患者女，36歲，2017年7月首次就診于柳州市婦幼保健院生殖中心。主訴：婚后10年，反復(fù)移植失敗9次，要求PGT-A。現(xiàn)病史：雙方2007年結(jié)婚，婚后性生活正常，未避孕2017年未自然妊娠。2008年外院HSG示雙側(cè)輸卵管間質(zhì)部梗阻。2011年8月于外院行IVF助孕，共移植2次，均未著床。2013年6月外院再次IVF，移植后孕20周因“宮頸機(jī)能不全、胎膜早破”難免流產(chǎn)。2014年于外院行腹腔鏡下宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)。術(shù)后先后移植6次，均未著床。既往史：無特殊。月經(jīng)史：12歲月經(jīng)初潮，周期4/28-32天，量中，無痛經(jīng)。家族史：否認(rèn)家族性遺傳學(xué)疾病史，母親及外公患有“干燥綜合征”。體格檢查：身高?155cm，體重?63.5kg，BMI26.43m/kg2，無多毛表現(xiàn)。婦科檢查：外陰已婚史，陰毛分布正常，陰道暢，宮頸光滑，子宮增大如孕5周，正常大小，無壓痛，雙附件區(qū)未捫及異常。輔助檢查：遺傳因素：本人：46，XX，男方：46，XY，inv(9)；(p13,q13)卵泡期性激素：未見異常。?免疫因素：2014年7月ANA1：320，抗核抗體譜未查，TSH0.315mIU/L，TPO-Ab9413IU/ml，TGAb173IU/ml。解剖因素：陰道B超提示宮頸子宮肌瘤。>>>診治經(jīng)過初步診斷：不良孕產(chǎn)史，繼發(fā)不孕(RIF-8)，HT，UCTD待排，宮頸環(huán)扎術(shù)后，子宮肌瘤，高齡。治療方案（柳州市婦幼保健院）：第1次COH，2017年7月，獲卵10個(gè)，MII5個(gè)，正常受精3個(gè)，胚胎3個(gè)，II級(jí)1個(gè)，III級(jí)2個(gè)，冷凍。第2次COH，2017年9月，獲卵13個(gè)，MII7個(gè)，正常受精7個(gè)，胚胎6個(gè)，II級(jí)3個(gè)，III級(jí)3個(gè)。9個(gè)D3胚胎培養(yǎng)形成6個(gè)D5囊胚，活檢后行PGT-A顯示4個(gè)胚胎染色體正常。第10次移植2018年4月自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案移植1枚染色體正常囊胚，未著床。2018年7月免疫相關(guān)檢查：抗β2-糖蛋白抗體11.0AU/ml；ACA（-）；LA（-）；PC103.5%；PS67.4%；D二聚體0.37ug/ml；抗核抗體譜SSA（+）；ANA1:640；TSH1.30mIU/L；TPO-Ab897.61IU/ml；TMAb142.0IU/ml；TGAb579IU/ml；維生素D340.5nmol/L；HCY8.3μmol/L.風(fēng)濕免疫科診斷為干燥綜合征。第11次移植移植前治療方案：阿司匹林75mgqdpo；強(qiáng)的松10mgqdpo；羥氯喹200mgBidpo；低分子肝素4000Uqdih；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo。移植當(dāng)月月經(jīng)干凈后給予內(nèi)膜搔刮。2018年7月16日自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案移植1枚染色體正常囊胚，未著床。2018年8月外院復(fù)查LA（-）；PC74.0%；PS69.1%；D二聚體0.31ug/ml。第12次移植移植前治療方案：阿司匹林75mgqdpo；強(qiáng)的松10mgqdpo；羥氯喹200mgBidpo；低分子肝素4000UBidih；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo；環(huán)孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植前7天）。2018年11月人工周期（HRT）內(nèi)膜準(zhǔn)備方案移植1枚染色體正常囊胚，發(fā)現(xiàn)懷孕后再次使用20g免疫球蛋白靜脈注射1次，孕5周流產(chǎn)。