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李浩軍主治醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 腫瘤內(nèi)科 肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是起源自肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的一種原發(fā)性肝癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%，約占膽管癌的20%。雖然分類上將其歸屬于肝癌亞型，但其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、治療方法以及預(yù)后等與肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）差異較大。ICC發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，且病情進(jìn)展迅速，惡性程度高，預(yù)后往往很差。根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，ICC的5年總體生存率僅9%左右。R0切除是唯一有可能根治ICC的治療方法，但只有約35%的患者能被早期診斷，且5年生存率約為30%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%。因此ICC的術(shù)后輔助治療備受關(guān)注，而如何早期診斷并提供更有效的臨床診療方案也成為ICC治療面臨的挑戰(zhàn)。目前晚期ICC主要的一線治療方案吉西他濱+順鉑化療方案,但生存獲益有限,mOS少于1年,且二線治療方案選擇有限。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展及精準(zhǔn)治療理念的普及，基因組學(xué)也越來越緊密地與臨床實際應(yīng)用結(jié)合起來，基因靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，其作用機(jī)制是通過藥物結(jié)合于相應(yīng)靶點(diǎn)，抑制腫瘤生長過程中信號傳導(dǎo)通路的相關(guān)分子，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其中針對FGFR2和IDH1靶點(diǎn)已具備較為成熟的治療策略。1FGFR抑制劑成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR）包括五種，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)，其相關(guān)信號在調(diào)節(jié)血管生成、分化、細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用。值得注意的是，在膽道腫瘤中FGFR2的融合和重排幾乎只見于ICC，并且受體的各種亞型中FGFR2的突變率最突出。FGFR2基因變異在ICC中的發(fā)生率為11%~45%，與東方人群比較，西方人群中FGFR2基因變異發(fā)生率更高。FGFR2基因主要變異形式包括突變、融合和擴(kuò)增，而靶向?FGFR2基因變異的治療主要針對FGFR2基因融合患者有效。目前已有兩種FGFR抑制劑獲批用于治療膽道惡性腫瘤，分別為佩米替尼（選擇性FGFR1～3抑制劑）和英菲格拉替尼（選擇性的FGFR1～3抑制劑）。佩米替尼是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）的分子靶向藥物，英菲格拉替尼緊隨其后也被美國FDA批準(zhǔn)用于治療膽管癌。FIGHT-202試驗評估了佩米替尼在已接受治療晚期膽道惡性腫瘤患者中的療效，結(jié)果顯示：在FGFR2融合或重排人群隊列中，佩米替尼治療的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為37.0%、82.4%，中位PFS、中位OS分別為7.0個月、17.5個月。我國開展的CIBI375A201橋接研究共納入34例膽管癌患者，結(jié)果顯示：佩米替尼在我國人群中的ORR為56.7%，PFS為9.6個月。基于上述研究結(jié)果，2022年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了中國首個FGFR抑制劑佩米替尼用于二線治療，實現(xiàn)我國晚期膽管癌治療新突破，帶來精準(zhǔn)靶向治療新選擇。2IDH抑制劑異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）可催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸。當(dāng)IDH發(fā)生突變時，α-酮戊二酸向2-羥基戊二酸的轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，其可抑制負(fù)責(zé)DNA甲基化，并且在腫瘤組織中的積累反過來又促進(jìn)了細(xì)胞增殖和存活。IDH1/2基因突變是膽管癌的熱點(diǎn)突變基因，突變集中發(fā)生在IDH1的pR132位點(diǎn)和IDH2的pR172位點(diǎn)。研究顯示，4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突變。