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李照主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 肝膽外科 “我這個肯定不是肝血管肉瘤吧？”聊聊肝血管肉瘤最近碰到好幾個網上咨詢的朋友，患者都很年輕，既往沒有肝炎病史，也沒有任何臨床表現，都是查體做B超提示肝血管瘤可能，前來咨詢。 “李大夫，B超說我是肝血管瘤，有問題么？”“肝血管瘤是良性腫瘤，可以先隨診觀察，我之前寫過肝血管瘤的科普文章，你可以參考一下?！?過了幾天，又來咨詢：“李大夫，科普文章我看了，挺好的，也上網查了查相關資料，你說我這個有沒有可能是血管肉瘤？”“血管肉瘤？為什么會問這個問題？首先不考慮這個診斷啊”“都是血管來源的嘛，是不是有這種可能性？”又過了幾天，第三次咨詢：“李大夫，我還是不放心，做了增強CT和核磁，請您幫著看看”“看了，是肝血管瘤啊！”“李大夫，我這個肯定不是肝血管肉瘤吧？”“… …，長了一個肉字，性質可就完全變了啊！”今天我們就聊聊肝血管瘤和肝血管肉瘤到底有啥區(qū)別。1、 肝血管肉瘤和肝血管瘤有什么區(qū)別？首先，肝血管瘤（Hepatic Hemangioma）是良性的，而肝血管肉瘤（Hepatic Angiosarcoma）是惡性的。盡管兩者都起源于肝臟的血管內皮細胞，均稱為肝臟間葉來源的腫瘤（間葉是相對于上皮來說的，上皮來源的惡性腫瘤稱為癌，間葉來源的惡性腫瘤稱為肉瘤）。 其次，肝血管瘤常見，肝血管肉瘤不常見。據估計，肝血管瘤的患病率約20%，這也是為什么很多人體檢發(fā)現肝血管瘤。而肝血管肉瘤僅占肝原發(fā)性肝腫瘤的0.2%。第三，兩者的常見發(fā)病人群不一樣。60%-80%的肝血管瘤是30-50歲的患者，多為女性，病因可能與激素相關。而肝血管肉瘤好發(fā)于男性，年齡多超過60歲，致病因素可能與長期接觸氯乙烯、二氧化釷膠體、砷化鉀、輻射等有關。2、 肝血管肉瘤有哪些特征？肝血管肉瘤作為罕見的肝臟間葉來源的惡性腫瘤，其臨床癥狀及實驗室檢查缺乏特異性，術前誤診率較高?；颊呖杀憩F為腹痛、乏力、黃疸、腹水和體重減輕。同為惡性腫瘤，它沒有肝細胞癌的常見特征，如患者多沒有肝炎病史，血清中腫瘤標記物如甲胎蛋白（AFP）也多正常。腹部CT或核磁影像學檢查雖呈惡性腫瘤表現，但不具有典型特征，常表現為多個邊界不清、大小不一的結節(jié)，這些結節(jié)呈海綿狀，可見出血和壞死，常累及整個肝臟，需要與肝癌、肝脂肪肉瘤鑒別。肝血管肉瘤的確診主要靠手術切除后的病理檢查。肝血管肉瘤的惡性度極高，進展迅速，經常會很快轉移至脾、淋巴結、肺、骨和腎上腺，因此預后很差，中位生存期一般不超過6個月，肝衰竭和肝臟破裂引起的腹腔內出血是常見的死亡原因。3、 肝血管肉瘤怎么治療？因肝血管肉瘤非常罕見且對放療、化療皆不敏感，治療措施非常有限，主要依靠以外科手術切除為主的綜合治療，處理原則與肝癌相同。手術后可以聯合放療或化療來預防復發(fā)。此外，近年來不斷出現的靶向治療和免疫治療對血管肉瘤也有部分效果。因此，血管肉瘤盡管只比血管瘤多了一個“肉”字，性質卻完全變了，其惡性程度甚至比肝癌還高，在臨床診療過程中確實要對該病提高警惕。但警惕不代表不考慮疾病的常見發(fā)病特征，把罕見病當成常見病，把良性病當成惡性病，造成不必要的心理負擔。建議大家還是應該遵從疾病發(fā)展的客觀事實和規(guī)律，精準診斷，規(guī)范處理。2020年04月13日
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田志超主治醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 血管肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤亞型，被認為起源于血管或淋巴管內皮細胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%，每年每100萬人中只有2 - 3例新發(fā)病例。血管肉瘤侵襲性強，總體預后差，中位總體生存期30 ~ 50個月，5年生存率10 ~ 50%。血管肉瘤的罕見性和遺傳異質性使其難以設計大型臨床試驗，所以建立對這種肉瘤的治療指南以及開發(fā)新的治療方法一直具有挑戰(zhàn)性。雖然大多數血管肉瘤病例是自發(fā)發(fā)生的，但已經確定了幾個危險因素。這些包括接觸有毒物質（氯乙烯、二氧化釷、砷、合成代謝類固醇）、先前的放射治療、手術或放射治療后出現的慢性淋巴水腫(Stewart-Treves綜合征)，以及若干遺傳綜合征，包括NF-1(神經纖維瘤病)、BRCA1和BRCA2的突變、IDH1 (Maffucci綜合征)和PIK3CA (Klippel-Trenaunay綜合征)。血管肉瘤可發(fā)生于身體任何部位，但約60%發(fā)生于皮膚或淺表軟組織，其余發(fā)生于較深的間充質組織或臟器。最常見的部位包括頭部和頸部、胸部、內臟和四肢，并可進一步細分為原發(fā)性或繼發(fā)性血管肉瘤，這些腫瘤發(fā)生在先前的放療場或淋巴水腫組織中。皮膚血管肉瘤最常見于老年患者的頭部和頸部，可能與高日照有關。放射相關血管肉瘤已在接受大范圍霍奇金淋巴瘤放療的患者中被發(fā)現，而且越來越多的乳腺癌患者治療后再次罹患血管肉瘤，這可能是由于放療是乳腺癌保乳治療的一部分。放療與血管肉瘤發(fā)展之間的中位間隔為7年。由于早期皮膚血管肉瘤常見的紫色丘疹性病變與血管瘤相似，且初期生長可能具有潛在的危險性，因此診斷延遲導致治療困難。