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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內(nèi)科 我回答一下這個(gè)問(wèn)題吧，就是。 嗯，多系統(tǒng)萎縮和脊髓小腦性功失調(diào)有什么顯著的區(qū)別?。课矣X(jué)得這個(gè)問(wèn)題還是還是可以回答的，有些問(wèn)題沒(méi)有些不是問(wèn)題，沒(méi)法回答。 呃，多萎縮大家是是這樣的，目前呢，在國(guó)際上認(rèn)為還是一種散發(fā)病啊，就是當(dāng)然有一些多性萎縮病人也做了基因檢測(cè)，因?yàn)楝F(xiàn)在基因檢測(cè)特別的這個(gè)泛化哈，就是都做，呃多一多萎縮呢，應(yīng)該說(shuō)啊，絕大部分的病人現(xiàn)在還不能說(shuō)他是基因的問(wèn)題。 即使說(shuō)基因檢測(cè)報(bào)告給你說(shuō)哪個(gè)點(diǎn)哪個(gè)點(diǎn)，但是很多他實(shí)際上證據(jù)是不足的，所以證據(jù)不足是什么意思呢？就是國(guó)際上對(duì)他的研究呢，就是。 曾經(jīng)報(bào)道過(guò)一個(gè)加臨床有點(diǎn)像多動(dòng)萎縮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有這個(gè)基因的問(wèn)題了。然后他就把這個(gè)。 怎么說(shuō)呢，邏輯上是有有問(wèn)題的啊，就是說(shuō)以偏概全對(duì)吧，呃，在有一個(gè)病人有點(diǎn)像多動(dòng)萎縮，他的某一個(gè)基因上有問(wèn)題，然后就認(rèn)為這個(gè)基因就是多一種萎縮的致病基因，實(shí)際上這個(gè)邏輯上是不通的啊，就是實(shí)際上在說(shuō)白了在專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域，在學(xué)術(shù)領(lǐng)域這種邏輯的。 這種問(wèn)題也是經(jīng)常出現(xiàn)的啊，大家也別覺(jué)得好像專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域就不出現(xiàn)邏輯問(wèn)題，有很多底層邏輯有問(wèn)題，以偏概全就是呃，問(wèn)題的這個(gè)外延擴(kuò)大是吧，有有一點(diǎn)有一個(gè)病人，然后他就可能2024年12月11日
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內(nèi)科 嗯，這個(gè)問(wèn)題哈，也是一個(gè)。 怎么說(shuō)呢，是一個(gè)特別籠統(tǒng)的問(wèn)題啊，就供給失調(diào)，多因萎縮有最大區(qū)別。 大家這么，大家這么說(shuō)吧，供給失調(diào)它不是一個(gè)病，供給失調(diào)是一個(gè)表現(xiàn)。 比如說(shuō)長(zhǎng)期的這個(gè)。 呃，大量的飲酒，有的人他會(huì)出現(xiàn)這個(gè)酒精性腦病，就是宮頸失調(diào)。 那么還有呢，比如說(shuō)小腦炎，它也可以出現(xiàn)紅氣失調(diào)。 是吧，遺傳性空氣治療也可以出現(xiàn)供氣治療。 那么多移動(dòng)萎縮也可以出現(xiàn)宮頸失調(diào)，宮頸失調(diào)它就是癥狀。 對(duì)一萎縮呢，應(yīng)該說(shuō)是。 一個(gè)病或一類(lèi)病的名字。 所以它的區(qū)別呢，就是這么，你就每個(gè)是什么東西，你不用說(shuō)它多大，它不存在什么區(qū)別，就每個(gè)是什么意思，你理解這個(gè)意思就行，對(duì)多一動(dòng)萎縮的病人里頭的失調(diào)型就以失調(diào)為表現(xiàn)，同時(shí)它會(huì)有自主神經(jīng)的問(wèn)題。 多有萎縮，診斷最首要的就是這個(gè)自主神經(jīng)的問(wèn)題，這個(gè)血壓2變。 出汗是吧，下肢無(wú)汗。 有的到一定程度會(huì)有體溫調(diào)節(jié)的問(wèn)題，比如夏天的時(shí)候他就會(huì)發(fā)燒。 他調(diào)節(jié)不了，他需要在空調(diào)房間里待著啊，對(duì)，這都是自主神經(jīng)的問(wèn)題。2024年06月15日86
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內(nèi)科 這個(gè)還是一個(gè)有關(guān)IC3的重復(fù)數(shù)的意義是什么啊啊，這個(gè)我給大家講一講這個(gè)基本的道理啊，就是IC3啊，還有一些像IC12啊6啊7啊，它都是什么叫動(dòng)態(tài)突變疾病。 動(dòng)態(tài)突變疾病什么意思呢？就是它的這個(gè)基因里面的這個(gè)突變的類(lèi)型啊，它是。 這個(gè)一段兒，比如說(shuō)三個(gè)核苷酸，三個(gè)核苷酸挨著吧，它重復(fù)次數(shù)，它重復(fù)次數(shù)多了以后呢，它就會(huì)對(duì)這個(gè)基因的功能有影響了，你就這么理解啊。 我們每個(gè)正常人呢，他也有這個(gè)重復(fù)，但是他重復(fù)次數(shù)在一個(gè)范圍里面，他是正常人，他超過(guò)這個(gè)范圍了。 他就會(huì)有問(wèn)題，那么抄的越多。 它這個(gè)對(duì)這個(gè)基因影響越大。 那么他的這個(gè)發(fā)病年齡越早，他有這么一個(gè)趨勢(shì)。 就是。 這個(gè)ISC3啊或ISC3IC幾，它的這個(gè)只要?jiǎng)討B(tài)突變疾病，它是顯性遺傳的，這種情況，它只是一個(gè)等于疾因是長(zhǎng)的，還有一個(gè)短的，就是你上一代有一個(gè)是病人的傳給，傳給這個(gè)病人傳給這個(gè)后代的是吧，還有一個(gè)是正常人那個(gè)親代對(duì)吧，正常人正常那個(gè)清代傳的是正常的，重復(fù)次數(shù)有問(wèn)題的，那個(gè)傳的有問(wèn)題的。 而且傳的過(guò)程中呢，可能會(huì)更長(zhǎng)，比上一代還長(zhǎng)。 那么上一比上一代還長(zhǎng)的情況呢，它就可能比上一代發(fā)病年齡要早2024年06月15日235
