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王宇主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 肝膽外科 肝內膽管癌是發(fā)生于二級及以上膽管分支上皮細胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌15%～20%，占膽管癌20%左右。它具有肝膽系腫瘤的通病——發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，病人就診時多屬進展期或晚期，預后極差，5年生存率僅約30%，術后復發(fā)率高達60%～70%。一肝內膽管癌的高危人群肝內膽管癌的高危因素包括肝內膽管結石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病及其他高危因素，如肥胖、接觸毒性物質等。肝內膽管結石是膽道結石的一種類型，是指左右肝管匯合部以上各分枝膽管內的結石。一般為膽紅素結石。肝內膽管結石經(jīng)常有部分順膽道排出肝外，形成肝外膽管結石、并發(fā)膽管梗阻，從而誘發(fā)局部感染及繼發(fā)膽管狹窄，使結石難以自行排出，病情遷延不愈。肝內膽管結石自身便可引起嚴重并發(fā)癥，是良性膽道疾病死亡的重要原因。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，我國多見的慢性病毒性肝炎主要是乙肝和丙肝、急性病毒性肝炎則主要是甲肝、戊肝。臨床上以食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛、乏力等肝炎癥狀為主要表現(xiàn)，部分病人可有黃疸、發(fā)熱、肝大伴有肝功能損害。慢性病毒性肝炎經(jīng)過數(shù)十年大多會發(fā)展成肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌。原發(fā)性硬化性膽管炎是一種慢性、膽汁淤積性的疾病，目前的病因不明，其特征為肝內外膽管進行性發(fā)展的炎癥和纖維化，從而導致多處膽管狹窄。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償，目前沒有有效的治療藥物。先天性膽道異常主要包括先天性膽道閉鎖、先天性膽道狹窄和先天性膽管擴張癥等，多在嬰幼兒時期便有癥狀出現(xiàn)，從而能早期發(fā)現(xiàn)、治療。肝吸蟲，又稱華支睪吸蟲，成蟲寄生于人的肝、膽管內，導致肝吸蟲病，多由于食生魚片、生蝦等引起。臨床上以納差、腹瀉、上腹部不適、肝腫大及嗜酸性粒細胞增高等為特征。主要流行于東南亞各國，我國以廣東、臺灣等省為主要流行區(qū)。對于高危人群，建議行B超及血清學標志物（CA-125、CEA、CA-199）進行篩查，必要時行CT、磁共振等檢查。二肝內膽管癌的診斷肝內膽管癌主要通過以下五點進行診斷：首先是臨床表現(xiàn)，肝內膽管癌早期無明顯表現(xiàn)，進展期通常出現(xiàn)體重下降、腹部不適、肝臟腫大或可觸及腹部包塊，膽道梗阻相對少見。其次是腫瘤標志物，目前常用的是CA-125、CEA、CA-199，其可能有一定的價值，但不可作為診斷和排除肝內膽管癌的依據(jù)。第三是影像學檢查，其中B超作為早期診斷篩查的方法，如果發(fā)現(xiàn)有可疑的肝內占位，推薦行增強CT、磁共振或磁共振膽胰管成像檢查。第四是正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT），當CT和磁共振無法明確診斷肝內占位時，PET-CT可以極具優(yōu)勢地進行腫瘤良、惡性以及遠處轉移的診斷。但PET-CT對腫塊型肝內膽管癌的檢查靈敏度較高，而對浸潤型的靈敏度低。最后是病理學診斷，腫瘤穿刺活檢/手術切除病理是金標準。但因為種植風險高，所以對可疑程度較高、可行手術切除的肝內膽管癌不推薦行穿刺活檢。我們總結一下，肝內膽管癌的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腫瘤標志物、影像學檢查、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）、病理學診斷五種方法。一般前四種基本足夠明確是否為肝臟惡性腫瘤及是否有遠處轉移，即可明確是否可行手術治療。這時候再進行最后的病理學診斷進行最終明確，并決定后續(xù)是否需要進一步綜合治療。2022年08月10日
