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施寶民主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 普外科 專家簡介：施寶民，中德雙博士、博士后、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師?，F(xiàn)任同濟大學附屬同濟醫(yī)院普外科主任、同濟醫(yī)院大外科副主任。擅長普外科各種疑難雜癥的診治，尤其是肝膽胰脾良惡性腫瘤、各類膽石癥、門靜脈高壓癥的外科治療及胃腸肝膽外科疾病的微創(chuàng)外科治療。膽管內乳頭狀瘤，簡稱IPMN，是發(fā)生于肝內或肝外膽管內的乳頭狀腫瘤，多發(fā)生于肝內膽管。根據(jù)是否分泌粘液，膽管內乳頭狀瘤又可以分為膽管導管內乳頭狀黏液瘤和非黏液性乳頭狀黏液瘤。本文主要與大家分享的是膽管導管內乳頭狀黏液瘤。膽管導管內乳頭狀黏液瘤，表現(xiàn)為擴張膽管內的乳頭狀或絨毛狀瘤，并由大量粘液分泌。膽管導管內乳頭狀黏液瘤主要發(fā)病于中老年人，惡性程度與年齡呈正相關。40%-80%可切除的膽管導管內乳頭狀黏液瘤病理顯示有惡性改變，但預后較其他類型的膽道惡性腫瘤較好。為什么會發(fā)生膽管導管內乳頭狀黏液瘤？膽管導管內乳頭狀黏液瘤的危險因素有很多：感染和炎癥。膽管導管內乳頭狀黏液瘤與華支睪吸蟲病、原發(fā)性硬化性膽管炎、反復膽道感染有關。膽道畸形。膽管導管內乳頭狀黏液瘤與膽總管囊腫，家族性腺瘤性息肉病或加德納綜合征等引起的膽道畸形有關。年齡。研究發(fā)現(xiàn)，膽管導管內乳頭狀黏液瘤主要發(fā)病于中老年人，惡性程度與年齡呈正相關?；蚺c遺傳。研究發(fā)現(xiàn)，膽管導管內乳頭狀黏液瘤與KRAS、GNAS、TP53、SMAD4、KMT2C、等基因突變密切相關。結石。肝內膽管結石與膽管導管內乳頭狀黏液瘤也與關系密切。胰管內乳頭狀黏液瘤。臨床上有大量的膽管內乳頭狀黏液瘤和胰管內乳頭狀黏液瘤共發(fā)的病例，這提示兩者在疾病發(fā)生上存在相關性或同源性。同時，研究也發(fā)現(xiàn)膽管導管內乳頭狀黏液瘤與膽管細胞型肝癌在基因表型上有明顯相似性。膽管導管內乳頭狀黏液瘤有哪些表現(xiàn)？膽管導管內乳頭狀黏液瘤多發(fā)生于60-66歲中老年患者，男女比例約為3：4，臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)膽管癌差別迥異。傳統(tǒng)膽管癌多表現(xiàn)為無痛性進行性黃疸，少數(shù)患者黃疸可出現(xiàn)波動性。但膽管導管內乳頭狀黏液瘤患者最常見的臨床表現(xiàn)是反復發(fā)作的右季肋區(qū)疼痛和急性膽管炎，即間斷性的黃疸和發(fā)熱。53.3%的患者會出現(xiàn)右季肋區(qū)疼痛，這主要是分泌的粘液使膽道壓力升高引起的；80%患者可出現(xiàn)波動性黃疸及急性膽管炎癥狀；36%患者可出現(xiàn)反復發(fā)作的胰腺炎。膽管導管內乳頭狀黏液瘤怎么治療？手術治療：根治性手術切除是膽管導管內乳頭狀黏液瘤的首選治療方法。膽管導管內乳頭狀黏液瘤屬于一種癌前病變，43%的病灶具有侵襲性，一旦確診建議手術，沒有癌變的患者切除后5年生存率為100%，癌變患者早期根治性切除5年生存率可達72.3%。對病理學檢查證實的膽管乳頭狀瘤可在膽道探查+T管引流術后6～8周行膽道鏡下高頻電刀燒灼術。姑息性治療：當由于各種原因不能或不愿進行手術時，可選擇姑息治療。姑息治療的方法包括：鈥激光或氬氣刀燒除術、管腔內放化療、經內鏡逆行性胰膽管引流、經皮經肝膽道引流。2021年09月10日
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侯東生主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 普外科 肝內膽管癌是一種原發(fā)性肝癌。近年來,該病發(fā)病率在國內外呈明顯上升趨勢。因發(fā)病隱匿,侵襲性強,且缺乏有效治療方法,肝內膽管癌預后極差。國家科技部傳染病防治重大專項課題專家組基于國內外本領域研究獲得的循證醫(yī)學證據(jù),并結合符合我國國情的臨床實踐,特制訂《肝內膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》。該共識針對肝內膽管癌的危險因素、發(fā)病機制、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷方法、疾病分期、外科治療、輔助治療,以及其他局部、區(qū)域性和系統(tǒng)性治療進行系統(tǒng)闡述,旨在規(guī)范、普及和提高對肝內膽管癌的診斷和多學科治療水平,改善該病總體預后。 