；有肝硬化或發(fā)現(xiàn)黃疸/膽管擴(kuò)張≥8周、未來殘肝/全肝＜60%。當(dāng)然另一方面，PVE前對肝門膽管癌患者進(jìn)行有無急慢性肝功能損害、其它限制肝再生因素的評估尤為重要。 既然PVE的目的是為了使患者盡量免除大部肝切除術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險，那么對于FLR急性或慢性肝功能損害的患者就沒有必要設(shè)定＜40％限制，應(yīng)該適當(dāng)放寬。PVE的FLR體積比選擇指征應(yīng)該改變，至少不應(yīng)該單純地以體積百分比劃線。術(shù)前PVE的選擇最終的發(fā)展趨勢必然是：合理的PVE及肝切除策略、精確的FLR功能狀態(tài)評估、個體化的FLR增生潛能評估、與其它促進(jìn)FLR再生方法的組和應(yīng)用，還有應(yīng)該為術(shù)中或術(shù)后FLR被二次打擊的可能留有余地。 栓塞材料 明膠海綿、纖維蛋白膠、碘化油、氰基丙烯酸酯和無水乙醇，伴或不伴栓塞鋼圈，已被用作經(jīng)典的栓塞材料。迄今沒有隨機(jī)對照研究比較這些栓塞材料的效率。一個比較明膠海綿和無水乙醇的報(bào)告表明，由于門靜脈分支再通的高發(fā)生率，明膠海綿對非栓塞葉的再生無效。Nagino報(bào)告的240例PVE中，栓塞材料初期使用的纖維蛋白膠，隨后改為乙醇和栓塞鋼圈相結(jié)合。盡管纖維蛋白膠的再通率稍高于乙醇加線圈（8.3% vs 5.1%），但二者的非栓塞葉增生率和栓塞葉萎縮比率沒有顯著差異。更改栓塞材料的原因是醫(yī)保系統(tǒng)認(rèn)為纖維蛋白膠的費(fèi)用太高。無水乙醇容易灌注到竇狀間隙水平并損傷竇間隙的內(nèi)皮細(xì)胞，其注灌注后肝臟組織損傷的程度比其他栓塞材料更嚴(yán)重。乙醇能夠引流到終末支肝靜脈，隨后進(jìn)入體循環(huán)。闡明乙醇灌注副作用的進(jìn)一步研究是必要的，以便確定使用乙醇的合適劑量。 近年來已發(fā)展出一些新的栓塞材料，如：N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）與碘化油的混合液，聚乙烯乙醇（PVA）顆粒（非球形顆粒，355~1000微米）。臨床證明是有用的。最近，小球形栓塞顆粒（三丙烯基微球，100~700微米）已成為可購商品。一份報(bào)告表明，小球栓塞顆粒栓塞增生的程度比大的非球形粒子（PVA）明顯提高。這些微球的好處在于：根據(jù)準(zhǔn)備栓塞門靜脈分支尺寸選擇的顆粒的大小范圍比較寬。可以使用較小顆粒堵塞遠(yuǎn)側(cè)分支，而用較大顆粒端分支堵塞近側(cè)分支。組織學(xué)結(jié)果顯示，在切除肝中，三丙烯基微球比聚乙烯乙醇能造成更多的遠(yuǎn)側(cè)栓塞。小微球不僅可以堵塞門靜脈血流，也可以通過阻斷肝臟微循環(huán)中的動靜脈交通支，減少動脈血流。 我們的PVE目前采用了門靜脈1~2級分支單純鋼圈栓塞的方法，屬于近側(cè)永久性栓塞，無明顯并發(fā)癥，患者耐受性非常好，明顯發(fā)熱（＞38.5℃）都不多見。栓塞完成后門靜脈造影確認(rèn)栓塞支達(dá)到完全栓塞，CT體積測定證實(shí)能夠有效誘導(dǎo)非栓塞肝葉體積增大，術(shù)中能觀察到明確的增生萎縮邊界。 歸根到底，栓塞材料的選擇服務(wù)于希望達(dá)到的栓塞目的——高效誘導(dǎo)非栓塞肝葉增生、更好地被患者耐受。