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侯東生主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 普外科 肝內膽管癌是一種原發(fā)性肝癌。近年來,該病發(fā)病率在國內外呈明顯上升趨勢。因發(fā)病隱匿,侵襲性強,且缺乏有效治療方法,肝內膽管癌預后極差。國家科技部傳染病防治重大專項課題專家組基于國內外本領域研究獲得的循證醫(yī)學證據(jù),并結合符合我國國情的臨床實踐,特制訂《肝內膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》。該共識針對肝內膽管癌的危險因素、發(fā)病機制、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷方法、疾病分期、外科治療、輔助治療,以及其他局部、區(qū)域性和系統(tǒng)性治療進行系統(tǒng)闡述,旨在規(guī)范、普及和提高對肝內膽管癌的診斷和多學科治療水平,改善該病總體預后。 關 鍵 詞 膽道腫瘤； 膽管，肝內； 外科； 治療； 共識 肝內膽管癌起源于肝內膽管上皮細胞，其發(fā)病率僅次于肝細胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。近30年肝內膽管癌的發(fā)病率在全世界范圍內呈明顯上升趨勢［2］。肝內膽管癌發(fā)病隱匿，極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結和肝外遠處轉移，大部分病人確診時通常已處于晚期，缺乏有效治療方法［3］。對于部分早期肝內膽管癌病人，肝切除治療已獲得廣泛肯定［4］。然而，即使行根治性切除術，肝內膽管癌術后仍然極易復發(fā)和轉移，病人術后5年總體生存率為25%～40%，預后遠差于肝細胞癌［3-7］。 近年來肝內膽管癌的基礎和臨床研究有較大進展。為進一步規(guī)范和普及肝內膽管癌的臨床診斷與治療，提高該病治療水平，由國家科技部傳染病防治重大專項課題“病毒性肝炎相關肝癌外科綜合治療的個體化和新策略研究”專家組發(fā)起，基于國內外本領域研究獲得的循證醫(yī)學證據(jù)，以及本課題資助下取得的研究進展，并結合符合我國國情的臨床實踐，制訂《肝內膽管癌外科治療中國專家共識（2020版）》。參考評估、制訂與評價（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)。本共識將循證醫(yī)學證據(jù)的等級分為高、中、低和極低4級；將治療建議分為強烈建議和一般建議2級［7］。 一、肝內膽管癌的危險因素和篩查 目前對肝內膽管癌的危險因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學和臨床研究報道，以下因素可能與肝內膽管癌發(fā)病相關，但也有部分病人的病因不明［1，6］。 1.肝內膽管結石：肝內膽管結石與膽管惡性腫瘤的相關性已被普遍接受［6， 8］。肝內膽管結石高發(fā)于東南亞許多國家和地區(qū)。盡管既往在西方國家較為少見，但近年來肝內膽管結石的發(fā)病率有上升趨勢［9］。肝內膽管結石的病因尚不完全清楚，可能與飲食、先天性膽道異常、細菌或寄生蟲引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分改變等相關［6，9］。 2.病毒性肝炎：HBV和 HCV感染，及其所導致的肝硬化已被證實是肝內膽管癌的重要危險因素［10］。一項中國的研究結果顯示：肝內膽管癌病人中HBV感染率為27.9%，HBV感染是影響肝內膽管癌發(fā)病的獨立危險因素［11］。近年的研究結果也表明：HCV感染與肝內膽管癌發(fā)病風險升高相關［12］。 3.原發(fā)性硬化性膽管炎：原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內和（或）肝外膽管損傷，通過不明原因的纖維組織增生阻塞大小膽管導致進行性肝硬化［13］。已有的研究結果證實：PSC與膽管癌的發(fā)病風險呈正相關，有PSC背景的肝內膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點［14］。 4.先天性膽道異常：先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴張癥和先天性肝纖維化等［15］。其中Carolis氏病的癌變率為2.5%～16%，而約18%的膽總管囊狀擴張癥病人存在惡變風險［4，16］。 5.肝吸蟲?。河捎诟挝x病的高度流行，東南亞國家尤其是泰國的肝內膽管癌發(fā)病率高居全世界首位，泰國東北部地區(qū)的發(fā)病率高達85/10萬［17］。 6.其他危險因素：肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質和職業(yè)暴露也是肝內膽管癌的危險因素［18］。一項美國和丹麥的薈萃分析結果顯示：肝內膽管癌與糖尿病相關［19］。日本一項針對印刷廠工人的流行病學調查結果顯示：長期暴露于1，2-二氯丙烷和（或）二氯甲烷環(huán)境可使肝內膽管癌的發(fā)病率顯著升高［20］。 因此，對具有上述危險因素的人群進行篩查有助于肝內膽管癌的早期診斷。超聲檢查結合血清學標志物如CA19-9、CEA和CA125檢測可能有助于疾病篩查［21-22］。但目前對肝內膽管癌的篩查尚缺乏更多研究結果佐證。 建議：（1）肝內膽管結石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲病、代謝性疾病、毒性物質和職業(yè)暴露等可能是肝內膽管癌的危險因素（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（2）對于存在危險因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）鼓勵開展更深入的肝內膽管癌流行病學和血清學標志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎。 