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 遺傳性共濟(jì)失調(diào)（hereditaryataxia，HA）是一大類(lèi)以共濟(jì)失調(diào)為主要特征的神經(jīng)遺傳性疾病。主要病變部位為小腦、腦干、脊髓及其傳導(dǎo)纖維，亦可累及大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等。HA具有高度的臨床異質(zhì)性，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)以共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙為主，伴有錐體束、錐體外系癥狀以及周?chē)窠?jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，也可累及心臟、內(nèi)分泌、骨骼、皮膚、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官系統(tǒng)。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳，散發(fā)病例亦不少見(jiàn)，提示HA具有高度遺傳異質(zhì)性。核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，特別是三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變是HA的主要病因之一；基因組錯(cuò)義/無(wú)義突變、插入/缺失突變、剪切位點(diǎn)突變等是HA的另一類(lèi)主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其變異。目前大部分HA尚無(wú)對(duì)因治療方法，臨床上多以對(duì)癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、護(hù)理照料；少部分HA亞型經(jīng)特殊治療后癥狀可顯著改善。近10年來(lái)，HA的診療研究取得了較大進(jìn)展。為更好地提升臨床醫(yī)師對(duì)HA的規(guī)范化診治水平，我們對(duì)2015版《遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》進(jìn)行了更新和完善，并基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂了推薦意見(jiàn)。本專(zhuān)家共識(shí)的推薦等級(jí)和證據(jù)級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)參考了《中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》。分子分型HA遺傳異質(zhì)性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種。一、常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50歲隱襲起病，病情緩慢進(jìn)展，也有兒童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常見(jiàn)的ADCA，目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型（基因型）已超過(guò)50種，小腦性共濟(jì)失調(diào)和小腦、腦干、脊髓變性萎縮是其共同特征，不同亞型其他臨床癥狀和體征有所差異。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型/馬查多?約瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado?Josephdisease，SCA3/MJD）是最常見(jiàn)的SCA亞型，約占中國(guó)SCA患者的2/3，其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見(jiàn)。SCA的遺傳病因包括：（1）致病基因編碼區(qū)內(nèi)CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubral?pallidoluysianatrophy，DRPLA）在內(nèi)的8種多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）?。唬?）致病基因非編碼區(qū)內(nèi)三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突變（點(diǎn)突變、插入/缺失突變等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于動(dòng)態(tài)突變（dynamicmutation）導(dǎo)致的SCA患者中，異常擴(kuò)增的重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)增，導(dǎo)致子代SCA患者發(fā)病年齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱(chēng)為遺傳早現(xiàn)（anticipation）；也有少部分患者的異常擴(kuò)增重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過(guò)程中出現(xiàn)縮減；內(nèi)含子區(qū)動(dòng)態(tài)突變患者的遺傳早現(xiàn)不常見(jiàn)。2.發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（episodicataxia，EA）：是一類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個(gè)亞型（基因型），主要特征為反復(fù)發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國(guó)較為罕見(jiàn)，僅見(jiàn)零星報(bào)道。二、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于兒童期、青少年期起病，也可見(jiàn)成年期起病患者。