外科廣泛切除是治療未轉移血管肉瘤的主要方法，但在某些部位具有很大挑戰(zhàn)性，如頭部和頸部。此外，血管肉瘤浸潤性強，常在原發(fā)灶外未發(fā)現衛(wèi)星病灶，難以獲得隱性手術切緣，導致局部復發(fā)頻繁。與大多數軟組織肉瘤不同的是，組織學分級作為血管肉瘤預后因素的可靠性較低。為了提高這些具有挑戰(zhàn)性的疾病的治療效果，應該考慮采用包括放療和全身化療以及手術在內的多種治療方法。局部可切除血管肉瘤的治療雖然局部可切除血管肉瘤的唯一治療方式是手術切除，但根據一些回顧性研究，添加放療可能會提高局部控制和生存率。在一份67例血管肉瘤患者的報告中，在手術后加入放療后，局部控制和PFS明顯改善，但沒有生存益處。在另一個48例頭頸部血管肉瘤回顧性分析中，,病人手術加放療的兩年生存期是45.8%。那些僅接受手術或放射治療的患者2年生存期是11.1%。手術和放療均未接受的病人的2年生存期是0%。相比之下，在另一組72例單一機構治療的血管肉瘤患者中，43例患者在診斷時接受了手術治療。與只接受放療或化療的患者相比，接受手術治療的患者生存率更高。在另一組69例局限性血管肉瘤患者中，19%的患者曾接受過乳房放療。大多數這類患者接受了乳房切除術，沒有再次放療。與非放射相關的血管肉瘤相比，無復發(fā)生存率(RFS)無差異，中位RFS為37個月?？偟膩碚f，由于在選擇單獨手術患者和輔助治療患者時存在固有的選擇偏見，因此很難解釋回顧性數據。無論如何，對于局限性血管肉瘤，治療標準仍然是明確的手術切除，加上放射治療可能至少會給局部控制帶來一些好處，尤其是在手術范圍較窄的情況下。雖然沒有確切的數據支持輔助化療后無復發(fā)或生存期的改善，但是考慮到晚期或轉移性血管肉瘤患者化療后的顯著反應，新輔助化療可能被認為是不可切除患者的一種手術選擇。這需要進一步的前瞻性試驗來了解輔助治療策略的任何長期潛在益處。轉移性血管肉瘤患者的治療由于血管肉瘤的高侵襲性，約20-30%的患者會出現轉移性疾病，約50%的局限性疾病患者會在較晚的時間發(fā)生轉移。雖然對于轉移性血管肉瘤的全身化療還沒有確定的治療標準，但有幾種活性細胞毒性和靶向治療方案可以非常有效，但總的來說，轉移性血管肉瘤治愈的可能性極小，而且往往是致命的。進一步的研究需要確定明確的遺傳或臨床生物標志物，以幫助進一步確定血管肉瘤患者的個體化最佳治療方法。多柔比星 目前，以多柔比星為基礎的治療方案被認為是高級別軟組織肉瘤的一線治療方案。最近對11個前瞻性EORTC臨床試驗的一線多柔比星保留方案的血管肉瘤患者進行的合并分析顯示，與其他肉類組織學結果相似。在納入分析的2665例患者中，108例患者發(fā)生血管肉瘤，其反應率(RR)為25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反應率為21%。血管肉瘤患者中位生存期（mPFS）為4.9個月，而其他肉瘤患者中位PFS為4.3個月。血管肉瘤患者的總生存期（OS）為9.9個月(95% CI 8.3-12.3)，其他肉瘤患者OS為12.0個月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率僅為41%，而其他肉瘤患者的1年生存率為50%。重要的是，與單劑多柔比星相比，多柔比星和異環(huán)磷酰胺聯合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;對于血管肉瘤患者p = 0.010)。同樣，單因素分析表明，與單劑多柔比星相比，阿霉素和異環(huán)磷酰胺與改善OS相關(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。聚乙二醇脂質體阿霉素(PLD)與傳統阿霉素相比具有良好的毒性，在某些肉瘤中是一種很有吸引力的選擇。PLD在血管肉瘤中的應用經驗有限，但在一些小型研究中已取得了良好的結果。在6例接受PLD治療的血管肉瘤患者的回顧性研究中，3例獲得部分反應(PR)，2例獲得穩(wěn)定的疾病(SD)[28]。在D ' Angelo等人的一項研究中，21名患者接受了PLD治療，總有效率(ORR)為33%。最后，在對血管肉瘤患者14年的回顧性分析中，11例PLD治療的患者顯示中位PFS為4.2個月[24]。因此，PLD可能是一種合理的策略，特別是對于不能耐受阿霉素更強毒性的血管肉瘤患者。紫杉醇與幾乎所有其他肉瘤亞型相比，血管肉瘤對紫杉烷類藥物特別敏感。紫杉醇單藥治療被認為是血管肉瘤的有效治療方法，常用于轉移性疾病的一線或二線治療。在一個二期臨床研究中，30例接受紫杉醇每周治療一次的血管肉瘤患者的整體反應率（ORR）為19%，mPFS為4個月，OS為8個月。另一項回顧性研究包括32例晚期血管肉瘤患者，每星期或每3周用紫杉醇治療一次。本研究的ORR為62%，中位PFS為7.6個月。然而，40%的患者曾接受過以多柔比星為基礎的治療方案。在一項較小的回顧性研究中，9名患者僅接受紫杉醇治療，大多數患者每3周接受紫杉醇治療，ORR為89%，中位PFS為5個月。在該研究中，9名患者中有4名也在之前接受了多柔比星化療。臨床前數據顯示血管內皮生長因子(VEGF)和受體在血管肉瘤中的過表達，抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗在23例血管肉瘤患者的II期試驗中產生了溫和的反應。23例患者中有2例達到PR，另有11例為SD?？紤]到單藥紫杉醇的療效，一項臨床研究進行了50例血管肉瘤患者接受每周紫杉醇或紫杉醇聯合貝伐單抗治療。