二、肝內膽管癌的病理學診斷和分型 1.大體分型：肝內膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤型、管內生長型和混合生長型4種類型。腫塊形成型肝內膽管癌最為常見，占比>85%。該型肝內膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術切面呈灰色或灰白色，質地較硬，可有肝內轉移；管周浸潤型常沿膽管侵襲性生長和擴散，可導致膽管狹窄；管內生長型的特征是擴張的膽管內存在乳頭狀或結節(jié)狀病變；混合生長型的特征是腫瘤內存在多種大體分型表現(xiàn)和生長模式［23］。 2.組織病理學診斷和分型：肝內膽管癌的組織病理學表現(xiàn)包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉移性腺癌相鑒別的可靠生物學標志物，因此，肝內膽管癌的病理學診斷尚需結合臨床特征和血清學檢查結果。肝內膽管癌的生物學標志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學染色均表現(xiàn)為胞質陽性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學染色，也表現(xiàn)為胞質陽性染色［24-25］。 近年來有研究者根據(jù)組織病理學特征將肝內膽管癌分為膽管型或細膽管型，前者的細胞形態(tài)類似于膽管細胞，表現(xiàn)為含有黏蛋白的高柱狀細胞，在開放的管腔內形成較大腺體，而后者的細胞形態(tài)類似于毛細膽管細胞，表現(xiàn)為立方形細胞，胞質稀少，嗜酸性或雙嗜性，常形成小而單一或網(wǎng)狀腺體，不產生黏蛋白［26-27］。膽管型或細膽管型肝內膽管癌在病因學、基因突變和預后等方面均有較大差異。 肝內膽管癌的病理學診斷需與混合型肝癌相鑒別，主要根據(jù)WHO的2000版和2010版分類標準［28-29］。其中，2010版分類標準的內容更為全面。混合型肝癌的組織病理學診斷要點為單個腫瘤結節(jié)內同時表現(xiàn)肝細胞癌和膽管癌組織結構，并同時表達兩種惡性腫瘤的生物學標志物。按照2010版分類標準，本共識所指肝內膽管癌不包括混合型肝癌。此外，肝內膽管癌與低分化肝細胞癌的鑒別有時存在困難，如能在腫瘤組織內多處取材 ［推薦中華醫(yī)學會病理學分會建議的“7點”基線取材法，即分別在12點、3點、6點和9點位置的癌組織與癌旁肝組織交界處取材；在腫瘤組織內至少取材1塊；在距離腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠癌旁）范圍內肝組織區(qū)域分別取材1塊］，并應用肝細胞癌和膽管癌標志物對同一病理組織切片分別進行免疫組織化學染色，通常可以做出鑒別診斷［30-31］。 3.病理學分型與預后的相關性：已有的研究結果顯示：腫塊形成型肝內膽管癌的預后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細膽管型肝內膽管癌的預后顯著優(yōu)于膽管型肝內膽管癌，病毒性肝炎相關肝內膽管癌的預后優(yōu)于肝內膽管結石相關肝內膽管癌，周邊型肝內膽管癌預后優(yōu)于圍肝門型肝內膽管癌［26-27， 32-34］。 病毒性肝炎相關或周邊型肝內膽管癌多數(shù)為細膽管型，部分可能起源于毛細膽管（膽管直徑肝內膽管癌；對于有PSC背景的病人，CA19-9>100 U/mL對診斷肝內膽管癌的靈敏度和特異度分別為75%和80%，而對于無PSC背景病人其靈敏度為53%［6］。有研究結果顯示：術前CA19-9≥35 U/mL或CEA≥5 ng/mL的肝內膽管癌病人預后較差［43］。術后動態(tài)監(jiān)測CA19-9對是否有腫瘤殘留、復發(fā)，以及病人預后具有參考價值［44］。 3.影像學檢查：影像學檢查是肝內膽管癌臨床診斷的主要手段，同時有助于腫瘤分期評估和可切除性判斷。肝內膽管癌在各種影像學檢查上的表現(xiàn)為：（1）超聲檢查時表現(xiàn)為低回聲腫塊，可伴有肝內膽管擴張，增強超聲造影檢查可表現(xiàn)為密度較高的腫瘤［45］。（2）CT平掃檢查時表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強掃描后動脈期常見腫瘤邊緣強化，靜脈期和延遲期可見進行性信號減弱［46］。肝內膽管癌常見從動脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號逐漸增強，可能與肝內膽管癌內部纖維化、靜脈逐漸攝取造影劑相關［46］。此外，增強CT檢查對肝門部淋巴結轉移具有較好的提示作用［47］。（3）MRI檢查時，肝內膽管癌在T1加權像表現(xiàn)為低信號，T2加權像表現(xiàn)為高信號，T2加權像也可表現(xiàn)為與纖維化區(qū)域相對應的中心低強度［48］。MRI檢查增強掃描可表現(xiàn)為動脈期腫瘤周圍增強，隨后表現(xiàn)為增強信號同心向填充；延遲期信號中心性緩慢增強，提示肝內膽管癌及其纖維化表現(xiàn)［48］。MRCP檢查可顯示肝內膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關系進行手術方案設計。