目前已發(fā)現(xiàn)的ARCA亞型（基因型）超過(guò)百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Charlevoix?Saguenay型（autosomalrecessivespastic?ataxiaofCharlevoix?Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突變所致，以進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、雙下肢痙攣和周?chē)窠?jīng)病為主要表現(xiàn)，多于兒童期發(fā)病。2.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突變所致，以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、球結(jié)膜與皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張和反復(fù)呼吸道感染等為特征，多于兒童期發(fā)病。3.共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用癥（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4種亞型（基因型），分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體外系癥狀、眼動(dòng)失用及周?chē)窠?jīng)病等，多于兒童期、青少年期發(fā)病。4.共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏癥（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、深感覺(jué)障礙、錐體束征、周?chē)窠?jīng)病及骨骼畸形、視網(wǎng)膜色素變性等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補(bǔ)充維生素E可顯著改善共濟(jì)失調(diào)等癥狀。5.腦腱黃瘤?。╟erebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化、腱黃瘤、白內(nèi)障、慢性腹瀉、錐體束征、周?chē)窠?jīng)病等，發(fā)病年齡從嬰幼兒期到成年期不等。6.弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)（Friedreichataxia，F(xiàn)RDA）：主要由致病基因FXN內(nèi)含子區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變所致，少數(shù)由點(diǎn)突變導(dǎo)致。FRDA主要病變部位涉及小腦、脊髓、周?chē)窠?jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)和心血管、內(nèi)分泌、骨骼等器官系統(tǒng)，發(fā)病年齡常小于25歲。FRDA是歐洲ARCA人群中最常見(jiàn)的亞型，但在中國(guó)未見(jiàn)基因確診的病例報(bào)道。三、X連鎖遺傳性共濟(jì)失調(diào)常見(jiàn)的是脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（fragileX?associatedtremorataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）。FXTAS是一種晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上FMR1基因5′UTR區(qū)的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變所致（CGG重復(fù)數(shù)目在55-200個(gè)），主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙，發(fā)病年齡通常>50歲。四、線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)由線粒體DNA突變所致，呈母系遺傳；主要包括線粒體基因突變導(dǎo)致的Leigh綜合征、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）綜合征、卡恩斯?塞爾綜合征（Kearns?Sayresyndrome，KSS）及神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）綜合征等。臨床表現(xiàn)HA臨床異質(zhì)性大，主要表現(xiàn)可分為神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀體征及其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)受累的癥狀體征兩大類(lèi)。一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（一）運(yùn)動(dòng)障礙1.小腦性共濟(jì)失調(diào)：（1）姿勢(shì)及步態(tài)異常：行走不穩(wěn)是大多數(shù)HA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也是最常見(jiàn)的癥狀，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，行走時(shí)呈兩腿分開(kāi)呈寬基底或醉酒步態(tài)，步態(tài)蹣跚易跌倒，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。（2）精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙：為上肢共濟(jì)失調(diào)的代表癥狀，表現(xiàn)為寫(xiě)字及持筷等動(dòng)作不協(xié)調(diào)。