令人驚訝的是，單藥紫杉醇組的ORR達45.8%，而聯合用藥組的ORR卻降低到28.0%。兩組的PFS相似(6.6個月)，而紫杉醇組的OS較聯合組(15.9個月)更長(19.5個月)。在接受貝伐單抗治療的患者中，有10個3級或4級不良事件的毒性要高得多。作者推測，至少在一定程度上，這一差異可能是由于前一項試驗中有較多的放射相關性血管肉瘤患者，這表明與新生血管肉瘤相比，放射相關性血管肉瘤可能對化療更敏感。吉西他濱聯合多西他賽是大多數肉瘤亞型的二線化療方案，在許多肉瘤研究中證實，吉西他濱聯合多西他賽的PFS和OS優(yōu)于單純吉西他濱。然而，另一項關于轉移性或復發(fā)性平滑肌肉瘤的隨機II期試驗顯示，與吉西他濱/多西紫杉醇聯合治療相比，單藥吉西他濱治療效果相似。在血管肉瘤中，對25例單藥吉西他濱治療的患者的回顧性研究顯示，ORR為64%，mPFS為7個月，OS為17個月。在吉西他濱/多西紫杉醇聯合貝伐單抗的II期單臂開放標簽試驗中，納入試驗的5例血管肉瘤患者中，有3例患者反應較好?？紤]到在ANGIOTAX PLUS研究中觀察到的在紫杉醇中添加貝伐單抗的危害，這些發(fā)現是令人驚訝的，并且需要進一步的研究來確定貝伐單抗與含吉西他濱的聯合使用的影響。目前還不清楚多柔比星和紫杉醇聯合化療的最佳選擇和順序。一些研究表明，在頭頸部皮膚血管肉瘤和輻射相關血管肉瘤中紫杉烷類藥物的反應更高，然而，這在所有研究中并不一致。迄今為止，在血管肉瘤患者中還沒有紫杉烷類藥物和基于蒽環(huán)類藥物的方案之間的前瞻性、面對面的比較試驗。一些回顧性研究表明，兩種主要的血管肉瘤治療(紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物)的療效和生存率相似。Penel等人分析了149例轉移性血管肉瘤患者的治療結果，其中46.9%的患者接受了以多柔比星為基礎的治療方案，31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治療方案，10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、鉑基治療方案、長春花堿、達卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、長春堿、環(huán)磷酰胺)。蒽環(huán)類和紫杉醇組的ORR分別為30.9和45.5%。雖然蒽環(huán)類和紫杉醇組的PFS中值分別為3.9和5.6個月，但兩者之間的OS差異無統計學意義，總體mOS達到11個月。值得注意的是，在本研究中，有8例患者在一線化療后接受了轉移瘤切除術(主要針對皮膚和軟組織轉移，也包括內臟部位)，而這一亞組未達到mOS，強調了手術在這種情況下的作用。Italiano等人的一項研究中，包括117名患者接受每周治療單用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作為一線治療。雖然兩組間所有血管肉瘤類型的ORR均存在差異(紫杉醇53%，阿霉素29%，p= 0.02)，但單獨分析非皮膚性血管肉瘤患者時，RR無差異。雖然mPFS無顯著差異，但紫杉醇組為5.8個月，阿霉素組為3個月。然而，與阿霉素組(5.5個月，p = 0.002)相比，紫杉醇組(10.3個月)的mOS值更高。但值得注意的是，在這一特殊的回顧性研究中，兩組患者的原發(fā)腫瘤部位存在顯著差異，紫杉醇組比多柔比星組有更多的皮膚血管肉瘤患者。最后，D ' Angelo等人對119例患者進行了回顧性研究，其中41%的患者接受了以多柔比星為基礎的方案，38%的接受了紫杉烷類藥物，8%的接受了索拉非尼或舒尼替尼，13%的接受了其他一線藥物。在本研究中，一線治療的選擇不影響反應或生存率，所有組的結果相似?？偟膩碚f，蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物對血管肉瘤都有顯著的抑制作用，在大多數患者中應按順序使用，但沒有足夠的數據支持其中一種作為最佳一線藥物。酪氨酸激酶抑制劑除了傳統的細胞毒性化療藥物，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已被用于治療血管肉瘤。Maki等人對索拉非尼、BRAF和VEGFR抑制劑在轉移性STS II期試驗中進行了研究，納入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的mPFS為3.8個月，mOS為14.9個月。隨后對41例血管肉瘤患者進行的索拉非尼II期臨床試驗效果較差，皮膚和內臟血管肉瘤患者的mPFS分別為1.8和3.8個月。mOS分別是12.0和9.0個月,尤其是化療效果差的患者。帕唑帕尼是另一種多靶點TKI，對VEGFR、PDGFR和KDR具有明顯的抑制作用，對血管肉瘤患者有一定的療效。一項針對轉移性肉瘤的III期試驗顯示，帕唑帕尼具有一定的療效，包括穩(wěn)定病情和4.6個月的mPFS，盡管沒有OS的療效。EORTC進行的一項回顧性研究分析了血管肉瘤患者，包括40例接受帕唑帕尼治療的血管肉瘤，大多數患者接受帕唑帕尼作為第二或更晚的治療方案。觀察到適度的獲益包括3個月的mPFS (95% CI 2.1 - 4.4)和9.9個月的mOS (95% CI 6.5-11.3)。更細分的亞型也顯示了類似的結果，6例血管肉瘤患者的mPFS為132天，5例皮膚血管肉瘤患者的mPFS為94天，其中2例患者達到PR, 2例患者達到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)進行前瞻性臨床試驗。