PVE最初的臨床實(shí)施是受到了以下啟發(fā)：腫瘤患者一側(cè)門靜脈支受侵后的肝葉增生萎縮現(xiàn)象，動物試驗(yàn)門靜脈支結(jié)扎模擬缺血誘導(dǎo)的促進(jìn)肝再生的結(jié)果。目前仍時有臨床的研究報(bào)告門靜脈支結(jié)扎有效誘導(dǎo)肝再生；PVE動物試驗(yàn)研究中，門靜脈結(jié)扎也常規(guī)作為一種標(biāo)準(zhǔn)的對照方法。事實(shí)上，門靜脈栓塞與門靜脈結(jié)扎哪個更有效仍然存在爭議。栓塞的理想模式之爭在所難免。一般認(rèn)為：永久栓塞優(yōu)于一過性栓塞，門靜脈支遠(yuǎn)側(cè)栓塞優(yōu)于近側(cè)栓塞。但Lainas等報(bào)告的采用的明膠海綿的一過性（可逆性）栓塞同樣能誘導(dǎo)有效的肝再生；Furrer等研究認(rèn)為遠(yuǎn)側(cè)栓塞材料造成的異物反應(yīng)通過截留巨噬細(xì)胞而損害了肝再生能力。 是否有必要栓塞門靜脈IV段支？ 肝門膽管癌經(jīng)常出現(xiàn)肝內(nèi)膽管的侵犯，有時，廣泛的肝切除（如右三葉切除）是需要的。門靜脈栓塞顯然是必要的，因?yàn)檫@些患者的預(yù)計(jì)未來殘肝體積是極小的。右三葉切除時是否栓塞左內(nèi)葉（IV段）分支的爭議仍然存在。由于門靜脈的II、III、IV段分支通常起源于門靜脈臍部，單獨(dú)栓塞右支后，并不希望的IV段增生必然出現(xiàn)，II、III段的充分增生難免受到影響。從操作角度來講，IV段支栓塞相對困難。在一些能夠進(jìn)行熟練進(jìn)行IV支栓塞的中心，多主張栓塞該分支。Nimura等報(bào)告的右三葉PVE采用同側(cè)路徑方法，認(rèn)為對準(zhǔn)備右三葉切除而言，右三葉門靜脈栓塞比標(biāo)準(zhǔn)的右支栓塞更有用，并能夠增加肝門膽管癌患者手術(shù)安全性。Madoff、Vauthey等也報(bào)告了IV段栓塞。與這些報(bào)告相反，Capussotti等報(bào)告說，擴(kuò)大到IV段的栓塞不應(yīng)該被常規(guī)使用，因?yàn)橄嘟腎I、III段體積增長可以通過右側(cè)PVE簡單實(shí)現(xiàn)。答案目前還不清楚，因?yàn)檫@些研究包含的樣本很少，同樣缺乏隨機(jī)對照的研究。 PVE后FLR增生不充分怎么辦？ PVE后患者最終無法手術(shù)的常見原因就是FLR增生不充分和腫瘤進(jìn)展。PVE后非栓塞葉充分的體積增長并不是總能實(shí)現(xiàn)。如果增加的數(shù)量太小，肝切除應(yīng)該被放棄，即使在這些患者并不存在提示肝臟再生能力已受損害因素。肝再生受損的這類病人對PVE的反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。為這些患者我們應(yīng)該選擇什么樣的策略作為下一步的處理？由于肝動脈緩沖反應(yīng)，栓塞葉肝動脈血流顯著增加，而增加得血流有助于栓塞葉保持其體積。因此，對栓塞肝葉的動脈栓塞可能是進(jìn)一步提高PVE效果的方法。對PVE后體積增長不充分的患者，一些學(xué)者報(bào)告了進(jìn)行續(xù)慣性同側(cè)門靜脈加肝動脈栓塞是有用的。然而，這基本上意味著栓塞葉的“原位肝切除”，并具有發(fā)展為肝膿腫的高風(fēng)險。