2019年4月外院風(fēng)濕免疫科就診復(fù)查免疫指標(biāo)：抗β2-糖蛋白抗體92.28AU/ml；ACA（-）；D二聚體0.75ug/ml；抗核抗體譜SSA（+）；ANA1:160；TSH4.52mIU/L；OGTT：Glu0’3.27-60’9.07-120’7.66-180’3.37mmol/L；INS0’46.98-60’805.2-120’861.4-180’63.18pmol/L.第13次移植移植前治療方案：阿司匹林75mgqdpo；強(qiáng)的松10mgqdpo；羥氯喹200mgbidpo；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo；環(huán)孢素100mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；左甲狀腺素鈉片，50μg/d。2019年8月自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案移植1枚染色體正常囊胚，未著床。2019年12月再次IVF，獲卵10個(gè)，MII5個(gè)，正常受精5個(gè)，養(yǎng)囊形成3枚囊胚冷凍。GnRHa+HRT方案準(zhǔn)備內(nèi)膜，行ERA檢測，結(jié)果顯示孕酮轉(zhuǎn)化后第6天為著床期。2020年3月行宮腔鏡檢，術(shù)中見宮頸管左側(cè)壁內(nèi)口水平見環(huán)扎帶暴露，宮腔右側(cè)壁、前后壁膜狀粘連，子宮內(nèi)膜散在細(xì)小息肉樣物，行宮腔粘連分離術(shù)+子宮內(nèi)膜活檢術(shù)。術(shù)后病理：增殖狀子宮內(nèi)膜，CD38（散在+），CD138（散在+）。術(shù)后予多西環(huán)素+奧硝唑治療14天。2020年6月行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)+宮頸環(huán)扎帶摘除術(shù)+宮腔鏡檢術(shù)+子宮內(nèi)膜活檢術(shù)，病理結(jié)果示：增殖狀子宮內(nèi)膜，CD38（-），CD138（散在+），予左氧氟沙星治療14天。2020年9月再次子宮內(nèi)膜活檢，病理結(jié)果示：增殖狀子宮內(nèi)膜，CD38（-），CD138（-）。第14次移植移植前治療方案：阿司匹林75mgqdpo；強(qiáng)的松10mgqdpo；羥氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo；環(huán)孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植當(dāng)天）；阿托西班6.75mgiv（移植當(dāng)天）。2020年9日GnRHa+HRT內(nèi)膜準(zhǔn)備方案孕酮轉(zhuǎn)化后6天移植1枚囊胚，未著床。第15次移植移植前治療方案：阿司匹林75mgqdpo；強(qiáng)的松10mgqdpo；羥氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo；環(huán)孢素100mgbidpo。2021年3日GnRHa+HRT內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，孕酮轉(zhuǎn)化后6天移植1枚囊胚，未著床。2021年2月HRT內(nèi)膜準(zhǔn)備方案行ERA，結(jié)果顯示容受前期，建議較活檢時(shí)間推遲12小時(shí)移植（內(nèi)膜送檢另一家公司）。第16次移植移植前治療方案：阿司匹林75mgqdpo；強(qiáng)的松10mgqdpo；羥氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo；環(huán)孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植前6天）。2021年6日HRT內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，推遲12h移植1枚D6囊胚，未著床。第17次移植最終診斷：不良孕產(chǎn)史，繼發(fā)不孕(RIF-17)，HT，SS，IR，宮頸環(huán)扎術(shù)后，子宮肌瘤，高齡。