值得注意的是，sunitinib是一種多靶點TKI，它也能抑制VEGFR和PDGFR，在大多數軟組織肉瘤中，它的活性一般不高，但有幾個病例報告顯示血管肉瘤的預后良好，值得在臨床試驗中進一步研究。至少有一些證據表明VEGF在血管肉瘤中的重要性。另一個值得考慮的TKI是regorafenib：一種口服生物活性多激酶抑制劑，靶向目標包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT和PDGFR。已被批準為胃腸道間質瘤治療的第三線。在晚期肉瘤的regorafenib II期隨機雙盲安慰劑試驗中，4名血管肉瘤患者在regorafenib組接受治療，2名患者在“其他肉瘤”隊列中接受安慰劑組治療。“其他肉瘤”組的mOS分別為12.1個月（治療組）和9.5個月（安慰劑組），mPFS分別為2.9個月和1.0個月?；谶@些結果和其他TKI在血管肉瘤中的活性，regorafenib在難治性局部晚期或轉移性血管肉瘤化療中的II期試驗正在招募患者(NCT02048722)。普萘洛爾臨床前數據顯示，許多惡性血管腫瘤（包括血管肉瘤）表達高水平的腎上腺素能受體。以這些受體為靶點的藥物如心得安，可抑制小鼠血管肉瘤細胞的生長。在文獻中，有幾個病例報告和一個試點研究的7名患者，其中普萘洛爾聯合化療，取得了令人印象深刻的結果。在兩個案例報告,其中一個頭頸部血管肉瘤患者接受了環(huán)磷酰胺化療輔助普萘洛爾治療，治療3個月后獲得PR，并持續(xù)13個月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治療2個月內獲得CR。另1例復發(fā)/轉移性血管肉瘤患者經普萘洛爾、塞來昔布、節(jié)律化療(環(huán)磷酰胺、依托泊苷)2次循環(huán)治療，獲得CR并持續(xù)了20個月。在對7例復發(fā)/轉移性疾病患者進行的初步研究中，長春新堿和甲氨蝶呤聯合心得安治療獲得5例PR患者和2例CR，mPFS為11個月(范圍5-24個月)，mOS為16個月(范圍10-30個月)。最后，一名廣泛和多灶性皮膚血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛爾治療，并最終接受放射治療，獲得了廣泛的腫瘤消退。有趣的是，該患者最初接受普萘洛爾單藥治療，僅治療一周后再次活檢顯示，與預處理活檢相比，腫瘤增殖指數降低了34%。盡管在血管肉瘤的治療中應用腎上腺素能阻斷劑取得了這些令人印象深刻的結果，但仍需要進一步的研究來充分評估這種額外治療的益處，因為大多數反應都是與細胞毒性化療聯合進行的。法國肉瘤組(NCT02732678)計劃將普萘洛爾與計量固定劑量的環(huán)磷酰胺聯合應用于局部進展期或轉移性血管肉瘤患者的I/II期試驗?？偨Y血管肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，有效的管理需要腫瘤醫(yī)學、外科和放射腫瘤學專家的多學科共同參與。雖然局部疾病的治療標準是手術整塊切除，無論是否接受放射治療。但在復發(fā)或轉移情況下的有效治療仍然具有挑戰(zhàn)性。隨著對疾病生物學認識的提高，希望更好的生物標志物最終能夠幫助指導血管肉瘤患者的治療選擇，無論是采用傳統療法還是新興的令人興奮的新療法。至關重要的是，只要有可能，血管肉瘤患者都應接受臨床試驗選擇，尤其是聯合治療，以最終改善預后。參考文獻：Florou V.Current and Future Directions for Angiosarcoma Therapy[J].Current treatment options in oncology,2018,19(3):14.DOI:10.1007/s11864-018-0531-32019年03月28日12047
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蔡守旺主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 肝膽胰外科醫(yī)學部 肝血管瘤的發(fā)病率相當高，據體檢機構保守估計，40歲以上的人，發(fā)病率大約10%，大多數患者早期并無癥狀，多是通過體檢做超聲、CT、核磁發(fā)現。由于影像學檢查并不是病理檢查，診斷帶有一定的模糊性，比如影像報告多為血管瘤可能性大，而不是肯定就是，醫(yī)學統計也表明，影像學診斷的患者,每100名中，有5名最終確診為肝癌。至于為什么不做病理，是因為病理檢查往往需要手術，有一定的困難。因此正值盛年，突然發(fā)現肝上長了東西，會給患者帶來巨大的心理負擔和恐慌。那么，血管瘤有哪些治療方法，到底需不需要治療呢？一、手術10公分以上的瘤體，生長迅速，有脹痛、脹悶等癥狀，可考慮手術。二、放射介入是指在X光引導下，經股動脈血管進行的肝血管瘤栓塞，由于肝臟是肝動脈和門靜脈雙重供血，有時效果不好。三、超聲介入是指在超聲引導下，將各種物理的、藥物的、生物的治療方法，直接介入肝血管瘤中，這些方法無創(chuàng)傷，幾無風險，效果確實、迅速，適合各種大小的肝血管瘤，特別是那些處于觀察期，生長迅速、癥狀明顯、心理負擔過重的患者。因此，需不需要治療，取決于兩個方面，一、治療方法是否簡便、安全、有效、迅速。二、患者瘤子的生長快慢、癥狀輕重、心理負擔。過去講4公分以下不用治療，是相對于手術而言，如果不是手術，未必需要觀察，還是早日去掉為好。本文系蔡守旺醫(yī)生授權好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載2015年06月30日5353