關 鍵 詞 膽道腫瘤； 膽管，肝內； 外科； 治療； 共識 肝內膽管癌起源于肝內膽管上皮細胞，其發(fā)病率僅次于肝細胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。近30年肝內膽管癌的發(fā)病率在全世界范圍內呈明顯上升趨勢［2］。肝內膽管癌發(fā)病隱匿，極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經，發(fā)生淋巴結和肝外遠處轉移，大部分病人確診時通常已處于晚期，缺乏有效治療方法［3］。對于部分早期肝內膽管癌病人，肝切除治療已獲得廣泛肯定［4］。然而，即使行根治性切除術，肝內膽管癌術后仍然極易復發(fā)和轉移，病人術后5年總體生存率為25%～40%，預后遠差于肝細胞癌［3-7］。 近年來肝內膽管癌的基礎和臨床研究有較大進展。為進一步規(guī)范和普及肝內膽管癌的臨床診斷與治療，提高該病治療水平，由國家科技部傳染病防治重大專項課題“病毒性肝炎相關肝癌外科綜合治療的個體化和新策略研究”專家組發(fā)起，基于國內外本領域研究獲得的循證醫(yī)學證據(jù)，以及本課題資助下取得的研究進展，并結合符合我國國情的臨床實踐，制訂《肝內膽管癌外科治療中國專家共識（2020版）》。參考評估、制訂與評價（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)。本共識將循證醫(yī)學證據(jù)的等級分為高、中、低和極低4級；將治療建議分為強烈建議和一般建議2級［7］。 一、肝內膽管癌的危險因素和篩查 目前對肝內膽管癌的危險因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學和臨床研究報道，以下因素可能與肝內膽管癌發(fā)病相關，但也有部分病人的病因不明［1，6］。 1.肝內膽管結石：肝內膽管結石與膽管惡性腫瘤的相關性已被普遍接受［6， 8］。肝內膽管結石高發(fā)于東南亞許多國家和地區(qū)。盡管既往在西方國家較為少見，但近年來肝內膽管結石的發(fā)病率有上升趨勢［9］。肝內膽管結石的病因尚不完全清楚，可能與飲食、先天性膽道異常、細菌或寄生蟲引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分改變等相關［6，9］。 2.病毒性肝炎：HBV和 HCV感染，及其所導致的肝硬化已被證實是肝內膽管癌的重要危險因素［10］。一項中國的研究結果顯示：肝內膽管癌病人中HBV感染率為27.9%，HBV感染是影響肝內膽管癌發(fā)病的獨立危險因素［11］。近年的研究結果也表明：HCV感染與肝內膽管癌發(fā)病風險升高相關［12］。 3.原發(fā)性硬化性膽管炎：原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內和（或）肝外膽管損傷，通過不明原因的纖維組織增生阻塞大小膽管導致進行性肝硬化［13］。已有的研究結果證實：PSC與膽管癌的發(fā)病風險呈正相關，有PSC背景的肝內膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點［14］。 4.先天性膽道異常：先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴張癥和先天性肝纖維化等［15］。其中Carolis氏病的癌變率為2.5%～16%，而約18%的膽總管囊狀擴張癥病人存在惡變風險［4，16］。 5.肝吸蟲病：由于肝吸蟲病的高度流行，東南亞國家尤其是泰國的肝內膽管癌發(fā)病率高居全世界首位，泰國東北部地區(qū)的發(fā)病率高達85/10萬［17］。 6.其他危險因素：肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質和職業(yè)暴露也是肝內膽管癌的危險因素［18］。一項美國和丹麥的薈萃分析結果顯示：肝內膽管癌與糖尿病相關［19］。日本一項針對印刷廠工人的流行病學調查結果顯示：長期暴露于1，2-二氯丙烷和（或）二氯甲烷環(huán)境可使肝內膽管癌的發(fā)病率顯著升高［20］。 因此，對具有上述危險因素的人群進行篩查有助于肝內膽管癌的早期診斷。超聲檢查結合血清學標志物如CA19-9、CEA和CA125檢測可能有助于疾病篩查［21-22］。但目前對肝內膽管癌的篩查尚缺乏更多研究結果佐證。 建議：（1）肝內膽管結石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲病、代謝性疾病、毒性物質和職業(yè)暴露等可能是肝內膽管癌的危險因素（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（2）對于存在危險因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）鼓勵開展更深入的肝內膽管癌流行病學和血清學標志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎。 