2021年7月1日，移植前和上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科鮑時(shí)華主任進(jìn)行遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)會(huì)診，重新調(diào)整治療方案：阿司匹林75mgqdpo；羥氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲雙胍500mgtidpo；維生素D3800IUqdpo；環(huán)孢素100mgbidpo；左甲狀腺素鈉片,50μg/d；免疫球蛋白12.5givgtt（HCG日）。2021年7月27日取卵后第3天移植2個(gè)第3天胚胎，移植后14天血β-HCG545mIU/ml，給予免疫球蛋白20g，ivgtt；孕七周，再次給予免疫球蛋白12.5g，ivgtt。孕期產(chǎn)檢正常，2022年3月17日孕35+3周時(shí)，剖宮產(chǎn)一女嬰，體重3.4斤，胎盤偏小，臍帶水腫。>>病例分析干燥綜合征干燥綜合征（Sjogren’s?syndrome，SS）是一種主要累及全身外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，主要表現(xiàn)為口眼干燥，病理特征為大量淋巴細(xì)胞浸潤。SSA和SSB抗體是診斷SS較為特異的抗體。SS患者妊娠時(shí)，胎盤可作為靶器官受到免疫損害，造成胎盤功能障礙。SS合并妊娠會(huì)增加妊娠并發(fā)癥和胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)，SS患者和正常人群相比自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率均明顯增加?？筍SA和/或抗SSB抗體陽性患者妊娠易導(dǎo)致胎兒和新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯，甚至引發(fā)胎兒心臟驟停。患者2013年移植獲得妊娠，但因“宮頸機(jī)能不全”發(fā)生流產(chǎn)，此后7次移植均未獲得妊娠。正因?yàn)榇饲耙浦踩焉铮屔翅t(yī)師放松警惕，忽略了患者潛在的免疫因素變化。在進(jìn)行生殖免疫相關(guān)檢查之后，發(fā)現(xiàn)患者存在“干燥綜合征”后，我們經(jīng)過風(fēng)濕免疫科醫(yī)生會(huì)診給予了“醋酸潑尼松、羥氯喹、阿司匹林、低分子肝素”等免疫治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，患者存在免疫狀態(tài)的異常需至風(fēng)濕免疫科會(huì)診，尤其是妊娠后應(yīng)由產(chǎn)科醫(yī)師、風(fēng)濕免疫科多學(xué)科聯(lián)合診療，盡可能保障患者用藥及妊娠安全。免疫球蛋白目前，因免疫因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，可采用醋酸潑尼松、羥氯喹、阿司匹林、低分子肝素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）單獨(dú)或聯(lián)合治療等。IVIG的確切機(jī)制尚不清楚，但它在某種程度上調(diào)節(jié)了免疫系統(tǒng)促炎和抑炎平衡，由此可能會(huì)改善胚胎著床和妊娠的結(jié)局。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)IVIG可以降低NK細(xì)胞的數(shù)量和功能[1]，增加了Treg細(xì)胞的比例和活性[2]。在自身免疫性疾病中，可以抑制自體抗體的產(chǎn)生，同時(shí)也能中和母體循環(huán)中的自體抗體，以恢復(fù)正常的體液免疫功能[3]。最近的meta分析指出，IVIG可能有助于提高RIF婦女的著床率，改善其妊娠結(jié)局，尤其針對有免疫異常的婦女[4]。我國2020年版《自然流產(chǎn)診治中國專家共識(shí)》將IVIG用于RSA合并APS中作為非一線治療方案。針對患者病情，我們給予醋酸潑尼松、羥氯喹、阿司匹林、低分子肝素治療，同時(shí)給予IVIG調(diào)節(jié)免疫功能，以期提高妊娠率，改善妊娠結(jié)局。2018年第12次移植前后給予IVIG，胚胎著床但發(fā)生自然流產(chǎn)，由于患者行PGT-A助孕，未留存絨毛組織送檢，流產(chǎn)原因不明，不除外免疫因素處理不當(dāng)、染色體基因片段異常、內(nèi)膜容受性差等因素，仍需進(jìn)一步調(diào)整診療方案。