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楊志英主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 普外科·肝膽胰外科一部 原發(fā)性肝血管肉瘤7例診治分析楊志英 中日友好醫(yī)院，肝膽外科，郵編：100029摘要 目的 探討原發(fā)性肝血管肉瘤的診斷、治療及預后。方法 回顧性分析了自2004年12月至2010年12月間北京協和醫(yī)院收治的7例原發(fā)性肝血管肉瘤的臨床資料和隨訪結果，并復習相關文獻。結果 7例原發(fā)性肝血管肉瘤占同期收治的肝臟惡性腫瘤0.7%(7/1027),男性5例,女性2例，平均年齡43.3歲（33-74歲）,3例有氯乙烯接觸史，腫瘤單發(fā)4例、多發(fā)3例。臨床表現和實驗室檢查均無特異性。CT或MRI檢查常誤診為肝臟良性病變及肝轉移性病變。造影超聲顯示病變顯示較為特征性的表現，PET-CT檢查可明確為惡性腫瘤。2例未治療病例分別存活了3個月和5個月，2例肝移植病例移植后生存期為3個月和8個月，2例手術切除后輔助靶向藥物病例的生存期分別為14個月和19個月，１例肝切除術后6個月復發(fā)并失訪。結論 原發(fā)性肝血管肉瘤臨床極為少見，其惡性度高，預后差。其臨床表現缺乏特異性，較難與肝臟多血供良、惡性腫瘤相鑒別。超聲造影和PET-CT對診斷有一定的幫助。肝移植效果極差應視為禁忌癥，手術切除可明顯延長生存期，術后輔助靶向藥物治療可能會改善預后。關鍵詞 肝腫瘤、惡性間質腫瘤、血管肉瘤、診斷、治療 原發(fā)性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma PHA）是一種臨床少見、診斷困難、病情發(fā)展快和預后差的肝臟間質惡性腫瘤。雖然，它僅占原發(fā)肝臟腫瘤的0.4-2%[1]，卻是最常見的肝臟惡性間質腫瘤[2]。臨床癥狀、實驗室和影像學檢查缺乏特異性表現是該病誤診的主要原因，未經治療的病例平均存活6個月，多數病例死于診斷后的一年內[1]。本文總結了我院診治的7例PHA病例，討論其臨床表現、診斷、治療和預后，并復習國內外相關文獻。對象與方法一、對象回顧性分析了我院自2004年12月至2010年12月門診及病房收治的7例PHA病例，均有病理證實，占同期收治肝臟惡性腫瘤0.68%(7/1027)。二、方法通過門診、住院病歷以及病人及家屬的隨訪，收集患者相關信息，包括：年齡、性別、職業(yè)、可疑致癌物質接觸史、肝炎背景；就診時的癥狀和體征，實驗室檢查、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA19-9）、病毒血清學檢查、影像學檢查等；病理特點（大小和數目，是否破裂、是否轉移），治療方法，結果以及生存時間（以PHA確診到病例死亡或最后隨診時間計算）。結果1. 一般資料：7例PHA病例中，男性5例，女性2例，平均年齡43.3歲（33-74歲）。3例有長期氯乙烯接觸史（9年、10年和20年），1例因自身免疫病長期服用類固醇激素史。主要臨床表現為右上腹脹疼，1例發(fā)熱，1例病程中出現胸腔出血，2例病程中出現腫瘤破裂致腹腔出血，4例后期有體重下降，均無腹水，無黃疸。初始診斷時4例為單發(fā)病灶，3例為多發(fā)性病灶。病灶最大直徑18m（3.5-18cm）。2. 實驗室檢查：就診時有2例有貧血，1例白細胞和血小板減少，3例肝酶異常升高，但膽紅素、白蛋白均正常，2例凝血酶原時間延長，所有病人HBV和HCV、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA19-9）均正常。見表1。3. 影像學檢查： 7例病人均行B超和CT檢查，超聲造影檢查3例， MRI檢查4例和PET/CT檢查2例。B超、CT和MRI多診斷為肝血管瘤、局灶性結節(jié)性增生病變以及肝轉移癌等。3例行造影超聲檢查顯示病變特點為動脈期、靜脈期以及延遲期腫物周邊均增強，但腫物中心持續(xù)表現為無增強的壞死征象。PET/CT檢查考慮肝臟病灶為血管來源的惡性腫瘤可能性大。（見圖1、2）4. 治療：7例PHA中5例行6次手術治療。手術包括1例行規(guī)則右半肝切除術，3例行聯合肝段切除術（其中1例因術后7個月腫瘤復發(fā)再行同種異體肝移植術），1例行肝腫物活檢確診為PHA后行同種異體肝移植術。5. 病理：全部病例標本均經石蠟包埋，常規(guī)HE染色及Envision法免疫組化染色。顯微鏡下：腫瘤組織由相互吻合的不規(guī)則血管腔隙組成，腫瘤細胞有明顯異型性。免疫組化顯示：CD31、CD34和Vimentin陽性，AE1/AE3陰性。（病理表現及免疫組化檢查見圖3）6. 隨訪：2例未治療病人分別在3個月及5個月死亡；2例肝移植病例分別于術后3個月及8個月死于全身廣泛轉移； 1例化療加單克隆抗體靶向治療（貝伐單抗）加手術治療，存活14個月；1例手術后5月腫瘤右腎包囊、膈肌種植轉移以及左肝轉移復發(fā)并出現右胸腔出血致血胸，經治療好轉后間斷給以索拉菲尼治療6個月，生存19個月。1例術后6個月失訪，失訪時肝內復發(fā)轉移。7例病人的臨床資料及結果見表2。討論原發(fā)性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma PHA）是肝臟最常見的惡性間質腫瘤，占肝臟原發(fā)性惡性腫瘤的0.4-2%。