（3）眼球震顫及眼動(dòng)障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性等；眼球運(yùn)動(dòng)障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳（squarewavejerk）、平滑追蹤異常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼動(dòng)（slowsaccade）、核上性凝視麻痹（supranucleargazepalsy）、眼動(dòng)失用（oculomotorapraxia）、眼撲動(dòng)（ocularflutter）、視性眼陣攣（opsoclonus）等。（4）言語(yǔ)障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、聲音強(qiáng)弱不等，呈爆發(fā)性語(yǔ)言；言語(yǔ)緩慢、單調(diào)而含糊或時(shí)斷時(shí)續(xù)，呈訥吃語(yǔ)言或吟詩(shī)樣語(yǔ)言。（5）吞咽障礙：表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難。（6）震顫：以意向性震顫為主，也可表現(xiàn)為姿勢(shì)性或靜止性震顫。2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、髕/踝陣攣、巴賓斯基征陽(yáng)性等，可出現(xiàn)痙攣性步態(tài)；常見(jiàn)于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亞型患者。3.錐體外系表現(xiàn)：表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙、肌痙攣、舞蹈樣動(dòng)作等；常見(jiàn)于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亞型患者。4.周?chē)窠?jīng)?。罕憩F(xiàn)為四肢肌萎縮、肌無(wú)力、肌束震顫、肌纖維顫搐等；常見(jiàn)于SCA2、SCA12、SCA36等亞型患者等。5.其他運(yùn)動(dòng)障礙：如眼外肌麻痹、復(fù)視、面肌痙攣、肌陣攣等。（二）非運(yùn)動(dòng)障礙1.認(rèn)知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降等；多見(jiàn)于SCA17、DRPLA、CTX等亞型患者。2.精神行為異常：表現(xiàn)為焦慮、抑郁、睡眠障礙、沖動(dòng)及強(qiáng)迫行為等。3.癲癇：多見(jiàn)于SCA10、DRPLA等亞型患者。4.視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變：表現(xiàn)為原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；多見(jiàn)于SCA7、FRDA等亞型患者。5.聽(tīng)力障礙及嗅覺(jué)異常：多見(jiàn)于SCA36、FRDA、雷夫敘姆?。≧efsumdisease，RD）等亞型患者。6.自主神經(jīng)?。罕憩F(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂、排尿、排便障礙等；多見(jiàn)于CANVAS患者。7.感覺(jué)障礙：表現(xiàn)為感覺(jué)減退、感覺(jué)缺失、感覺(jué)異常、疼痛等；多見(jiàn)于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亞型患者。二、其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1.心血管系統(tǒng)病變：表現(xiàn)為心肌肥厚及心律失常如房室傳導(dǎo)阻滯等；常見(jiàn)于FRDA患者。2.內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)病變：糖耐量異常、血糖升高或糖尿病等多見(jiàn)于FRDA、AT等患者；脂代謝異?？梢?jiàn)于CTX、RD、FRDA及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病變1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；維生素E水平異?？梢?jiàn)于AVED等患者。3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸、弓形足等，常見(jiàn)于FRDA等患者。4.皮膚病變：球結(jié)膜和耳、面、頸部等易暴露于日光的皮膚區(qū)域毛細(xì)血管擴(kuò)張等，常見(jiàn)于AT等患者；個(gè)別SCAR10患者可見(jiàn)鞏膜和球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和彎曲；魚(yú)鱗病，可見(jiàn)于RD等患者；紅斑角皮癥，常見(jiàn)于SCA34等患者。輔助檢查一、實(shí)驗(yàn)室生化檢查多無(wú)明顯異常，某些HA亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)異常，如血白蛋白降低可見(jiàn)于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可見(jiàn)于AT患者，另外血甲胎蛋白升高還可見(jiàn)于AOA2患者；血維生素E水平降低可見(jiàn)于AVED患者；血植烷酸水平升高可見(jiàn)于RD患者；血膽固烷醇水平升高可見(jiàn)于CTX患者；血膽固醇水平升高可見(jiàn)于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉輔酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可見(jiàn)于原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量異常、血糖升高可見(jiàn)于FRDA患者等。二、神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是評(píng)估HA患者腦萎縮情況的首選檢查（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），可見(jiàn)小腦、腦干、脊髓等部位萎縮；此外，腦白質(zhì)病變常見(jiàn)于DRPLA、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等患者。