因此，這種侵入性的雙栓塞指征應(yīng)嚴(yán)格選擇，而且應(yīng)該隨時準(zhǔn)備通過介入的辦法處理隨后的肝膿腫。 選擇性肝內(nèi)膽管無水乙醇消融可誘導(dǎo)注入葉萎縮和非注入葉增生。一個大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，被選擇性無水乙醇注入的70％總肝臟重量肝葉，處理14天后重量減輕至不到50％總肝臟重量。相比之下，非注入葉重量上升到原來的1.6倍。注入的乙醇通過Glisson鞘浸泡并破壞肝細(xì)胞而并不損害的門靜脈和肝動脈。如果栓塞葉膽管被腫瘤與其它膽管分支完全分離，也就沒有損害FLR膽管的風(fēng)險，這一方法（如選擇性肝內(nèi)膽管無水乙醇消融）可能是實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步體積增大的另一種選擇。這反過來提示我們，對于肝門膽管癌的患者，既然PVE后FLR增生不充分可以通過膽管消融來補(bǔ)救，為什么PVE前不采用SBD讓栓塞肝葉始終處于淤疸狀態(tài)？ 肝外造血干細(xì)胞已被知曉參與肝切除后肝增殖，CD133+干細(xì)胞已被用于支持心肌組織和器官再生的治療。Am Esch等最近報(bào)告了在PVE同時，自體CD133+骨髓細(xì)胞通過門靜脈輸注到肝臟。在PVE完成后，CD133+細(xì)胞選擇性地應(yīng)用于非栓塞肝臟門靜脈支。盡管這一初步研究涉及的患者較少，所提供的數(shù)據(jù)可能大有前途。在PVE后＋骨髓干細(xì)胞應(yīng)用組，非栓塞葉日平均體積漲幅高于單純PVE組。對于單純PVE體積增加不充分的患者，這一方法可能成為將來的一個對策。 未來殘余肝功能的評估 肝門部膽管由于腫瘤原發(fā)部位特殊，決定了大部分腫瘤需要聯(lián)合半肝/更大范圍肝切除才能達(dá)到根治；由于通常腫瘤體積不大，導(dǎo)致了切除的肝葉大部分是具有功能的肝實(shí)質(zhì)；由于術(shù)前多數(shù)合并梗阻性黃疸，造成了FLR功能不同程度的損害。不但如此，F(xiàn)LR功能術(shù)中仍可能遭受聯(lián)合肝門血管切除重建的缺血性損害，術(shù)后有可能受到肝膿腫、肝創(chuàng)面感染等并發(fā)癥的二次打擊，如果術(shù)前還具有肝硬化、糖尿病等影響肝再生的疾病基礎(chǔ)，那么殘留肝葉功能可能很難甚至無法代償，出現(xiàn)肝功能不全甚至衰竭的機(jī)會將大大增加。因此，在肝門部膽管癌計(jì)劃施行大部肝切除的圍手術(shù)期（尤其術(shù)前），PVE前后充分、準(zhǔn)確地評估FLR功能非常重要。 盡管CT體積測定是衡量FLR體積代償?shù)目煽恐笜?biāo)，應(yīng)該明白：PVE和大部肝切除術(shù)一樣，肝再生的順序都是功能代償優(yōu)先于體積代償，而且前者更加靈敏。由于肝臟功能、儲備功能評估的方法繁多，在不同的臨床中心采用的方法不盡相同。經(jīng)典實(shí)用的指標(biāo)包括：TB、轉(zhuǎn)氨酶、PT、Pre-Alb等。大部分血清學(xué)指標(biāo)都是反映全肝功能，不便估計(jì)FLR功能。當(dāng)然，對于肝門膽管癌患者，雙側(cè)膽道梗阻施行包括FLR的SBD，TB即可反應(yīng)膽道引流肝葉的功能。目前一些PVE前FLR功能的估算是通過藥物肝代謝試驗(yàn)（尤其是清除率）指標(biāo)，乘以FLR占全肝的體積比例來實(shí)現(xiàn)的。 