二、肝內膽管癌的病理學診斷和分型 1.大體分型：肝內膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤型、管內生長型和混合生長型4種類型。腫塊形成型肝內膽管癌最為常見，占比>85%。該型肝內膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術切面呈灰色或灰白色，質地較硬，可有肝內轉移；管周浸潤型常沿膽管侵襲性生長和擴散，可導致膽管狹窄；管內生長型的特征是擴張的膽管內存在乳頭狀或結節(jié)狀病變；混合生長型的特征是腫瘤內存在多種大體分型表現(xiàn)和生長模式［23］。 2.組織病理學診斷和分型：肝內膽管癌的組織病理學表現(xiàn)包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉移性腺癌相鑒別的可靠生物學標志物，因此，肝內膽管癌的病理學診斷尚需結合臨床特征和血清學檢查結果。肝內膽管癌的生物學標志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學染色均表現(xiàn)為胞質陽性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學染色，也表現(xiàn)為胞質陽性染色［24-25］。 近年來有研究者根據(jù)組織病理學特征將肝內膽管癌分為膽管型或細膽管型，前者的細胞形態(tài)類似于膽管細胞，表現(xiàn)為含有黏蛋白的高柱狀細胞，在開放的管腔內形成較大腺體，而后者的細胞形態(tài)類似于毛細膽管細胞，表現(xiàn)為立方形細胞，胞質稀少，嗜酸性或雙嗜性，常形成小而單一或網狀腺體，不產生黏蛋白［26-27］。膽管型或細膽管型肝內膽管癌在病因學、基因突變和預后等方面均有較大差異。 肝內膽管癌的病理學診斷需與混合型肝癌相鑒別，主要根據(jù)WHO的2000版和2010版分類標準［28-29］。其中，2010版分類標準的內容更為全面?；旌闲透伟┑慕M織病理學診斷要點為單個腫瘤結節(jié)內同時表現(xiàn)肝細胞癌和膽管癌組織結構，并同時表達兩種惡性腫瘤的生物學標志物。按照2010版分類標準，本共識所指肝內膽管癌不包括混合型肝癌。此外，肝內膽管癌與低分化肝細胞癌的鑒別有時存在困難，如能在腫瘤組織內多處取材 ［推薦中華醫(yī)學會病理學分會建議的“7點”基線取材法，即分別在12點、3點、6點和9點位置的癌組織與癌旁肝組織交界處取材；在腫瘤組織內至少取材1塊；在距離腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠癌旁）范圍內肝組織區(qū)域分別取材1塊］，并應用肝細胞癌和膽管癌標志物對同一病理組織切片分別進行免疫組織化學染色，通?？梢宰龀鲨b別診斷［30-31］。 3.病理學分型與預后的相關性：已有的研究結果顯示：腫塊形成型肝內膽管癌的預后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細膽管型肝內膽管癌的預后顯著優(yōu)于膽管型肝內膽管癌，病毒性肝炎相關肝內膽管癌的預后優(yōu)于肝內膽管結石相關肝內膽管癌，周邊型肝內膽管癌預后優(yōu)于圍肝門型肝內膽管癌［26-27， 32-34］。 病毒性肝炎相關或周邊型肝內膽管癌多數(shù)為細膽管型，部分可能起源于毛細膽管（膽管直徑肝內膽管癌；對于有PSC背景的病人，CA19-9>100 U/mL對診斷肝內膽管癌的靈敏度和特異度分別為75%和80%，而對于無PSC背景病人其靈敏度為53%［6］。有研究結果顯示：術前CA19-9≥35 U/mL或CEA≥5 ng/mL的肝內膽管癌病人預后較差［43］。術后動態(tài)監(jiān)測CA19-9對是否有腫瘤殘留、復發(fā)，以及病人預后具有參考價值［44］。 3.影像學檢查：影像學檢查是肝內膽管癌臨床診斷的主要手段，同時有助于腫瘤分期評估和可切除性判斷。肝內膽管癌在各種影像學檢查上的表現(xiàn)為：（1）超聲檢查時表現(xiàn)為低回聲腫塊，可伴有肝內膽管擴張，增強超聲造影檢查可表現(xiàn)為密度較高的腫瘤［45］。（2）CT平掃檢查時表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強掃描后動脈期常見腫瘤邊緣強化，靜脈期和延遲期可見進行性信號減弱［46］。肝內膽管癌常見從動脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號逐漸增強，可能與肝內膽管癌內部纖維化、靜脈逐漸攝取造影劑相關［46］。