艾伏尼布是針對IDH-1突變蛋白的小分子抑制劑，可使ICC患者保持長期的疾病穩(wěn)定，并具有良好的安全性，大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗ClarIDHy結(jié)果顯示：安慰劑組患者中位PFS、OS分別為1.4個月、5.1個月，艾伏尼布組為2.7個月、10.3個月，且50.8%的患者疾病穩(wěn)定。2021年8月，美國FDA批準(zhǔn)艾伏尼布（Ivosidenib）用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IDH1突變性膽管癌患者。3ICC其他基因突變研究統(tǒng)計，在3.5%的ICC患者中發(fā)現(xiàn)NTRK融合陽性，推薦使用NTRK抑制劑恩曲替尼和拉羅替尼，兩者均顯示出一定療效。ICC其他基因變異，包括?ROS1融合、BRCA1/2突變、PIK3CA基因突變、RET基因融合、C-MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增/突變，雖然上述靶點(diǎn)在其他惡性腫瘤中均有獲批上市的靶向藥物，但在膽管癌中，這些藥物均處于臨床試驗階段尚不能被應(yīng)用。由于上述基因變異在膽管癌中比較罕見，多項臨床研究正在進(jìn)行中。近年來，針對PD-1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）檢查點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有一定潛力，其療效持久且免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率低。PD-1抗體單藥對具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）、錯配修復(fù)缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）、腫瘤突變負(fù)荷高（tumormutationalburdenhigh，TMB-H）的膽道癌患者可取得較好且持久的療效。目前?NCCN指南推薦帕博利珠單抗作為二線及以上藥物治療具有MSI-H/dMMR的晚期膽道癌患者。2024年12月12日
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王宇主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌是發(fā)生于二級及以上膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌15%～20%，占膽管癌20%左右。它具有肝膽系腫瘤的通病——發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，病人就診時多屬進(jìn)展期或晚期，預(yù)后極差，5年生存率僅約30%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%。一肝內(nèi)膽管癌的高危人群肝內(nèi)膽管癌的高危因素包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病及其他高危因素，如肥胖、接觸毒性物質(zhì)等。肝內(nèi)膽管結(jié)石是膽道結(jié)石的一種類型，是指左右肝管匯合部以上各分枝膽管內(nèi)的結(jié)石。一般為膽紅素結(jié)石。肝內(nèi)膽管結(jié)石經(jīng)常有部分順膽道排出肝外，形成肝外膽管結(jié)石、并發(fā)膽管梗阻，從而誘發(fā)局部感染及繼發(fā)膽管狹窄，使結(jié)石難以自行排出，病情遷延不愈。肝內(nèi)膽管結(jié)石自身便可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，是良性膽道疾病死亡的重要原因。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，我國多見的慢性病毒性肝炎主要是乙肝和丙肝、急性病毒性肝炎則主要是甲肝、戊肝。臨床上以食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛、乏力等肝炎癥狀為主要表現(xiàn)，部分病人可有黃疸、發(fā)熱、肝大伴有肝功能損害。慢性病毒性肝炎經(jīng)過數(shù)十年大多會發(fā)展成肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌。原發(fā)性硬化性膽管炎是一種慢性、膽汁淤積性的疾病，目前的病因不明，其特征為肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性發(fā)展的炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致多處膽管狹窄。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償，目前沒有有效的治療藥物。先天性膽道異常主要包括先天性膽道閉鎖、先天性膽道狹窄和先天性膽管擴(kuò)張癥等，多在嬰幼兒時期便有癥狀出現(xiàn)，從而能早期發(fā)現(xiàn)、治療。肝吸蟲，又稱華支睪吸蟲，成蟲寄生于人的肝、膽管內(nèi)，導(dǎo)致肝吸蟲病，多由于食生魚片、生蝦等引起。臨床上以納差、腹瀉、上腹部不適、肝腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增高等為特征。主要流行于東南亞各國，我國以廣東、臺灣等省為主要流行區(qū)。對于高危人群，建議行B超及血清學(xué)標(biāo)志物（CA-125、CEA、CA-199）進(jìn)行篩查，必要時行CT、磁共振等檢查。