吲哚花青綠(靛氰綠)清除率（Indocyanine green clearance rate, ICGK） PVE后肝切除的指征，不應(yīng)該簡單地用未來殘肝的體積來確定。一般認(rèn)為，65％的肝切除對肝功能正?；颊呤前踩?。對于慢性肝病患者，肝切除應(yīng)限定于小于50-60％。靛氰綠15分鐘潴留率（ICGR15）或清除率（ICGK）可能是評估未來殘肝功能、確定肝切除范圍最有用的方法。Kubota等提出，PVE應(yīng)該用于ICGR15在10％~20％的患者。另一份報(bào)告顯示， PVE后ICGR15小于16％，是大部肝切除術(shù)后并發(fā)癥的一個有益的預(yù)后因素。Nimura等的研究結(jié)果顯示FLR的ICGK＜0.05的患者術(shù)后死亡率比＞0.05者明顯升高。這可能是評估FLR功能的一個簡單、可靠的方法。 半乳糖人血清白蛋白閃爍顯像 99 mTc二乙烯三胺五乙酸半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）肝動力單光子發(fā)射斷層掃描，用以肝切除術(shù)前評估剩余肝功能是另一個有用的方法。99mTc-GSA閃爍顯像可造成與不同肝細(xì)胞的特定結(jié)合，并作為一項(xiàng)肝功能指標(biāo)。非栓塞葉不僅體積增加，而且PVE后第1周99mTc-GSA攝取也顯示增加。術(shù)后肝衰竭更多地發(fā)生在99mTc-GSA明顯攝取較少的患者。Kubo等報(bào)告患者非栓塞葉平均增長約30％，盡管平均體積增長不到全肝的10 ％。相反，患者栓塞葉平均減幅約20％。Nishiguchi等報(bào)告的膽管癌患者類似的結(jié)果（非栓塞葉增長37％；栓塞葉減少23％）。這些結(jié)果表明，F(xiàn)LR的功能代償早于體積增大。有趣的是，Uesaka等通過使用兩側(cè)分離的PTBD導(dǎo)管，比較栓塞葉和非栓塞葉膽道ICG排泄，觀察到了類似的結(jié)果。PVE后，非栓塞葉的膽道ICG排泄占全肝排泄的百分?jǐn)?shù)平均增加了20.1％ ，而同時非栓塞葉體積占全肝體積的百分?jǐn)?shù)只增加了8.3％。因此，F(xiàn)LR功能不應(yīng)該簡單地通過其體積來評估。 PVE改善大部肝切除術(shù)后結(jié)果的貢獻(xiàn) 是否PVE有助于改善術(shù)后結(jié)果？如上所述，沒有PVE有效性的隨機(jī)對照臨床研究，這個問題仍然具有爭議。然而，許多報(bào)告顯示了PVE對大部肝切除術(shù)后結(jié)果的好處。在Nimura等報(bào)告實(shí)施PVE后，大部肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生率從33.3％下降至23.8％。與此同時，膽道腫瘤（包括膽囊癌和膽管癌）大部肝切除術(shù)后死亡率從21.9％下降至9.5％。在2001年以后，死亡率只有1.6％。 在我們前期施行的16例肝門膽管癌術(shù)前PVE研究中，在PVE后2周，TB由PVE前的83.7±40.7μmol/L下降至53.5±31.2μmol/L（P＜0.01），提示肝功能明顯代償。本組鋼圈PVE后，13位患者最終接受了右半肝或超半肝切除術(shù)，同期非PVE肝切除組（n=33）手術(shù)類型中，右半肝或超半肝切除術(shù)近占33.3%（11/33）。