此外，增強CT檢查對肝門部淋巴結轉移具有較好的提示作用［47］。（3）MRI檢查時，肝內膽管癌在T1加權像表現(xiàn)為低信號，T2加權像表現(xiàn)為高信號，T2加權像也可表現(xiàn)為與纖維化區(qū)域相對應的中心低強度［48］。MRI檢查增強掃描可表現(xiàn)為動脈期腫瘤周圍增強，隨后表現(xiàn)為增強信號同心向填充；延遲期信號中心性緩慢增強，提示肝內膽管癌及其纖維化表現(xiàn)［48］。MRCP檢查可顯示肝內膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關系進行手術方案設計。（4）PET-CT檢查對肝內膽管癌診斷的靈敏度可達80%～90%，尤其對于腫塊型肝內膽管癌有較高檢出率［49］。對于已接受CT或MRI檢查的病人，PET-CT檢查在診斷價值上尚值得深入研究［50］。一項小樣本研究結果顯示：20%～30%病人可通過PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)其他影像學檢查未發(fā)現(xiàn)的淋巴結和肝外遠處轉移［51］。部分病人因PET-CT檢查顯示遠處轉移而可能失去手術機會，但由于缺乏組織病理學證據(jù)，尚無法對該檢查的特異度作出準確評價。 4.肝穿刺活組織病理學檢查：肝穿刺活組織病理學檢查可確診腺癌組織，結合其他臨床資料通常有利于診斷肝內膽管癌。但對于已計劃行肝切除術的病人，因考慮腫瘤有通過穿刺針道擴散風險，近年來國內外較少建議作術前肝穿刺活組織病理學檢查［52］。對于不適合手術治療，擬行其他治療如化療、放療或靶向藥物治療的病人，肝穿刺活組織病理學檢查具有指導價值。 建議：（1）超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為早期篩查手段（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）增強CT和MRI檢查是肝內膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對淋巴結和肝外遠處轉移具有診斷作用；上述影像學檢查結合MRCP檢查有助于判斷肝內膽管癌的可切除性（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（3）對可切除肝內膽管癌不建議術前行肝穿刺活組織病理學檢查（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。 四、肝內膽管癌的臨床分期 1.較早的臨床分期：以美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)提出的時間作為界線，在此之前國際上先后提出多種肝內膽管癌分期方法［23， 53-55］。這些分期方法主要遵循TNM分期原則，但均對第6版AJCC/TNM分期系統(tǒng)（肝內膽管癌與肝細胞癌共用）進行了有益修改和補充。 2.第7版和第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)：由于認識到肝內膽管癌不同于肝細胞癌的起源、臨床病理特征和預后，第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)首次提出肝內膽管癌獨立分期，其中T分期主要基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、肝內轉移和鄰近器官侵犯，而沒有納入腫瘤長徑作為分期因素［53］。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內膽管癌分期進一步側重于客觀指標的應用，旨在更能體現(xiàn)其對預后判斷的價值。 在第7版的基礎上，第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對分期因素的更新主要包括：（1）將T1期腫瘤按體積大小分為T1a期（腫瘤長徑≤5 cm）和T1b期（腫瘤長徑>5 cm）。（2）由于肝內血管侵犯和多發(fā)病灶的預后判斷價值相似，將T2a期和T2b期合并為T2期。（3）因腫瘤生長方式對肝內膽管癌的預后判斷價值仍存在爭議，T4期更新為腫瘤直接侵及肝外組織結構［23］。第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)中沿膽管周圍浸潤生長的腫瘤生長方式不再作為分期因素，但仍推薦在資料收集時予以記錄。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對腫瘤分期方法的更新主要為：（1）Ⅰ期腫瘤根據(jù)T1a期和T1b期劃分為ⅠA期和ⅠB期，T4期或N1期由ⅣA期更新為ⅢB期，Ⅳ期僅包含發(fā)生遠處轉移（M1期）的病人。 