（4）PET-CT檢查對肝內膽管癌診斷的靈敏度可達80%～90%，尤其對于腫塊型肝內膽管癌有較高檢出率［49］。對于已接受CT或MRI檢查的病人，PET-CT檢查在診斷價值上尚值得深入研究［50］。一項小樣本研究結果顯示：20%～30%病人可通過PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)其他影像學檢查未發(fā)現(xiàn)的淋巴結和肝外遠處轉移［51］。部分病人因PET-CT檢查顯示遠處轉移而可能失去手術機會，但由于缺乏組織病理學證據(jù)，尚無法對該檢查的特異度作出準確評價。 4.肝穿刺活組織病理學檢查：肝穿刺活組織病理學檢查可確診腺癌組織，結合其他臨床資料通常有利于診斷肝內膽管癌。但對于已計劃行肝切除術的病人，因考慮腫瘤有通過穿刺針道擴散風險，近年來國內外較少建議作術前肝穿刺活組織病理學檢查［52］。對于不適合手術治療，擬行其他治療如化療、放療或靶向藥物治療的病人，肝穿刺活組織病理學檢查具有指導價值。 建議：（1）超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為早期篩查手段（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）增強CT和MRI檢查是肝內膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對淋巴結和肝外遠處轉移具有診斷作用；上述影像學檢查結合MRCP檢查有助于判斷肝內膽管癌的可切除性（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（3）對可切除肝內膽管癌不建議術前行肝穿刺活組織病理學檢查（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。 四、肝內膽管癌的臨床分期 1.較早的臨床分期：以美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)提出的時間作為界線，在此之前國際上先后提出多種肝內膽管癌分期方法［23， 53-55］。這些分期方法主要遵循TNM分期原則，但均對第6版AJCC/TNM分期系統(tǒng)（肝內膽管癌與肝細胞癌共用）進行了有益修改和補充。 2.第7版和第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)：由于認識到肝內膽管癌不同于肝細胞癌的起源、臨床病理特征和預后，第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)首次提出肝內膽管癌獨立分期，其中T分期主要基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、肝內轉移和鄰近器官侵犯，而沒有納入腫瘤長徑作為分期因素［53］。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內膽管癌分期進一步側重于客觀指標的應用，旨在更能體現(xiàn)其對預后判斷的價值。 在第7版的基礎上，第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對分期因素的更新主要包括：（1）將T1期腫瘤按體積大小分為T1a期（腫瘤長徑≤5 cm）和T1b期（腫瘤長徑>5 cm）。（2）由于肝內血管侵犯和多發(fā)病灶的預后判斷價值相似，將T2a期和T2b期合并為T2期。（3）因腫瘤生長方式對肝內膽管癌的預后判斷價值仍存在爭議，T4期更新為腫瘤直接侵及肝外組織結構［23］。第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)中沿膽管周圍浸潤生長的腫瘤生長方式不再作為分期因素，但仍推薦在資料收集時予以記錄。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對腫瘤分期方法的更新主要為：（1）Ⅰ期腫瘤根據(jù)T1a期和T1b期劃分為ⅠA期和ⅠB期，T4期或N1期由ⅣA期更新為ⅢB期，Ⅳ期僅包含發(fā)生遠處轉移（M1期）的病人。 第8版與第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內膽管癌比較見表1。 圖片 3.列線圖分期：由海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院提出的首個列線圖分期包含腫瘤體積、數(shù)目、淋巴結轉移、鄰近器官侵犯、CA19-9和CEA等因素［56］。而約翰霍普金斯醫(yī)院報道的列線圖分期納入年齡、腫瘤長徑、數(shù)目、血管侵犯、淋巴結狀態(tài)和肝硬化［57］。前一個列線圖分期的準確性已在國際多項單中心或多中心研究中得到證實［18-19］。與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個體化預后評估作用，可作為個體化治療的決策工具［58］。 建議：（1）肝內膽管癌腫瘤體積是預后重要因素，建議術前和術后詳細記錄以利于臨床分期（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）鼓勵針對第8版AJCC/TNM分期和列線圖分期的準確性開展更多驗證研究，進一步探索和改進肝內膽管癌臨床分期工作。 