盡管兩組的手術(shù)死亡率（0 vs 9.1%, P＞0.05）、并發(fā)癥發(fā)生率（69.2％ vs 63.6%, P＞0.05）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PVE組全部接受了更大范圍肝切除術(shù)，而且并不增加術(shù)后肝功能不全或術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。 由于PVE的好處是明確的，并且剩余過小的未來殘肝可能具有毀滅性的風(fēng)險，因而進(jìn)行PVE是否有效的隨機(jī)對照研究是違反倫理的，但PVE不同的栓塞模式和材料的RCT研究是可行的。從回顧性臨床研究證據(jù)來看，沒有圍手術(shù)期死亡率，接受和不接受PVE組之間的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果表明，至少PVE不是一種有害的方法。應(yīng)該認(rèn)識到：不經(jīng)過PVE準(zhǔn)備，一些肝切除的邊緣候選患者將被排除在手術(shù)治療之外，可能手術(shù)是達(dá)到根治的唯一機(jī)會。盡管如此，我們不應(yīng)該忽視PVE的副作用，這也可能減少準(zhǔn)備手術(shù)的候選患者。 PVE的風(fēng)險 一般來說，PVE被認(rèn)為是一個安全的方法。輕微副作用是存在的，如輕度腹痛、低熱、惡心和嘔吐。AST、ALT和TB水平在PVE后也可能會升高，但升高的程度是溫和的，通常酶學(xué)升高不超過PVE前基線的三倍，數(shù)值1周內(nèi)回落到操作前水平。有報(bào)告PVE后一過性肝功能不全，de Baere的報(bào)告中，3.2%（6/188）出現(xiàn)一過性肝功能衰竭，多發(fā)生在肝硬化患者（5/6），患者恢復(fù)良好、Child分級未受影響。尚未見PVE后急性肝衰死亡的報(bào)告。我們的鋼圈PVE（n=16）前和其后3d患者TB、酶學(xué)指標(biāo)和PT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示此方法對全肝功能影響不大。血小板計(jì)數(shù)在PVE后3d比栓塞前低（P＜0.01），提示血小板消耗，可能與鋼圈周圍血栓形成有關(guān)。雖然報(bào)告顯示PVE嚴(yán)重副作用并不多見，我們必須意識到PVE方法的相關(guān)風(fēng)險。 PVE造成的并發(fā)癥（需要特殊處理或?qū)е伦≡簳r間延長）發(fā)生率不盡相同。de Baere等回顧性評估了188位患者PVE后的不良事件，病例包括膽管癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。使用NBCA混合碘化油作為主要栓塞劑，并發(fā)癥發(fā)生率12.8％（24/188）。并發(fā)癥包括未來殘肝灌流門靜脈支血栓形成、栓塞物遷移，腹腔出血，膽道出血，包膜下血腫和肝衰竭。此外，約10％的患者，肝切除因腫瘤進(jìn)展、非栓塞肝增生不充分、完全的門靜脈血栓形成而取消。Kodama等也分析了PVE后并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率14.9％（7/47），包括氣胸、包膜下血腫，動脈損傷、假性動脈瘤、膽道出血，和非栓塞門靜脈支血栓形成，盡管沒有病人死亡。