國外常見于60-70歲的老年病例，男性明顯多于女性[3]。本組病例亦多見于男性，但年齡相對較輕?，F已知氯乙烯、二氧化釷和砷等化學物質與肝血管肉瘤的發(fā)生密切相關[3] 。另有報道[4]長期使用環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性結節(jié)性動脈炎、多發(fā)骨髓瘤或腎小球腎炎，會引起PHA的發(fā)生。此外，亦有服用避孕藥、激素等引起PHA的報道[5,6]。但到目前為止許多PHA發(fā)生的確切原因仍不清楚。在本組中，3例有明確的氯乙烯接觸史，1例因免疫病而長期服用類固醇激素，10年后發(fā)生PHA。PHA的主要臨床表現為腹痛、乏力、發(fā)熱、體重下降、腹部腫塊和黃疸，但這些表現在早期不明顯，很難與肝血管瘤、肝局灶性結節(jié)樣增生等肝臟良性腫瘤以及肝轉移腫瘤相鑒別。本文例4查體時發(fā)現肝臟有一直徑約1cm左右的“血管瘤”，一年后再次復查時發(fā)現該“血管瘤”直徑已增大到18cm。由此可見，PHA可表現為快速增大的“肝臟良性腫物”。大多數病例沒有肝炎病史和肝硬化，腫瘤標志物常為陰性目前臨床常用的影像學檢查方法對PHA的診斷缺乏特異性，常需與肝血管瘤、多血供的原發(fā)性肝細胞性肝癌和轉移性肝癌相鑒別。大多數病例CT平掃表現為低密度病灶，伴有或不伴有高密度灶，高密度病灶多見于瘤體內或腹腔內出血的病例[7]。在增強掃描時，PHA病灶更具有不均一性，病灶雖呈充填性強化，但在增強掃描的各個時相，病灶的密度始終低于同期的腹主動脈或肝動脈 [2]。CT和血管造影同時應用可提高PHA的診斷率，并能同時發(fā)現是否有門靜脈癌栓、Budd-Chiari綜合癥和動靜脈分流或動脈門脈分流等[8]。MRI對PHA的診斷亦缺乏特異性，但當MRI表現為T1高信號病變，T2為明顯雜亂信號時多提示肝血管肉瘤瘤體內出血[2]。超聲造影是近年來發(fā)展較快的影像診斷技術，PHA的超聲造影顯示動脈期病變周邊增強，門靜脈期和延遲期病變中心始終無增強[9]，本組病例中3例行造影超聲檢查，均表現為病變中心持續(xù)無增強呈壞死樣表現，較為特異性。PET/CT掃描對確診以及確定是否有肝外轉移有幫助[10]。本文有2例行PET/CT為惡性腫瘤，1例考慮血管來源惡性腫瘤可能。目前，PHA的確診只能依靠病理學。對于是否應該活檢目前仍未達成統一的意見。支持者認為活檢可以明確診斷，有助于制定治療方案[1]；反對者則認為穿刺可引起出血、膽道感染和腫瘤種植轉移[11]。此外，穿刺到壞死灶或腫瘤周邊組織可有假陰性結果。筆者認為對于那些凝血功能無明顯異常，沒有DIC或自發(fā)性出血的病例，經皮穿刺活檢是安全的，本組中有2例術前經穿刺活檢、1例腹腔鏡活檢確診，并未引起出血。PHA的組織學檢查可見肝竇狀隙擴張，竇周纖維化，網狀支架增多，內皮細胞增生，形成有海綿狀腔隙和出血的實性腫瘤團塊，其中瘤細胞多角形，核深染，有時呈多核，可有核分裂相。PHA對VIII因子相關抗原及CD34免疫組化染色陽性。PHA有兩個主要臨床類型，即多發(fā)型和單發(fā)型[2]。多發(fā)病灶PHA因無法手術切除，因此預后極差，文獻報告若不治療平均生存期少于6月[1]，本組3例多發(fā)型腫瘤無法行肝切除,兩例未行任何治療，生存期僅有3個月及5個月，1例雖行同種異體肝移植，但生存期仍僅有8個月。對單發(fā)病灶腫瘤，手術切除有可能獲得長期存活[12，13] 。本組4例單發(fā)腫瘤均行手術切除，其平均生存期達13.5個月，腫瘤的大小在3.5-18cm之間。這些結果顯示腫瘤的大小似乎與生存期無關，腫瘤的類型以及能否切除與預后密切相關。據相關文獻統計肝移植（LTx）治療PHA，其平均生存期7個月,沒有病人生存超過28個月[14]。本組2例進行了LTx，其生存期分別為3個月及8個月，結果令人失望，現在多數學者認為PHA惡性度高，侵襲性強，預后差，易復發(fā)，已將PHA視為LTx的禁忌癥。對于腫瘤破裂出血的PHA病例，選擇性肝動脈栓塞（TAE）是首選的治療方法[15]。對于那些不能手術切除的病例，如果沒有肝外轉移，經皮經肝化療栓塞（TACE）可能延長生存期[16]。對于PHA的內科治療，目前尚無統一的治療方案。Kim等報道采用傳統的化療藥物，如：5-FU，卡鉑、阿霉素和異環(huán)磷酰胺，療效不理想[1]。近來，有文章報道紫杉醇（paclitaxel)對不能切除或轉移的血管肉瘤有治療緩解作用[17]。血管肉瘤細胞呈現VEGF高表達，VEGF單克隆抗體貝伐單抗現用于頭皮和顏面部血管肉瘤的治療，但對于肝血管肉瘤的療效尚無臨床資料[18]。本組1例病人因腫瘤免疫組化檢查示VEGF、VEGFR2、VEGFR3陽性，試用索拉菲尼(多吉美)治療，初步顯示出抑制腫瘤生長、延長生存期的效果?？傊?，對于肝臟多血供特點的腫瘤，一定要注意與PHA相鑒別。尤其對有長期化學物質接觸史，無肝炎病史和肝硬化，AFP等腫瘤標志物陰性的病例要警惕PHA可能，充分利用目前的影像學檢查方法認真鑒別。對可疑的PHA病例，如無凝血功能異常，無自發(fā)破裂出血可考慮在B超或CT定位下穿刺活檢，以期明確診斷。對于單發(fā)局限的PHA病例應爭取手術切除，術后輔助介入化療，如有條件可以聯合應用抑制血管生成單（或多）克隆藥物或生物制劑，以期提高長期存活。