五、肝內膽管癌的肝切除術 1.腫瘤可切除性評估：肝切除術是較早期肝內膽管癌的有效治療方法［6， 52］。術前需準確評估肝切除術的有效性和安全性。有效性評估以達到腫瘤R0切除和保留足夠功能性剩余肝臟體積為原則［52］。術前已存在肝內散在、多發(fā)乃至彌漫性病灶或肝外遠處轉移的病人均不適合行肝切除術。目前，針對肝內多發(fā)腫瘤，或腫瘤體積較大病人行肝切除術的評估標準尚缺乏證據(jù)［52， 59］。一項國際多中心研究結果顯示：腫瘤長徑≥7 cm或腫瘤數(shù)目≥2 個的肝內膽管癌病人可安全耐受手術，術后5年總體生存率為18.7%［60］。另一項研究結果顯示：盡管大范圍肝切除術可能增加術后發(fā)生并發(fā)癥的風險，但仍有部分病人可從肝切除術中獲益［61］。新近的研究結果顯示：術前影像學檢查示肝門部區(qū)域淋巴結轉移病人可考慮在行肝切除術中，同時進行淋巴結清掃，可獲得較好預后，而對存在腹腔干或腹主動脈旁淋巴結轉移病人不主張行手術治療，肝內膽管癌直接侵犯至胃腸道和腎上腺等器官，如能整塊切除也可延長生存時間［62］。 既往有研究者提倡：在行肝切除術前先行腹腔鏡探查有利于準確分期和可切除性判斷，其中約27.6%的膽管癌病人可經(jīng)腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)肝內、腹膜或其他部位的多發(fā)、隱匿性轉移，從而避免開腹手術［63］。腹腔鏡肝切除術對肝內膽管癌的治療價值仍需更多研究驗證。部分回顧性研究結果顯示：腹腔鏡肝切除術治療肝內膽管癌的并發(fā)癥發(fā)生率，與其他肝臟腫瘤行腹腔鏡肝切除術的并發(fā)癥發(fā)生率相似，而腹腔鏡肝切除術治療肝內膽管癌的遠期生存情況與開腹肝切除術比較，差異無統(tǒng)計學意義［64-65］。但目前仍然缺乏大樣本前瞻性研究驗證。 安全性評估主要包括準確了解腫瘤與大血管、主要分支膽管及周圍臟器的解剖關系，是否存在肝葉萎縮，術后肝功能能否有效代償?shù)?。對肝臟代償功能的評估方法主要包括肝功能檢查，Child-Pugh分級，是否存在活動性肝炎，血清HBV-DNA水平，ICG R15檢查，肝切除術后剩余肝臟體積和質量評估。近年來，有研究者提出：功能性剩余肝臟體積對預測術后肝衰竭的效能更優(yōu)［66］。ICG R15檢查在亞洲被廣泛應用于肝硬化病人肝切除術前的肝臟儲備功能評估，但臨床上影響ICG R15檢查的因素較多，如門靜脈阻塞、膽道梗阻和（或）Gilbert綜合征等，因此，需結合其他指標綜合評估肝臟功能［67］。 多數(shù)肝內膽管癌具有沿膽管浸潤生長的特點，為達到R0切除常需擴大肝切除范圍，術后肝衰竭風險也隨之升高。肝切除術后20%的術后肝衰竭和13%的圍術期死亡與剩余肝臟體積不足相關［68］。對于無基礎肝病者，剩余肝臟體積>20%通?？删S持術后肝臟代償功能，但對于有肝病背景或肝功能受損者應保留更多肝實質，以降低術后肝衰竭風險，如對于術前脂肪肝病人，其剩余肝臟體積應>30%，而術前肝硬化病人其剩余肝臟體積則需要>40%［69-70］。對于剩余肝臟體積不足或處于臨界狀態(tài)的病人，可通過門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）實現(xiàn)保留側肝臟的代償性增生，從而獲得患側腫瘤切除機會［71］。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在肝內膽管癌中的應用尚十分有限，但鑒于肝切除術仍然是該病可能獲得根治的唯一手段，ALPPS仍是剩余肝臟體積不足病人的選擇之一［72］。 建議：（1）肝切除術是肝內膽管癌的首選治療方法，能否實現(xiàn)R0切除是有效性評估的前提（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）術前需準確評估腫瘤與大血管、膽管及周圍器官的解剖關系，結合肝功能檢查，Child-Pugh分級，ICG R15檢查和剩余肝臟體積以評估肝切除術安全性（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（3）腹腔鏡探查對于腫瘤轉移高危病人具有應用價值（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。（4）對于預計剩余肝臟體積不足者可通過PVE或ALPPS等實現(xiàn)保留側肝臟代償性增生，從而獲得腫瘤切除機會（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（5）鼓勵開展比較肝內膽管癌行開腹與腹腔鏡肝切除術療效的前瞻性研究。 2.R0切除：R0切除可使部分肝內膽管癌病人獲得長期生存，但R0切除受腫瘤分期、肝功能以及手術經(jīng)驗和技術水平等因素影響。國際上各個醫(yī)療中心報道的R0切除率差異較大（50%～96%）［73-75］。R0切除定義的不同也是影響R0切除率差異較大的重要因素。較多文獻將肝內膽管癌的R0切除定義為：完整切除影像學檢查和術中探查發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學檢查證實為陰性，合并切除肝外直接侵犯器官或組織后切緣也為陰性，排除肝外遠處轉移和大血管侵犯［73， 76-77］。