第8版與第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內膽管癌比較見表1。 圖片 3.列線圖分期：由海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院提出的首個列線圖分期包含腫瘤體積、數(shù)目、淋巴結轉移、鄰近器官侵犯、CA19-9和CEA等因素［56］。而約翰霍普金斯醫(yī)院報道的列線圖分期納入年齡、腫瘤長徑、數(shù)目、血管侵犯、淋巴結狀態(tài)和肝硬化［57］。前一個列線圖分期的準確性已在國際多項單中心或多中心研究中得到證實［18-19］。與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個體化預后評估作用，可作為個體化治療的決策工具［58］。 建議：（1）肝內膽管癌腫瘤體積是預后重要因素，建議術前和術后詳細記錄以利于臨床分期（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）鼓勵針對第8版AJCC/TNM分期和列線圖分期的準確性開展更多驗證研究，進一步探索和改進肝內膽管癌臨床分期工作。 五、肝內膽管癌的肝切除術 1.腫瘤可切除性評估：肝切除術是較早期肝內膽管癌的有效治療方法［6， 52］。術前需準確評估肝切除術的有效性和安全性。有效性評估以達到腫瘤R0切除和保留足夠功能性剩余肝臟體積為原則［52］。術前已存在肝內散在、多發(fā)乃至彌漫性病灶或肝外遠處轉移的病人均不適合行肝切除術。目前，針對肝內多發(fā)腫瘤，或腫瘤體積較大病人行肝切除術的評估標準尚缺乏證據(jù)［52， 59］。一項國際多中心研究結果顯示：腫瘤長徑≥7 cm或腫瘤數(shù)目≥2 個的肝內膽管癌病人可安全耐受手術，術后5年總體生存率為18.7%［60］。另一項研究結果顯示：盡管大范圍肝切除術可能增加術后發(fā)生并發(fā)癥的風險，但仍有部分病人可從肝切除術中獲益［61］。新近的研究結果顯示：術前影像學檢查示肝門部區(qū)域淋巴結轉移病人可考慮在行肝切除術中，同時進行淋巴結清掃，可獲得較好預后，而對存在腹腔干或腹主動脈旁淋巴結轉移病人不主張行手術治療，肝內膽管癌直接侵犯至胃腸道和腎上腺等器官，如能整塊切除也可延長生存時間［62］。 既往有研究者提倡：在行肝切除術前先行腹腔鏡探查有利于準確分期和可切除性判斷，其中約27.6%的膽管癌病人可經腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)肝內、腹膜或其他部位的多發(fā)、隱匿性轉移，從而避免開腹手術［63］。腹腔鏡肝切除術對肝內膽管癌的治療價值仍需更多研究驗證。部分回顧性研究結果顯示：腹腔鏡肝切除術治療肝內膽管癌的并發(fā)癥發(fā)生率，與其他肝臟腫瘤行腹腔鏡肝切除術的并發(fā)癥發(fā)生率相似，而腹腔鏡肝切除術治療肝內膽管癌的遠期生存情況與開腹肝切除術比較，差異無統(tǒng)計學意義［64-65］。但目前仍然缺乏大樣本前瞻性研究驗證。 安全性評估主要包括準確了解腫瘤與大血管、主要分支膽管及周圍臟器的解剖關系，是否存在肝葉萎縮，術后肝功能能否有效代償?shù)取Ω闻K代償功能的評估方法主要包括肝功能檢查，Child-Pugh分級，是否存在活動性肝炎，血清HBV-DNA水平，ICG R15檢查，肝切除術后剩余肝臟體積和質量評估。近年來，有研究者提出：功能性剩余肝臟體積對預測術后肝衰竭的效能更優(yōu)［66］。ICG R15檢查在亞洲被廣泛應用于肝硬化病人肝切除術前的肝臟儲備功能評估，但臨床上影響ICG R15檢查的因素較多，如門靜脈阻塞、膽道梗阻和（或）Gilbert綜合征等，因此，需結合其他指標綜合評估肝臟功能［67］。 多數(shù)肝內膽管癌具有沿膽管浸潤生長的特點，為達到R0切除常需擴大肝切除范圍，術后肝衰竭風險也隨之升高。肝切除術后20%的術后肝衰竭和13%的圍術期死亡與剩余肝臟體積不足相關［68］。對于無基礎肝病者，剩余肝臟體積>20%通?？删S持術后肝臟代償功能，但對于有肝病背景或肝功能受損者應保留更多肝實質，以降低術后肝衰竭風險，如對于術前脂肪肝病人，其剩余肝臟體積應>30%，而術前肝硬化病人其剩余肝臟體積則需要>40%［69-70］。對于剩余肝臟體積不足或處于臨界狀態(tài)的病人，可通過門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）實現(xiàn)保留側肝臟的代償性增生，從而獲得患側腫瘤切除機會［71］。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在肝內膽管癌中的應用尚十分有限，但鑒于肝切除術仍然是該病可能獲得根治的唯一手段，ALPPS仍是剩余肝臟體積不足病人的選擇之一［72］。 