二肝內(nèi)膽管癌的診斷肝內(nèi)膽管癌主要通過以下五點(diǎn)進(jìn)行診斷：首先是臨床表現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌早期無明顯表現(xiàn)，進(jìn)展期通常出現(xiàn)體重下降、腹部不適、肝臟腫大或可觸及腹部包塊，膽道梗阻相對少見。其次是腫瘤標(biāo)志物，目前常用的是CA-125、CEA、CA-199，其可能有一定的價值，但不可作為診斷和排除肝內(nèi)膽管癌的依據(jù)。第三是影像學(xué)檢查，其中B超作為早期診斷篩查的方法，如果發(fā)現(xiàn)有可疑的肝內(nèi)占位，推薦行增強(qiáng)CT、磁共振或磁共振膽胰管成像檢查。第四是正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT），當(dāng)CT和磁共振無法明確診斷肝內(nèi)占位時，PET-CT可以極具優(yōu)勢地進(jìn)行腫瘤良、惡性以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷。但PET-CT對腫塊型肝內(nèi)膽管癌的檢查靈敏度較高，而對浸潤型的靈敏度低。最后是病理學(xué)診斷，腫瘤穿刺活檢/手術(shù)切除病理是金標(biāo)準(zhǔn)。但因為種植風(fēng)險高，所以對可疑程度較高、可行手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌不推薦行穿刺活檢。我們總結(jié)一下，肝內(nèi)膽管癌的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）、病理學(xué)診斷五種方法。一般前四種基本足夠明確是否為肝臟惡性腫瘤及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即可明確是否可行手術(shù)治療。這時候再進(jìn)行最后的病理學(xué)診斷進(jìn)行最終明確，并決定后續(xù)是否需要進(jìn)一步綜合治療。2022年08月10日1681
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝膽管癌是指發(fā)生在肝內(nèi)膽管癌以及肝外膽管癌，具體分別闡述如下：第一、肝內(nèi)膽管癌可發(fā)生于肝內(nèi)任何一級膽管，約占原發(fā)性肝癌的20%，一般發(fā)生于60歲以上的老年人。其發(fā)病因素與肝寄生蟲、肝膽管結(jié)石、炎癥性腸病、原發(fā)性肝硬化性膽管炎、EB病毒感染等有一定的關(guān)系，臨床上的表現(xiàn)為全身無力、腹痛、消瘦，如腫瘤侵及肝門部膽管則會出現(xiàn)梗阻性黃疸，甚至?xí)霈F(xiàn)膽汁性肝硬化。臨床中以手術(shù)治療為主，預(yù)后不良，平均存活時間不足兩年。第二、肝外膽管癌，包括左右肝管、肝總管、膽囊管和膽總管，其發(fā)病率略少于膽囊癌。60歲以上人群多見，在潰瘍性結(jié)腸炎、硬化性膽管炎、華支睪吸蟲感染以及一些先天性膽管畸形，如先天性膽管擴(kuò)張、膽管囊腫、多囊肝疾病中發(fā)病率增高。臨床上是以梗阻性黃疸、體重下降、腹痛為主，也常因繼發(fā)性膽管感染而出現(xiàn)發(fā)熱。2021年03月20日3321
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，為來源于肝臟內(nèi)膽管細(xì)胞上皮的一類腫瘤，在醫(yī)學(xué)上稱為ICC。其惡性程度較高，且較易出現(xiàn)神經(jīng)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。針對此種特性，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者應(yīng)每三個月進(jìn)行一次超聲檢查，且每半年需進(jìn)行CT、核磁共振檢查，還需結(jié)合血液化驗。另外，若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的征象，可采取化療或放療的方法治療，以達(dá)到較好的療效。2021年02月23日1357
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王苗主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝臟外科 無助的患者VS恐怖的疾病“醫(yī)生，我們是外地來的，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說最多還有3個月，讓回家，您看能不能幫忙想想辦法，救救我們！”這是門診的一句開場白，幾乎天天都在發(fā)生！的確，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說的沒錯，晚期膽道腫瘤預(yù)后極差，即便是相對早期有根治性手術(shù)機(jī)會的患者，術(shù)后最佳中位生存也僅有40個月，5年生存率25%左右。之前晚期患者綜合治療的有效率僅有30%左右，預(yù)后可想而知。中國大陸作為膽道腫瘤全球高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率正在逐年上升，發(fā)病年齡正逐漸減低。究竟是一種什么樣的疾病，會帶來如此嚴(yán)重的后果！顧名思義，膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管癌，肝門膽管癌，膽管下段癌和膽囊癌，預(yù)后一個比一個差。外科手術(shù)切除是治療的基石，能否手術(shù)主要取決于腫瘤的解剖位置以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。