SPECT、PET可發(fā)現(xiàn)某些HA患者大腦代謝紊亂。三、神經(jīng)電生理檢查部分HA亞型患者存在神經(jīng)傳導(dǎo)檢查（nerveconductionstudies）、視覺(jué)誘發(fā)電位（visualevoked?potential，VEP）、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motorevokedpotential）、腦電圖（electroencephalogram）的異常，特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；其中VEP、BAEP、SSEP異常多見(jiàn)于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；SCA17可有BAEP及SSEP異常；EA2、SCA10、DRPLA可存在腦電圖異常。四、神經(jīng)量表評(píng)估檢查評(píng)估SCA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及國(guó)際合作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。根據(jù)SARA評(píng)分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟(jì)失調(diào)前期（pre?ataxicstage）及共濟(jì)失調(diào)期（ataxicstage）。其中，共濟(jì)失調(diào)前期是指攜帶SCA致病基因但尚未出現(xiàn)步態(tài)異常等小腦性共濟(jì)失調(diào)相關(guān)癥狀的疾病階段，包括無(wú)癥狀期及臨床前期，臨床前期患者可能有肌肉痙攣等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調(diào)障礙，但SARA評(píng)分小于3分。評(píng)估非共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用非共濟(jì)失調(diào)癥狀量表（InventoryofNon?AtaxiaSigns，INAS）；評(píng)估FRDA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀可采用弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)評(píng)定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，F(xiàn)ARS）（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化標(biāo)志物1.神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）：血和腦脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多種HA亞型中升高。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血NfL水平在SCA3/MJD及AT中與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，表明其可作為評(píng)估疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。2.含polyQ的ataxin?3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可檢測(cè)到該蛋白，可作為評(píng)估SCA3/MJD患者發(fā)病年齡及疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。六、影像標(biāo)志物sMRI研究結(jié)果顯示，小腦、腦橋的體積變化可作為評(píng)估SCA3/MJD疾病進(jìn)展的標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；齒狀核體積變化可作為評(píng)估FRDA疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究結(jié)果顯示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，其中SCA3/MJD患者小腦及腦干的各向異性指數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）降低，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究結(jié)果顯示N?乙酰天冬氨酸（N?acetylaspartate，NAA）可作為SCA及FRDA神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。視網(wǎng)膜成像研究結(jié)果顯示SCA3/MJD患者視乳頭周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。七、基因檢測(cè)及流程基因檢測(cè)是確定HA致病基因的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；驒z測(cè)策略的選擇主要依據(jù)流行病學(xué)、患者臨床特征及家族史。如有明確的家族致病基因或具有高度提示某種亞型的表型（如SCA7的視力障礙、EA的發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、FRDA的脊柱側(cè)彎及肥厚型心肌病等），優(yōu)先檢測(cè)目標(biāo)基因；若不符合上述特點(diǎn)或目標(biāo)基因檢測(cè)陰性，則首先通過(guò)毛細(xì)管電泳、多重引物PCR及Sanger測(cè)序等技術(shù)檢測(cè)三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變相關(guān)致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，再通過(guò)全外顯子測(cè)序（whole?exomesequencing，WES）、全基因組測(cè)序（wholegenomesequencing，WGS）、長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序（long?readsequencing，LRS）等技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。