參考文獻1. Kim HR, Rha SY, Cheon SH, et al. Clinical features and treatment outment of advanced stage primary hepatic angiosarcoma. Ann Oncol, 2009, 20:780-787.2. Koyama T, Fletcher JG, Johnson CD, et al. Primary hepatic angiosarcoma: findings at CT and MR imaging. Radiology, 2002, 222:667-673.3. Locker GY, Doroshow JH, Zwelling LA, et al: The clinical features of hepatic angiosarcoma: a report of four cases and a review of the English literature. Medicine 1979; 58:48-644. Rosenthal AK, Klausmeier M, Cronin M E, McLaughlin J K. Hepatic angiosarcoma occurring after cyclophosphamide therapy:case report and review of the literature. Am J Clin Oncol, 2000, 23(6): 581–583. 5. Monroe PS, Riddell RH, Siegler M, Baker AL: Hepatic angiosarcoma. Possible relationship to long term oral contraceptive ingestion. JAMA 246:64–65, 1981 6. Falk H, Popper H, Thomas L, Ishak K: Hepatic Angiosarcoma Associated with Androgenic-Anaboli Steroids. Lancet 0:1120–1123, 19797. Ikeda K, Maehara M, Ohmura N, et al. Spontaneous rupture of a necrotic hepatic angiosarcoma: findings on dual-phase computed tomography and angiography. Radiat Med,2006,24:369–372.8. Rademaker J, Widjaja A, Galanski M. Hepatic hemangiosarcoma: imaging findings and differential diagnosis. Eur Radiol, 2000, 10:129–133.9. 范培麗，丁紅，季正標，王文平 肝血管肉瘤的超聲造影表現1例。 中華超聲影像學雜,2007，16（10）：918.10. Maeda1 T, Tateishi U, Hasegawa T,et al. Primary hepatic angiosarcoma on coregistered FDG PET and CT images. AJR, 2007,188:1615-1617.11. Drinkovic I, Brkljacic B. Two cases of lethal complications following ultrasound-guided percutaneous fine-needle biopsy of the liver. Cardiovasc Intervent Radiol,1996,19:360-363.12. zden I, Bilge O, Erkan M, et al. Five years and 4 months of recurrence-free survival in hepatic angiosarcoma. J HBP, 2003, 10:250-252.13. Timaran CH, Grandas OH, Bell JL. Hepatic angiosarcoma: long-term survival after complete surgical removal. Am Surg, 2000, 66: 1153-1157.14. Castaldo ET, Pinson CW. Liver transplantation for non-hepatocellular carcinoma malignancy. HPB, 2007, 9: 98-103.15. Emir Hoti and Rene Adam. Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers. Transplant International 21 (2008) 1107–111716. Park SY, Kim JH, Kim KW, et al. Primary hepatic angiosarcoma: imaging findings and palliative treatment with transcatheter arterial chemoembolization or embolization. Clinical Radiology, 2009, 64:779-785.17. Skubitz KM, Haddad PA, Pacilitaxel and pegylated-liposomal doxorubicin are both