建議：（1）肝切除術是肝內膽管癌的首選治療方法，能否實現(xiàn)R0切除是有效性評估的前提（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）術前需準確評估腫瘤與大血管、膽管及周圍器官的解剖關系，結合肝功能檢查，Child-Pugh分級，ICG R15檢查和剩余肝臟體積以評估肝切除術安全性（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（3）腹腔鏡探查對于腫瘤轉移高危病人具有應用價值（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。（4）對于預計剩余肝臟體積不足者可通過PVE或ALPPS等實現(xiàn)保留側肝臟代償性增生，從而獲得腫瘤切除機會（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（5）鼓勵開展比較肝內膽管癌行開腹與腹腔鏡肝切除術療效的前瞻性研究。 2.R0切除：R0切除可使部分肝內膽管癌病人獲得長期生存，但R0切除受腫瘤分期、肝功能以及手術經驗和技術水平等因素影響。國際上各個醫(yī)療中心報道的R0切除率差異較大（50%～96%）［73-75］。R0切除定義的不同也是影響R0切除率差異較大的重要因素。較多文獻將肝內膽管癌的R0切除定義為：完整切除影像學檢查和術中探查發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結節(jié)，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，合并切除肝外直接侵犯器官或組織后切緣也為陰性，排除肝外遠處轉移和大血管侵犯［73， 76-77］。但這一定義可認為是對原發(fā)腫瘤的R0切除，而淋巴結狀態(tài)是否是定義R0切除的因素尚缺乏臨床研究。對于N1期病人，孤立性淋巴結轉移被完整切除并且切緣陰性，是否應當歸為R0切除尚需進一步明確。Farges等［73］的一項多中心研究結果顯示：切緣陰性和切緣寬度僅與無淋巴結轉移病人的預后相關。在N1期病人中，R1切除與預后并無顯著相關性，但對于N0期病人，R1切除是導致生存較差的獨立危險因素，這表明淋巴結狀態(tài)對肝內膽管癌肝切除術預后具有顯著影響［77-78］。 建議：（1）肝內膽管癌的R0切除可定義為完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結節(jié)，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無肝外遠處轉移和大血管、膽管侵犯證據(jù)（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）對于淋巴結轉移也被完整切除且切緣也為陰性，是否歸于R0切除尚需進一步研究論證。 3.肝切除術的手術方式和切緣：目前針對解剖性或非解剖性肝切除術治療肝內膽管癌的有效性尚存爭議。對R0切除者，有研究結果顯示：解剖性肝切除術的預后并不優(yōu)于非解剖性肝切除術［79］。國內一項研究結果顯示：上述兩種手術方式治療ⅠA期或Ⅲ期病人的預后相似，但解剖性肝切除術治療ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯病人的療效優(yōu)于非解剖性肝切除術［80］。較多研究證實：肝切緣的寬度與遠期預后呈正相關，切緣>1 cm病人預后較好［73］。但是，肝切除手術方式和切緣寬度的選擇尚需綜合考慮腫瘤位置、腫瘤體積、肝硬化程度及剩余肝臟體積等因素。 肝內膽管癌侵犯大血管較為常見，有研究結果顯示：9%～14%的病人需聯(lián)合行血管切除才能達到R0切除［74，76，81］。Ali等［82］的研究結果顯示：約12%的病人行大血管包括門靜脈或下腔靜脈聯(lián)合切除，但聯(lián)合切除并未增加圍術期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。一項納入1 087例肝內膽管癌病人的國際多中心研究結果顯示：11.8%的病人需行肝切除聯(lián)合門靜脈或下腔靜脈切除和修復重建術，聯(lián)合手術并未增加圍術期病死率，術后遠期生存情況與無血管侵犯的病人比較，差異無統(tǒng)計學意義［83］。上述研究結果提示：大血管侵犯并非肝內膽管癌肝切除術禁忌證，針對術前充分評估的病人可考慮行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術。 