胰島素抵抗胰島素抵抗對胚胎著床的影響：胰島素抵抗(IR)是指由各種原因引起的肝臟、肌肉等靶器官組織對胰島素的敏感性或反應(yīng)性下降。胰島素抵抗可能與卵母細(xì)胞異常發(fā)育、胚胎發(fā)育潛能受損、內(nèi)膜容受性受損相關(guān)聯(lián)，從而降低妊娠率，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[5]。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制能力。因此，合成糖皮質(zhì)激素被廣泛用于治療許多自身免疫和炎癥疾病。在所有胰島素敏感組織中，糖皮質(zhì)激素是分解代謝激素，是胰島素抵抗的有效誘導(dǎo)因子。因此，糖皮質(zhì)激素治療通常也與高血糖、脂肪沉積再分配有關(guān)?；颊唧w重指數(shù)提示肥胖，OGTT提示胰島素抵抗，給予二甲雙胍增強(qiáng)胰島素敏感性，并在生活方式上指導(dǎo)患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，積極減重。但在反復(fù)種植失敗的情況下，考慮患者長期使用潑尼松，可能由于糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用，使胰島素抵抗進(jìn)一步加重，從而影響到卵子質(zhì)量、胚胎質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜容受性，故予停用潑尼松，這可能與患者最終成功妊娠并持續(xù)妊娠相關(guān)。>>>專家點(diǎn)評反復(fù)胚胎移植失敗病因復(fù)雜，對于反復(fù)移植失敗3次及3次以上的患者，應(yīng)該在孕前進(jìn)行系統(tǒng)的評估，指南中不孕常規(guī)病因的檢查已經(jīng)不能滿足疑難性不孕癥患者的診療需求，生活環(huán)境和生活方式的變化導(dǎo)致疾病譜的改變，勢必要考慮到新的病因存在和對生殖功能的影響。從病史資料就可以反映出該患者在第八次移植失敗前就有自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎，干燥綜合征可能和胰島素抵抗可能，雖然是有風(fēng)濕科的干預(yù)，但沒有考慮到胰島素抵抗對患者的卵子質(zhì)量、胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性的影響，忽視了患者的個(gè)體化精準(zhǔn)用藥。因此，當(dāng)我們?nèi)嬖u估患者的病因后，停用她長年服用的10mg強(qiáng)的松后，第17次移植的成功并非偶然。撰寫：陳靜?柳州市婦幼保健院生殖中心????審核：馬文紅?廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院指導(dǎo)：鮑時(shí)華?上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科

由于口干癥/干燥綜合征唾液減少，導(dǎo)致口腔出現(xiàn)各種問題，因此飲食方面尤其需要注意一下方面。1、每日3-4次正餐，除此以外盡量不要吃東西，盡量避免兩餐之間的零食。并且只在正餐期間吃含糖食物。2.如果正餐之間必須吃東西，那么，在零食和飲料方面，消除兩餐之間的膳食糖（例如蔗糖、葡萄糖和果糖）攝入量。3、低蔗糖或無蔗糖飲食，可使用糖替代品，如木糖醇。購買“無糖”零食和糖果（不是“無糖”，通常含有“少”糖而不是不含糖?。?。這些無糖零食含有不會(huì)導(dǎo)致齲齒的甜味劑，例如木糖醇、山梨糖醇、糖精、阿斯巴甜或三氯蔗糖。4、不喝碳酸飲料、甜飲料，尤其不要在兩餐之間啜飲碳酸飲料。沒有食物就無法緩沖飲料的酸度，而這種長時(shí)間的可發(fā)酵碳水化合物和口腔中的酸度會(huì)促進(jìn)蛀牙。5、少食酸性、粘性食物，可嘗試飲用富含鈣和氟化物的食物，然后漱口。6、每次吃東西后要漱口，每次正餐后刷牙，使用牙線或牙間隙刷。請嘗試學(xué)習(xí)并掌握巴氏刷牙法。7、可咀嚼木糖醇口香糖，有證據(jù)表明，飯后和零食后每天使用含木糖醇的口香糖或糖果4到5次，每次5分鐘，可以減少產(chǎn)生齲齒的細(xì)菌。同時(shí)這種咀嚼也會(huì)略微刺激唾液分泌。8、限制咖啡因和酒精攝入。