active in angiosarcoma. Cancer,2005,104: 361-366.18. D’Adamo DR, Anderson SE, Albritton K et al. Phase II study of doxyrubincin and bevacizumab for patients with metastatic soft-sarcomas. J Clin Oncol 2005, 23: 7135-7142.Diagnosis and treatment of primary hepatic angiosarcoma：7 cases report and literature reviewChi Tianyi1, Yang Zhiying1, Xue Huadan2, Lv Ke3, Feng Ruie4, Xu Haifeng1, Yang Xiaobo1, Sang Xinting1, Lu Xin1, Mao Yilei1, Zhong Shouxian1, Huang Jiefu1. 1. Department of liver surgery, 2. Department of Radiology, 3. Department of Ultrasonic diagnosis, 4. Department of Pathology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100730, Corresponding author: Yang Zhiying, Email: yangzhy@yahoo.com.cn【Abstract】 Objective: To explore the clinical features, diagnosis, treatment and prognosis of primary hepatic angiosarcoma (PHA). Methods: Clinical data from 7 PHA patients admitted to Peking Union Medical College Hospital from December 2004 to December 2009 were retrospectively analyzed and relevant literatures were reviewed. Results: 7 cases (male: 5; female: 2) were diagnosed as PHA among 1027 (0.68%) patients with primary hepatic malignant tumor. The mean age of the 7 cases was 43.3 (range 33-74) years old. Four cases were solitary lesion and three cases were multiple lesions. No specific clinical features were observed. The PHA lesions were easily misdiagnosed as benign or hepatic metastatic tumors. Contrast enhanced ultrasound (CEUS) showed characteristic manifestation lesions, and Positron emission tomography (PET-CT) examination can confirm the hepatic lesions as malignant tumor. The survival time for two untreated cases was 3 and 5 months, for two cases with liver transplantation (LTx) was 3 and 8 months, for two cases treated with surgical resection and targeted medicine was 14 and 19 months. One case was lost at 6 months after hepatic resection. Conclusions: PHA is a clinically rare and highly malignant tumor with rapid progression and poor prognosis. CEUS and PET-CT are helpful for differential and confirmation diagnosis. LTx is inefficient and should be considered as contraindication for PHA. Hepatic resection has proven to be beneficial for PHA patient with solitary lesion. Surgical resection combined with targeted medicines may improve the survival of PHA patients.2012年03月01日10357
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