Nimura等報(bào)告的并發(fā)癥包括一例擴(kuò)展的PVE后門靜脈和腸系膜靜脈栓塞，該患者合并S蛋白缺乏癥。該患者一個主要血管的急性栓塞可能已經(jīng)引發(fā)了凝血級聯(lián)效應(yīng)。盡管常規(guī)的高凝狀態(tài)評估是不實(shí)用的，但在這些高危組患者中，至少應(yīng)該這樣做。他們認(rèn)為，為了盡量減少非栓塞肝葉損傷，門靜脈栓塞的路徑應(yīng)該盡可能從同側(cè)進(jìn)行。 我們的前期16例PVE并發(fā)癥發(fā)生率18.7％（3/16），為穿刺點(diǎn)膽漏、少量鋼圈移位。出現(xiàn)PVE膽漏的患者順利接受了經(jīng)皮穿刺腹腔引流；PVE鋼圈移位2例，1例1枚鋼圈移位至S4主支，術(shù)前S4主支血流未受影響，CT證實(shí)于PVE后1.2月（肝切除術(shù)后0.5月）出現(xiàn)S4主支栓塞，但同時伴有其他小支代償增粗，隨訪至PVE后14.3月未發(fā)現(xiàn)其他分支的擴(kuò)展栓塞。另1例2枚鋼圈移位至S3支，隨訪至PVE后12.5月（肝切除術(shù)后11.7月）S3支仍然通暢。此兩位患者手術(shù)后恢復(fù)。全部16例PVE均未出現(xiàn)栓塞靶靜脈的再通，未出現(xiàn)肝臟局部壞死液化。 PVE反應(yīng)性的循環(huán)生長因子釋放可能會加速腫瘤的進(jìn)展。在高度進(jìn)展期腫瘤的患者，這可能會加速腫瘤臨床分期的進(jìn)展，致使患者無法手術(shù)。當(dāng)然PVE前的腫瘤分期和可切除性的充分評估應(yīng)該被充分重視。PVE的濫用可能明顯延長了術(shù)前準(zhǔn)備時間，提供了腫瘤分期擴(kuò)展的機(jī)會，同樣達(dá)不到根治切除的目的。 對于肝門膽管癌患者，如何實(shí)現(xiàn)安全可靠、高效快捷的PVE方法尚待同道們共同努力。

肝膽管癌是指發(fā)生在肝內(nèi)膽管癌以及肝外膽管癌，具體分別闡述如下：第一、肝內(nèi)膽管癌可發(fā)生于肝內(nèi)任何一級膽管，約占原發(fā)性肝癌的20%，一般發(fā)生于60歲以上的老年人。其發(fā)病因素與肝寄生蟲、肝膽管結(jié)石、炎癥性腸病、原發(fā)性肝硬化性膽管炎、EB病毒感染等有一定的關(guān)系，臨床上的表現(xiàn)為全身無力、腹痛、消瘦，如腫瘤侵及肝門部膽管則會出現(xiàn)梗阻性黃疸，甚至?xí)霈F(xiàn)膽汁性肝硬化。臨床中以手術(shù)治療為主，預(yù)后不良，平均存活時間不足兩年。第二、肝外膽管癌，包括左右肝管、肝總管、膽囊管和膽總管，其發(fā)病率略少于膽囊癌。60歲以上人群多見，在潰瘍性結(jié)腸炎、硬化性膽管炎、華支睪吸蟲感染以及一些先天性膽管畸形，如先天性膽管擴(kuò)張、膽管囊腫、多囊肝疾病中發(fā)病率增高。臨床上是以梗阻性黃疸、體重下降、腹痛為主，也常因繼發(fā)性膽管感染而出現(xiàn)發(fā)熱。

肝門膽管癌晚期的治療，以膽管引流，解除黃疸為主。因患者的膽道遭受阻塞，需運(yùn)用引流法將梗阻解除，其治療方式有兩種，其一為通過膽道系統(tǒng)，經(jīng)口腔放入十二指腸鏡，在膽管內(nèi)放置塑料或金屬的支架，使膽汁能重新流入十二指腸，此種方法在醫(yī)學(xué)上稱為ERCP；另一種方法為PDCD，即通過肝臟穿刺到膽管進(jìn)行引流。兩種方式均能將膽汁通過梗阻部位引流出，達(dá)到降低黃疸的目的。