因?yàn)檫@些飲料是酸性的，會(huì)促進(jìn)齲齒。尤其是酒精，會(huì)加重口干的癥狀。某些含有酒精的漱口水也不能用。9、必須使用含氟牙膏。目前市場有些牙膏主打不含氟，這類牙膏不適合口干癥人群使用。10、根據(jù)自己的情況，選擇具有保濕功效的漱口水、凝膠、噴霧等。尤其是平時(shí)需要大量講話的人群，可以隨身攜帶。夜間唾液分泌很少，往往是口干加重的時(shí)候，可以在睡覺前使用這些保濕產(chǎn)品。11、一旦發(fā)現(xiàn)口干或者確診干燥綜合征，病情穩(wěn)定后立刻到口腔科就診，最好能夠堅(jiān)持每3-6個(gè)月復(fù)查一次，復(fù)查時(shí)醫(yī)生進(jìn)行全口涂氟。

1.干燥綜合征，是一種主要侵犯唾液腺和淚腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以口、眼干燥為常見癥狀。此外，本病還會(huì)影響其他外分泌腺及組織器官，出現(xiàn)多種器官受累的臨床表現(xiàn)。血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白。2.干燥綜合征可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性干燥綜合征：指不合并其他結(jié)締組織疾病的干燥綜合征。繼發(fā)性干燥綜合征：指合并有其他診斷明確的結(jié)締組織疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）的干燥綜合征。3.干燥綜合征會(huì)累及哪些部位或器官？本病以唾液腺和淚腺損害為主，此外還可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟、皮膚、骨骼肌肉等全身多器官系統(tǒng)損害。4.干燥綜合征不會(huì)傳染，但難以治愈，但經(jīng)積極治療后病情可得到有效控制。病情可出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。有遺傳傾向，不會(huì)100%遺傳，但具有一定的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)。5.干燥綜合征比較常見。原發(fā)性干燥綜合征在全球各地都有發(fā)生，我國人群的患病率大致在0.29%～0.77%，女性多于男性。

干燥綜合征(SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。除了有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官的受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性干燥綜合征在我國人群的患病率約為0.3%～0.7%，在老年人群中患病率約為3%～4%。女性多見，發(fā)病年齡多在40-50歲。干燥綜合征的診斷有多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用最多的是2002年標(biāo)準(zhǔn)：一、口腔干燥：1、每天感到口干且持續(xù)3個(gè)月以上。2、成年以后有腮腺反復(fù)或者持續(xù)腫大的情況。3、吞咽干性食物時(shí)需要喝水，如果3項(xiàng)中有1項(xiàng)，則說明存在口干；二、眼部癥狀：1、每天感到無法忍受的眼部干燥，持續(xù)3個(gè)月以上。2、有反復(fù)的眼睛磨砂感或者沙子進(jìn)眼睛的感覺。3、每天需要用人工淚液3次或3次以上。3小項(xiàng)內(nèi)容中有1項(xiàng)，說明存在眼部癥狀；三、眼部體征：包括眼睛Schirmer試驗(yàn)、角膜染色，如果這2項(xiàng)中有1項(xiàng)是陽性，則說明有問題；四、組織學(xué)檢查：主要是唇腺有病理學(xué)，有淋巴細(xì)胞灶浸潤；五、唾液腺受損檢查：包括唾液流率檢查、唾液腺造影以及唾液腺放射同位素檢查；六、自身抗體檢查：包括SSA、SSB檢查。上面6項(xiàng)內(nèi)容，如果有4項(xiàng)以上即可診斷為干燥綜合征，但4項(xiàng)中必須包含組織學(xué)或者自身抗體兩項(xiàng)中的1條或2條。如果沒有4條，但其中3條屬于4、5、6項(xiàng)中的任意3項(xiàng)是陽性，也同樣可以診斷原發(fā)性干燥綜合征。