但這一定義可認為是對原發(fā)腫瘤的R0切除，而淋巴結狀態(tài)是否是定義R0切除的因素尚缺乏臨床研究。對于N1期病人，孤立性淋巴結轉移被完整切除并且切緣陰性，是否應當歸為R0切除尚需進一步明確。Farges等［73］的一項多中心研究結果顯示：切緣陰性和切緣寬度僅與無淋巴結轉移病人的預后相關。在N1期病人中，R1切除與預后并無顯著相關性，但對于N0期病人，R1切除是導致生存較差的獨立危險因素，這表明淋巴結狀態(tài)對肝內膽管癌肝切除術預后具有顯著影響［77-78］。 建議：（1）肝內膽管癌的R0切除可定義為完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學檢查證實為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無肝外遠處轉移和大血管、膽管侵犯證據(jù)（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）對于淋巴結轉移也被完整切除且切緣也為陰性，是否歸于R0切除尚需進一步研究論證。 3.肝切除術的手術方式和切緣：目前針對解剖性或非解剖性肝切除術治療肝內膽管癌的有效性尚存爭議。對R0切除者，有研究結果顯示：解剖性肝切除術的預后并不優(yōu)于非解剖性肝切除術［79］。國內一項研究結果顯示：上述兩種手術方式治療ⅠA期或Ⅲ期病人的預后相似，但解剖性肝切除術治療ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯病人的療效優(yōu)于非解剖性肝切除術［80］。較多研究證實：肝切緣的寬度與遠期預后呈正相關，切緣>1 cm病人預后較好［73］。但是，肝切除手術方式和切緣寬度的選擇尚需綜合考慮腫瘤位置、腫瘤體積、肝硬化程度及剩余肝臟體積等因素。 肝內膽管癌侵犯大血管較為常見，有研究結果顯示：9%～14%的病人需聯(lián)合行血管切除才能達到R0切除［74，76，81］。Ali等［82］的研究結果顯示：約12%的病人行大血管包括門靜脈或下腔靜脈聯(lián)合切除，但聯(lián)合切除并未增加圍術期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。一項納入1 087例肝內膽管癌病人的國際多中心研究結果顯示：11.8%的病人需行肝切除聯(lián)合門靜脈或下腔靜脈切除和修復重建術，聯(lián)合手術并未增加圍術期病死率，術后遠期生存情況與無血管侵犯的病人比較，差異無統(tǒng)計學意義［83］。上述研究結果提示：大血管侵犯并非肝內膽管癌肝切除術禁忌證，針對術前充分評估的病人可考慮行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術。 建議：（1）在保障R0切除和手術安全性基礎上，推薦ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯的肝內膽管癌行解剖性肝切除術（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）在保障R0切除和手術安全性的基礎上，建議盡量保留>1 cm的肝切緣寬度（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）在充分評估安全性的基礎上，推薦侵犯大血管的肝內膽管癌行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。 4.淋巴結清掃：肝內膽管癌行肝切除術中，是否常規(guī)進行淋巴結清掃仍存在爭議。目前已有的研究結果顯示：術中進行淋巴結清掃的比例差異較大（41%～98%）［84］。對于合并肝硬化的病人，有研究結果顯示：合并肝硬化病人行淋巴結清掃后并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高［85］。然而有更多的研究結果顯示：淋巴結清掃可降低術后腫瘤復發(fā)風險［86-88］。而即使對于術中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結正常而未進行清掃的病人，術后仍有13%可能出現(xiàn)淋巴結轉移［89］。此外，根據(jù)淋巴結轉移與否可確定N分期?；谏鲜鲅芯拷Y果，目前的多數(shù)研究者認為：術中應常規(guī)進行區(qū)域淋巴結清掃［52，87，89-93］。Bagante等［94］的研究結果顯示：組織病理學檢查證實為N2021年08月13日2252