推薦的HA基因檢測(cè)流程見(jiàn)圖1。推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于臨床考慮為HA的患者，應(yīng)完善基因檢測(cè)明確診斷（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；（2）HA患者常規(guī)血液生化檢驗(yàn)一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)改變，建議根據(jù)臨床特點(diǎn)完善相關(guān)生化檢驗(yàn)；（3）sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學(xué)檢查（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；（4）神經(jīng)量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；（5）血液NfL水平有助于評(píng)估部分HA亞型的疾病進(jìn)展（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。診斷HA的基本診斷策略如下。一、HA相關(guān)臨床表現(xiàn)確認(rèn)患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生（少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作）、進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性的共濟(jì)失調(diào)。二、遺傳家族史收集家族史資料，根據(jù)有無(wú)家族史確定其是家族性還是散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)；家族性進(jìn)一步確定遺傳方式是AD、AR還是X連鎖。對(duì)于家族史不詳?shù)牟±?，需要排除AD模式；大部分ARCA可能沒(méi)有近親婚配及同胞患病，可結(jié)合發(fā)病年齡和病程特點(diǎn)判斷。三、輔助檢查排除非遺傳性病因，檢查有無(wú)特征性生化指標(biāo)異常，完善HA相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)及電生理檢查。四、基因檢測(cè)及家系篩查明確HA相關(guān)致病基因及致病突變。鑒別診斷一、其他遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)1.遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）復(fù)雜型：HSP是一組以皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表現(xiàn)為下肢痙攣和無(wú)力；HSP復(fù)雜型除上述痙攣性截癱典型表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀；HSP致病基因檢測(cè)呈陽(yáng)性，可與HA鑒別；特別是與SCA3/MJD、AR?SACS鑒別。2.亨廷頓?。℉untington′sdisease）：亨廷頓病是由HTT基因突變引起的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙“三聯(lián)征”。亨廷頓病可表現(xiàn)為步態(tài)異常，在舞蹈樣動(dòng)作不明顯時(shí)，需與SCA鑒別，如SCA17和DRPLA也可有肢體不自主動(dòng)作、認(rèn)知功能障礙及精神異常，需特別注意與亨廷頓病鑒別。二、非遺傳性共濟(jì)失調(diào)1.非遺傳性神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)：主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟(jì)失調(diào)（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小腦型（MSA?C型）是鑒別的重點(diǎn)。該病以自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，癥狀進(jìn)展較為迅速，肛門(mén)括約肌肌電圖多呈陽(yáng)性，膀胱殘余尿檢查多異常，HA致病基因突變檢測(cè)呈陰性。2.獲得性共濟(jì)失調(diào)：獲得性共濟(jì)失調(diào)指有明確病因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)，多數(shù)可以進(jìn)行治療，主要包括以下8種類(lèi)型（表1）?？筛鶕?jù)病因、前驅(qū)癥狀、是否存在家族史等因素予以鑒別。治療一、治療原則HA迄今尚缺乏有效的治療方法，臨床上仍以經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、照料護(hù)理，主要目標(biāo)是減輕癥狀、緩解疾病進(jìn)展、維持日常生活能力。近年來(lái)開(kāi)展了多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療方法，但多數(shù)藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二、藥物治療盡管缺乏特效治療方法，但是針對(duì)不同的臨床表型給予對(duì)癥治療，可幫助改善患者癥狀。（一）運(yùn)動(dòng)障礙的治療1.共濟(jì)失調(diào)癥狀：目前尚無(wú)明確、公認(rèn)的藥物可改善HA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。