不幸的是，僅有22%的患者初診時有手術(shù)根治性切除機(jī)會，絕大多數(shù)患者初診時會發(fā)生之前那一幕：PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，主要是淋巴結(jié)；肝臟影像提示腫瘤包繞侵犯大血管；驗血檢查提示肝功能不好；患者黃染的眼睛絕望且無助的望著你。真的就沒救了么？如果放在幾年前，我們的患者可能會得到相同的答案，但是時至今日，隨著以外科為主導(dǎo)的綜合治療理念形成，手術(shù)技術(shù)的成熟，病理及基因檢測手段的豐富，靶向及免疫治療藥物的應(yīng)用，我們會告訴您：不要放棄，堅定信心，配合治療，還有希望！ 我們的簡介復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科作為治療肝膽腫瘤的外科中心，無論從治療理念、治療技術(shù)還是治療效果始終處于國內(nèi)領(lǐng)先，國際一流的行列?？剖夷壳澳晔中g(shù)量1600余臺，微創(chuàng)手術(shù)占比近50%，是國內(nèi)最大的肝膽腫瘤外科中心之一。作為腫瘤醫(yī)院膽道腫瘤會診中心，年收治各類膽道腫瘤患者約600余人，在規(guī)范化診治的同時也建立了自己的特色。特別是在初始不可切除晚期膽道腫瘤的轉(zhuǎn)化治療方面取得了一定的突破，使相當(dāng)一部分患者獲得了手術(shù)機(jī)會。肝臟外科是上海市抗癌協(xié)會肝膽腫瘤綜合治療專業(yè)委員會主任委員單位，同時也是國際肝膽胰協(xié)會中國分會多學(xué)科診治（MDT）專業(yè)委員會肝膽胰腫瘤診療協(xié)作組組長單位。肝臟外科致力于為每一位膽道腫瘤患者提供規(guī)范化、個體化、精準(zhǔn)化的優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。 我們做什么來看幾個病例。 這位江蘇患者2020年9月發(fā)現(xiàn)膽囊區(qū)巨大占位如圖左，萬幸的是PET-CT提示沒有轉(zhuǎn)移，不過因腫瘤過大剩余肝體積不足，仍然沒有手術(shù)機(jī)會。我們建議患者先腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)明確診斷后，進(jìn)行綜合治療。經(jīng)歷了不到3個月治療后，令人驚喜的事情發(fā)生了，患者復(fù)查片子提示腫瘤幾乎消失不見如圖右。隨即我們完善術(shù)前檢查，行膽囊癌根治術(shù)，因腫瘤退縮好，大大減低了手術(shù)風(fēng)險。患者術(shù)后恢復(fù)良好，準(zhǔn)備行輔助治療，鞏固療效。 這位浙江患者2020年3月來院就診，家屬講2月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無法切除，行剖腹探查+膽囊切除，病理為膽囊癌。此時患者因肝門區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫引起梗阻性黃疸如圖上，總膽紅素144，直接膽紅素105。我們建議患者先行PTCD緩解梗黃同時進(jìn)行綜合治療解除壓迫梗阻。經(jīng)歷了5個月治療后，我們對患者行膽囊癌根治術(shù)，術(shù)后病理證實綜合治療不僅解除了壓迫梗阻，更是消滅了所有的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)如圖下?，F(xiàn)患者在當(dāng)?shù)匦休o助治療，復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。 這位內(nèi)蒙患者2019年底來院就診時PET-CT提示膽囊癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移如圖，腫瘤標(biāo)志物均大于檢測上限，左頸后可及3cm腫塊，家屬講已在北京看過，建議放棄，想請我們救救他母親。的確，當(dāng)時患者情況不容樂觀，已是膽囊癌晚期的不能再晚期。我們沒有放棄這位患者，完善相關(guān)檢查后，隨即開始綜合治療。2個月后患者左頸后腫塊明顯消退，幾乎摸不到；4個月后復(fù)查PET-CT除原發(fā)病灶外全身轉(zhuǎn)移灶幾乎消失；5個月后我們對患者行膽囊癌根治術(shù)?，F(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)陰性。 這位上?；颊?019年3月來院就診，診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，家屬講已經(jīng)跑過上海幾家大醫(yī)院，因腫瘤包繞肝臟大血管，手術(shù)風(fēng)險太大無法切除如圖左。王魯教授仔細(xì)看過片子后堅定自信的給患者講：來我這吧，還有機(jī)會?；颊唠S即開始綜合治療，2019年8月復(fù)查腫瘤較前明顯縮小，但依然靠近大血管，手術(shù)難度很大如圖右。王魯教授再次仔細(xì)評估病情，雖難度大風(fēng)險高，但還是要給患者一個機(jī)會，建議手術(shù)切除。2019年8月王魯教授親自為患者行擴(kuò)大左半肝切除+尾葉切除+淋巴結(jié)清掃，手術(shù)成功?，F(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，一般情況良好。 我們建議什么以上四個病例只是我們所做工作的一小部分，還有一大批晚期膽道腫瘤患者在腫瘤醫(yī)院肝臟外科治療后重獲新生。晚期患者的病情因人而異，并不是人人都能達(dá)到滿意的治療效果，人人都能有手術(shù)機(jī)會。早發(fā)現(xiàn)早治療才是關(guān)鍵！