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魏小麗副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 腫瘤內科 肝內膽管癌是一種總體來說惡性程度比較高的腫瘤。治療上，早期肝內膽管癌主要治療手段為手術切除，術后根據(jù)情況可能輔助化療、放療，其它治療包括肝移植、局部介入治療。對于轉移性肝內膽管癌，以及局部治療失敗的肝內膽管癌，目前一線標準治療是吉西他濱為基礎（聯(lián)合順鉑、替吉奧或奧沙利鉑）方案的化療，其它一些化療方案，比如FOLFOX、FOLFIRI、紫杉類也可以在一線化療失敗后嘗試，對于化療失敗的情況，靶向治療在肝內膽管癌的治療中有重要的地位，并且大部分需要結合基因檢測的結果進行選擇。因此，對于肝內膽管癌的治療，早期腫瘤不需要做基因檢測，晚期腫瘤是需要做基因檢測以指導靶向藥的選擇的，具體如下：1.FGFR2融合：FGFR抑制劑，如培米替尼等；肝內膽管癌中FGFR融合基本發(fā)生在FGFR2，注意是融合，不是突變或擴增。臨床試驗中發(fā)生突變或擴增或其它FGFR位點融合的情況下，目前的FGFR抑制劑無效。肝內膽管癌中FGFR2融合發(fā)生率約13-17%，使用FGFR抑制劑有效率約23%-36%。2.IDH1突變：IDH1抑制劑，如艾伏尼布；肝內膽管細胞癌IDH1/2突變率為10%-23%，主要為IDH1突變。艾伏尼布臨床研究顯示有效率僅2%，但疾病控制率51%，中位無進展生存時間和總生存時間分別較安慰劑組延長1.3和1.1月。3.BRAF-V600E突變：曲美替尼+達拉非尼；肝內膽管癌BRAF-V600E突變率為3%，上述靶向藥物組合的有效率可達約50%。4.NTRK融合：NTRK抑制劑，如拉羅替尼、恩曲替尼；這是基于泛腫瘤研究的推薦。膽道系統(tǒng)腫瘤NTRK融合發(fā)生率約0.75%，暫無NTRK抑制劑在單純膽管癌中的有效率數(shù)據(jù)，但在泛腫瘤NTRK融合患者中有效率超過70%。5.MSI-H/dMMR/TMB-H：PD-1單抗；這也是基于泛腫瘤免疫治療研究所作出的推薦，泛腫瘤中，針對MSI-H/dMMR晚期經(jīng)治腫瘤，PD-1單抗有效率約40%，針對TMB-HR晚期經(jīng)治腫瘤，PD-1單抗有效率約30%。膽管癌中MSI-H/dMMR發(fā)生率約1.2%。6.RET融合：RET抑制劑，如普雷西替尼；RET融合在肝內膽管癌中非常罕見。缺乏肝內膽管癌中RET抑制劑的大樣本數(shù)據(jù)?；谄绽孜魈婺岬腞ET融合泛腫瘤數(shù)據(jù)，有效率達50%，其中膽管癌2例也有效。7.HER2擴增或過表達：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗見于5%的肝內膽管癌，而肝外肝管癌、膽囊癌、壺腹部腫瘤更多見（13-19%）。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在膽道腫瘤的有效率為23%。如果因為沒有標本或其它原因不打算進行基因檢測，有什么靶向藥可以考慮嘗試？1.侖伐替尼+PD-1單抗；有效率10%，疾病控制率21%。2.瑞戈非尼；有效率9.1%-11%，疾病控制率56%-64%。此外，肝內膽管癌中有6.6%左右的EBV陽性膽管癌，這部分患者如果存在著淋巴上皮瘤樣亞型，提示免疫治療有效的可能。EBV陽性判定方法為EBERs染色。請咨詢主管醫(yī)生進行基因檢測及指導藥物的使用。以上部分藥物如NTRK抑制劑、FGFR抑制劑等，價值昂貴或尚未在國內上市，各位病友如果測序發(fā)現(xiàn)符合用藥的基因改變，強烈建議參加相應新藥臨床研究。可以參考我前面發(fā)表的一篇介紹參加新藥臨床研究的科普文章“標準治療方案都已經(jīng)耐藥，想?yún)⒓有滤幣R床研究，應該怎么辦？”。我科室長期開展多項靶向治療、免疫治療的新藥臨床研究，如NTRK抑制劑、RET抑制劑、免疫治療單藥及聯(lián)合治療等，也即將開展一項FGFR抑制劑新藥研究。歡迎各位病友咨詢。本人出診時間：1. 當面就診：每周五下午，內科門診，中腫掌上就醫(yī)APP預約掛號；2. 每天，云診室內科門診，中腫掌上就醫(yī)APP云診室掛號即可咨詢；近期由于疫情影響，建議優(yōu)先線上咨詢。2021年06月14日4041
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 專家簡介：夏勇，醫(yī)學博士，海軍軍醫(yī)大學（原第二軍醫(yī)大學）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導師。擅長肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內膽管癌以及轉移性肝腫瘤等的個體化外科治療，并建立了肝癌術后復發(fā)的預防和治療的個體化新方案。對于肝硬化門脈高壓癥、肝門部膽管癌、膽囊癌、壺腹周圍癌、肝內外膽管結石、膽囊結石、息肉等的外科治療也有很高的建樹。膽管癌是指膽管上皮細胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內膽管癌是肝癌嗎？肝內膽管細胞癌（ICC）又叫膽管細胞性肝癌，是僅次于肝細胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內膽管細胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細胞學形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細胞的特性，癌細胞的行為學特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內膽管癌病因？近年來肝內膽管細胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。