建議：（1）在保障R0切除和手術安全性基礎上，推薦ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯的肝內膽管癌行解剖性肝切除術（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）在保障R0切除和手術安全性的基礎上，建議盡量保留>1 cm的肝切緣寬度（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）在充分評估安全性的基礎上，推薦侵犯大血管的肝內膽管癌行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。 4.淋巴結清掃：肝內膽管癌行肝切除術中，是否常規(guī)進行淋巴結清掃仍存在爭議。目前已有的研究結果顯示：術中進行淋巴結清掃的比例差異較大（41%～98%）［84］。對于合并肝硬化的病人，有研究結果顯示：合并肝硬化病人行淋巴結清掃后并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高［85］。然而有更多的研究結果顯示：淋巴結清掃可降低術后腫瘤復發(fā)風險［86-88］。而即使對于術中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結正常而未進行清掃的病人，術后仍有13%可能出現(xiàn)淋巴結轉移［89］。此外，根據(jù)淋巴結轉移與否可確定N分期?；谏鲜鲅芯拷Y果，目前的多數(shù)研究者認為：術中應常規(guī)進行區(qū)域淋巴結清掃［52，87，89-93］。Bagante等［94］的研究結果顯示：組織病理學檢查證實為N2021年08月13日2252
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 專家簡介：夏勇，醫(yī)學博士，海軍軍醫(yī)大學（原第二軍醫(yī)大學）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導師。擅長肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內膽管癌以及轉移性肝腫瘤等的個體化外科治療，并建立了肝癌術后復發(fā)的預防和治療的個體化新方案。對于肝硬化門脈高壓癥、肝門部膽管癌、膽囊癌、壺腹周圍癌、肝內外膽管結石、膽囊結石、息肉等的外科治療也有很高的建樹。膽管癌是指膽管上皮細胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內膽管癌是肝癌嗎？肝內膽管細胞癌（ICC）又叫膽管細胞性肝癌，是僅次于肝細胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內膽管細胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細胞學形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細胞的特性，癌細胞的行為學特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內膽管癌病因？近年來肝內膽管細胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。目前對ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內膽管結石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關。此外，寄生蟲感染（肝吸蟲?。⒂卸居泻ξ镔|的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認為是肝內膽管細胞癌的危險因素。03臨床如何確診肝內膽管癌？肝內膽管細胞癌早期無明顯癥狀，經常在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，即使腫瘤已達5、6cm時，仍可以無任何臨床癥狀。進展時病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。影像學檢查是診斷ICC的主要手段，增強磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內膽管癌如何治療？外科手術是ICC的首選治療方法，根治性手術切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結轉移，所以根治性切除的時候要行區(qū)域淋巴結清掃。隨著近年來基因檢測的推廣和免疫治療的進展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時，可使超過40%患者受益。2021年01月06日2347
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