特別是對于膽道及膽囊結(jié)石，原發(fā)性硬化性膽管炎，Caroli氏病，肝血吸蟲感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者來說，定期體檢就擺到了一個相當(dāng)重要的位置。每年一次的肝臟增強(qiáng)CT或MRI，腫瘤標(biāo)志物CA19-9，CEA，肝腎功能，血常規(guī)，凝血功能，有了這些您也可以成為自己和家人的體檢顧問。一般來講，肝內(nèi)膽管癌早期沒有特異癥狀，不痛不癢，大多數(shù)患者都因體檢發(fā)現(xiàn)。肝門膽管癌及膽管下段癌因腫瘤解剖位置容易造成膽道梗阻，引起梗阻性黃疸，一部分患者就診時需先行膽道引流，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)或綜合治療。70%-90%膽囊癌患者有膽結(jié)石病史，一部分早期意外膽囊癌患者因腹腔鏡膽囊切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)確診，晚期膽囊癌患者常發(fā)生全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部鎖骨上有時可觸及腫塊。 我們知道什么以上四個病例也是各類晚期膽道腫瘤患者外科綜合治療難點(diǎn)的集中體現(xiàn)。有些患者因為腫瘤太大或數(shù)目太多而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道肝臟是不能都切掉的，極限切除體積不能超過70%；有些患者因為腫瘤近處轉(zhuǎn)移壓迫引起梗阻性黃疸，肝功能不達(dá)標(biāo)而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道肝切除后肝功能會變差，術(shù)前肝功能不達(dá)標(biāo)術(shù)后很容易肝衰竭；有些患者因為腫瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道即使把原發(fā)灶切干凈，也不可能切掉分布在全身上下的眾多轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；有些患者因為腫瘤侵犯或包繞大血管而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道肝臟需要血供，無論是供血血管還是流出血管是不能都斷掉的。 我們不知道什么之前晚期膽道腫瘤患者療效差，一方面因為膽道腫瘤本身生物學(xué)行為比起預(yù)后好的甲狀腺癌，乳腺癌乃至胃癌腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤要差很多，我們不知道確切的引起腫瘤容易轉(zhuǎn)移容易復(fù)發(fā)的機(jī)制是什么；另一方面，單純化療無論從有效率還是預(yù)后提升作用都很有限，我們不知道還能聯(lián)合什么藥物能提升治療有效率從而提升患者預(yù)后；在沒有像如今這般完善的病理診斷和基因檢測技術(shù)的日子里，我們不知道如何針對病人個體差異及治療靶點(diǎn)行個體化精準(zhǔn)治療；在免疫治療藥物沒有被研發(fā)出來的時代，我們不知道有一種藥物是對一部分免疫治療敏感患者有奇效。 我們想知道什么挑戰(zhàn)晚期膽道腫瘤任重道遠(yuǎn)，需要醫(yī)生、患者、制藥企業(yè)、檢測實驗室乃至全社會齊心協(xié)力。我們想知道膽道腫瘤究竟為什么預(yù)后差，所以做了一系列基礎(chǔ)研究并發(fā)表多篇SCI論文來闡明膽道腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制；我們想知道綜合治療如何聯(lián)合用藥才能最大程度提升患者預(yù)后，所以開展了一系列三期臨床試驗來驗證各種綜合治療效果；我們想知道如何對患者行個體化精準(zhǔn)治療，所以繪制出了中國人膽管癌基因圖譜，揭示基因變異特征，提示靶向用藥位點(diǎn)；我們想知道免疫治療敏感患者及免疫治療協(xié)同作用，所以有針對性的建議晚期患者使用化療+靶向+免疫綜合治療方案。 您應(yīng)該知道什么為了避免文章開頭那一幕的出現(xiàn)，定期體檢早診早治固然重要。不過即便不幸的事情突然發(fā)生，您應(yīng)該知道，晚期膽道腫瘤并非不治之癥，雖然預(yù)后相對較差，但只要配合治療，希望一直存在；您應(yīng)該知道，確診時能開掉自然最好，即便相對晚期暫時無法切除，通過綜合治療一部分患者也能獲得手術(shù)機(jī)會，能否根治性切除是影響預(yù)后的最關(guān)鍵因素；您應(yīng)該知道，即便治療效果沒那么好，達(dá)不到手術(shù)要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，腫瘤不進(jìn)展或不斷縮??；您應(yīng)該知道，無論早晚，面對這恐怖的疾病，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科永遠(yuǎn)和最需要幫助的患者站在一起，是您值得信賴的選擇！ 適逢辛丑年正月初一肝臟外科全體同仁預(yù)祝您牛年大吉，幸福安康！給您及家人拜年！ 文中部分?jǐn)?shù)據(jù)引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.2021年02月12日5079