目前對ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內膽管結石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關。此外，寄生蟲感染（肝吸蟲?。?、有毒有害物質的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認為是肝內膽管細胞癌的危險因素。03臨床如何確診肝內膽管癌？肝內膽管細胞癌早期無明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，即使腫瘤已達5、6cm時，仍可以無任何臨床癥狀。進展時病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。影像學檢查是診斷ICC的主要手段，增強磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內膽管癌如何治療？外科手術是ICC的首選治療方法，根治性手術切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結轉移，所以根治性切除的時候要行區(qū)域淋巴結清掃。隨著近年來基因檢測的推廣和免疫治療的進展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時，可使超過40%患者受益。2021年01月06日2347
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科邱立新作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。有患者問，“醫(yī)生說我們是肝內膽管癌，但血液里沒有癌細胞怎么回事，是不是誤診”？首先我想說的是，你怎么知道血液里沒有癌細胞？是根據(jù)什么檢查得出“血液里沒有癌細胞”這個結論的？我只能憑著多年的臨床經(jīng)驗猜測，估計是患者抽了血，查了腫瘤標志物，結果都正常，所以認為血液里沒有癌細胞，因為有些患者把腫瘤標志物當作是癌細胞。這顯然是錯誤的，通過抽血查腫瘤標志物正常不等于血液里沒有癌細胞，腫瘤標志物并不是準確反映血液里是否有癌細胞，兩者之間并沒有直接的聯(lián)系。就算是血液里沒有癌細胞，這也并不奇怪。這個問題不只是限于肝內膽管癌，有些腫瘤沒有特異性的腫瘤標志物如鼻咽癌、腎癌、淋巴瘤等。也就是說，腫瘤標志物并不是惡性腫瘤的必然，它僅僅只是參考指標之一。還有很可能這個癌癥只局限于局部，也就是說，是早期，沒有通過血液發(fā)生遠處轉移，當然血液里就有可能沒有癌細胞。每次抽血檢查腫瘤指標的時候，抽血量只有2-3ml。如果這樣的血液檢查結果沒有提示癌細胞，不代表整理體內的血液中沒有癌細胞。打個比方，一個魚塘里面，你用桶子從魚塘里打了一桶水回來，里面沒有魚，你不能說，海里怎么沒有魚??？估計你不會認為魚塘里沒有魚，你最多只能說，你打的這桶水里沒有魚，不能說整個魚塘沒有魚。我想，通過這個簡單道理，你就可以明白了。所以，永遠要記住這句看似廢話的話：腫瘤標志物升高不一定是得了癌癥，得了癌癥也不一定會有腫瘤標志物升高。有的人就會說，既然這樣說，那查腫瘤標志物有什么用？這又走向另一個極端，并不是說腫瘤標志物沒有用，只是說它的價值有限，可以供參考，但你不能僅根據(jù)腫瘤標志物就來判斷是不是得了癌癥，如果真這樣的話，查癌癥就太簡單了，抽個血，驗一驗腫瘤標志物就可以了，這也正是很多人去體檢查腫瘤標志物的初衷，但很遺憾，如果帶著這個目的去體檢，你會失望的，甚至反而可能平添煩惱。其實，健康人本來就不推薦常規(guī)進行這些腫瘤標志物檢查。腫瘤標志物更多用于已經(jīng)得癌癥的病人，僅在有的時候有針對性地用于健康人的篩查，而且也只是參考。既然腫瘤標志物升高不一定是腫瘤，為什么還要檢查呢？腫瘤標志物首先是用來評價惡性腫瘤患者的預后，如惡性程度、生存期；其次，對那些治療期間檢查的腫瘤標志物，可用于治療期間的療效評估、決定是否更改治療方案；第三，對于腫瘤隨訪可以幫助判斷有無復發(fā)；第四，腫瘤標志物檢查創(chuàng)傷小，檢查相對來說簡單方便。 發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物升高，應該怎么辦？前面邱醫(yī)生說了，腫瘤標志物升高不一定是腫瘤，但是畢竟是帶有“腫瘤”兩字，總是很害怕，很糾正。首先，腫瘤標志物明顯升高，比如升高幾十倍，惡性腫瘤的可能性就很大，建議你盡快到腫瘤科就診，讓醫(yī)生根據(jù)你的具體情況來分析判斷，并安排必要的進一步檢查。其次，很多患者體檢中會出現(xiàn)某項腫瘤指標輕度升高，建議1個月后再復查。如果1月后復查指標繼續(xù)升高（一般認為檢測值升高25％以上才有意義）則提示可能存在腫瘤，建議到腫瘤科門診進行影像學如ct、磁共振檢查。Ps 一般來說，輕度升高（超過正常參考值不是太多），發(fā)生腫瘤的可能性比較低。最后，如果多次復查，結果基本都是穩(wěn)定的，沒有一次比一次升高，都是小幅度上下波動（有時升高一點，有時下降一點），那就通常表示它不是癌癥引起的。2020年05月29日5176
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