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丁振斌主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著乙肝疫苗的普及，肝炎感染率在中國已經(jīng)得到有效的控制，由此乙肝-肝硬化-肝癌的發(fā)生率顯著下降。然而肝癌仍然高居我國惡性腫瘤發(fā)生的第四位，死亡率第三位。其中肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生率顯著增加，約占肝癌總量的20%。在我科臨床工作中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)近10年來，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者顯著增加，比例由10年前的10%上升至20%左右。就此，我們就患者關(guān)心的問題做一下解答。1、什么是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，屬于肝癌還是膽管癌？人體肝臟絕大多數(shù)是由肝細(xì)胞組成，約有25億個肝細(xì)胞，5000個肝細(xì)胞組成一個肝小葉。每個肝細(xì)胞表面可分為竇狀隙面、肝細(xì)胞面和膽小管面三種。膽管細(xì)胞就存在于肝細(xì)胞與肝細(xì)胞的間隙中，逐漸形成膽管腔樣結(jié)構(gòu)（毛細(xì)膽管），并匯集在肝小葉與肝小葉之間（小葉間膽管）。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌。因此從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%。但是從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，病理學(xué)上可以通過膽管特異性的染色來與肝細(xì)胞癌鑒別。正是由于細(xì)胞起源的差異，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。2、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌如何發(fā)生的？為什么近年來的發(fā)病率顯著增加？在過去的二十年中，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，這可能反映了該病的真實增長和早期發(fā)現(xiàn)的趨勢。一些影響膽道系統(tǒng)的疾病，導(dǎo)致慢性膽道炎癥、膽汁淤滯和肝硬化，都會使患者易患膽道惡性腫瘤。具體來說，肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），先天性膽管畸形，寄生蟲感染，有毒有害物質(zhì)的暴露都與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌風(fēng)險增加相關(guān)。值得注意的是，慢性肝?。ú《靖腥竞透斡不┖痛x異常（糖尿病和肥胖）現(xiàn)在也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險因素。此外，有些病人在不接觸已知危險因素的情況下也會發(fā)生肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。 這張圖顯示了膽管癌在全球的發(fā)病趨勢，西方的發(fā)病率要顯著低于東方。發(fā)病率最高的是在泰國東北部（85/100000），泰國肝吸蟲及華支睪吸蟲的感染是最重要的因素。人類感染是通過吃生的或未煮熟的淡水魚，隨后這些寄生蟲寄居在膽道中導(dǎo)致慢性刺激感染誘發(fā)腫瘤形成。相比較西方，亞洲人尤其在韓國也具有較高的先天性膽總管囊腫等膽道畸形的發(fā)生率，可能與膽管癌的發(fā)生相關(guān)。膽管結(jié)石的發(fā)病率在東南亞也顯著偏高，可能與當(dāng)?shù)氐娘嬍辰Y(jié)構(gòu)或水源有關(guān)。3、臨床如何確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時或肝功能異常行影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。常見癥狀包括：腹脹，惡心嘔吐、夜間盜汗、乏力等全身癥狀。部分患者因腫瘤侵犯膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤自身壓迫膽道引起梗阻性黃疸，極少見發(fā)熱、白細(xì)胞升高，偶而可觸及上腹腫塊。腫瘤指標(biāo)中我們特別要關(guān)注糖類抗原19-9（CA19-9），盡管其特異性不是很高，只有40%左右。但是CA19-9升高就會提示我們關(guān)注膽道胰腺疾病。聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高CA199診斷的特異性。但是最關(guān)鍵還是要結(jié)合影像學(xué)檢查，包括B超、CT、磁共振（MRI）和PET。磁共振檢查通過多個序列的掃描對明確肝內(nèi)膽管癌變具有特征性的改變，是所有檢查中最敏感和特異的。尤其特異性造影劑普美顯的出現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)更小的病灶。當(dāng)然結(jié)合多項檢查對于確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是有幫助的。4、為什么我們會對疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者常規(guī)PET檢查？PET全稱為正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography PET)，是反映病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)的顯像設(shè)備。它是利用正電子核素標(biāo)記葡萄糖等人體代謝物作為顯像劑，通過病灶對顯像劑的攝取來反映其代謝變化，從而為臨床提供疾病的生物代謝信息，是當(dāng)今生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展的新里程碑。在中山醫(yī)院肝臟外科，我們對于疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，尤其是期望手術(shù)治療的患者都建議做PET檢查。雖然這項檢查十分昂貴（上海價格7000元），但是確實發(fā)現(xiàn)了一些其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不了的肝外轉(zhuǎn)移灶，如骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔播散、遠(yuǎn)處的淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移等等。這就避免了患者做無謂的手術(shù)探查，并且可以不耽誤其他保守治療（如放化療）的時間。5、如何根治肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌？外科手術(shù)是延長肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者生存期的首選治療方式，也是唯一能夠根治腫瘤的方法。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，可明顯延長患者生存期。然而要達(dá)到R0切除，術(shù)前必須要充分評估，首先排除肝外轉(zhuǎn)移。其次能夠完全切除腫瘤：由于膽管癌的沿膽管樹侵襲的特性，必須根據(jù)大小和病變的位置，做一個廣泛的切除包括半肝切除、擴(kuò)大半肝切除，甚至切除相鄰如肝外膽管結(jié)構(gòu)，并重建。只有這樣才能達(dá)到真正的R0切除，最終減少腫瘤復(fù)發(fā)。再次，擴(kuò)大切除必然帶來更高的手術(shù)風(fēng)險及更多的并發(fā)癥。需要保留足夠的具有功能的肝臟：評估剩余肝臟的體積，有無硬化，儲備功能如何，剩余肝臟的血供情況。因此大約只有20 - 40%的診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者可以接受手術(shù)切除治療，從而根治腫瘤。一項國外研究中接受切除肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者中，49%的患者需要行擴(kuò)大根治術(shù)，21%需要伴膽管切除重建，而圍手術(shù)期死亡率通常低于5%。因此認(rèn)為廣泛切除、膽道重建需要由高度專業(yè)化肝膽外科中心來完成，從而使這些患者的腫瘤得到徹底的根治而因此受益。6、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)是否需要常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃嗎？盡管國內(nèi)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)指南并沒有強(qiáng)調(diào)必須進(jìn)行常規(guī)肝門淋巴結(jié)的清掃，而是根據(jù)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中探查情況綜合判斷。部分研究也發(fā)現(xiàn)常規(guī)肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃并沒有增加患者的生存。而歐美的治療指南仍然推薦常規(guī)進(jìn)行肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃，原因在于肝門區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況對患者預(yù)后判斷非常重要。換句話說一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示患者預(yù)后不佳，應(yīng)該輔助更積極的術(shù)后治療。7、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后需要化療嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有淋巴侵襲性，較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明患者的1年、3年、5年生存率與手術(shù)當(dāng)時腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大，而腫瘤大于5cm、腫瘤數(shù)目、血管侵犯以及周圍神經(jīng)侵犯則提示容易早期復(fù)發(fā)。因此我們對于一些高?；颊哌€是應(yīng)該進(jìn)行術(shù)后化療。2017年6月，ASCO年會上匯報了英國研究團(tuán)隊開展的Ⅲ期多中心臨床研究（BILCAP）的結(jié)果。該研究探究了卡培他濱對比安慰劑在膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性。結(jié)果表明，卡培他濱組中位生存時間達(dá)53個月，對照組僅為為36個月。根據(jù)BILCAP研究結(jié)果，單藥卡培他濱成為了膽管癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文系丁振斌醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年01月08日12976
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