國(guó)內(nèi)外大部分藥物均處于臨床試驗(yàn)階段，如曲魯唑治療可改善SCA3的f?SARA評(píng)分；利魯唑可改善FRDA及部分SCA亞型的SARA或ICARS評(píng)分，但對(duì)SCA2無(wú)效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評(píng)分；丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評(píng)分。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA，Omaveloxolone近期已于國(guó)外上市用于治療成人和16歲及以上青少年FRDA。2.錐體外系癥狀：左旋多巴（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）、苯海索（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）可改善肌強(qiáng)直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）；伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞巴林（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。5.癲癇和肌陣攣：抗癲癇發(fā)作藥物及苯二氮?類(lèi)藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實(shí)現(xiàn)有效控制。（二）認(rèn)知功能及精神障礙的治療1.認(rèn)知功能障礙：目前尚無(wú)有效的藥物治療。對(duì)于中、重度認(rèn)知功能障礙的患者，可選用多奈哌齊和美金剛等。2.精神障礙：伴發(fā)抑郁癥狀、強(qiáng)迫癥狀、易激惹等精神障礙的患者，排除器質(zhì)性原因后建議去精神專(zhuān)科就診。（三）營(yíng)養(yǎng)保護(hù)治療1.神經(jīng)元保護(hù)：艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物可能在一定程度上起到提高神經(jīng)元活性、延緩疾病進(jìn)展的作用，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2.維生素類(lèi)：補(bǔ)充B族維生素、維生素C、維生素E等，可能通過(guò)改善細(xì)胞代謝等，在一定程度上維持神經(jīng)元正常功能，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（四）其他1.EA亞型的治療：EA1的首選治療是卡馬西平（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)），還可通過(guò)拉莫三嗪等抗癲癇藥物或苯二氮?類(lèi)藥物予以控制；EA2的首選治療是乙酰唑胺（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)），且該藥對(duì)部分EA1、EA3、EA5、EA6等亞型患者同樣有效，但對(duì)EA4和EA8無(wú)效。對(duì)于服用乙酰唑胺無(wú)效或乙酰唑胺過(guò)敏的EA2患者，可選用4-氨基吡啶（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。此外，避免精神緊張、疲勞、過(guò)度運(yùn)動(dòng)等誘因和適當(dāng)鍛煉可減少EA患者發(fā)作頻率。2.某些特殊型ARCA的治療：補(bǔ)充維生素E可延緩AVED進(jìn)展、改善共濟(jì)失調(diào)癥狀（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；輔酶Q10口服治療對(duì)原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥導(dǎo)致的共濟(jì)失調(diào)有效（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；低植烷酸飲食用于RD患者的一般治療，有助于延緩疾病進(jìn)程（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）；鵝脫氧膽酸對(duì)CTX患者治療有效（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。三、非藥物治療（一）理療、康復(fù)及功能鍛煉在疾病早期階段及時(shí)進(jìn)行物理康復(fù)治療，對(duì)延長(zhǎng)行走能力、保持平衡、改善上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)、改善語(yǔ)言和吞咽功能等都有一定作用。可根據(jù)患者的年齡和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化處理，以提升康復(fù)效果，如步態(tài)不穩(wěn)者可通過(guò)平衡功能鍛煉予以改善，構(gòu)音障礙者可通過(guò)言語(yǔ)訓(xùn)練矯正發(fā)音。（二）神經(jīng)調(diào)控及手術(shù)治療1.經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激均為無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可部分改善患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矯形手術(shù)（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。推薦意見(jiàn)：（1）目前尚無(wú)針對(duì)HA患者共濟(jì)失調(diào)癥狀的特效藥物，利魯唑、坦度螺酮、他替瑞林等藥物可能有效；（2）HA患者的非共濟(jì)失調(diào)癥狀根據(jù)個(gè)體表現(xiàn)不同以對(duì)癥治療為主（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）；（3）系統(tǒng)規(guī)范的物理治療方案，有助于改善患者的運(yùn)動(dòng)及協(xié)調(diào)能力（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。遺傳咨詢(xún)HA預(yù)后差，因此預(yù)防重點(diǎn)在于明確診斷、遺傳咨詢(xún)和生殖干預(yù)，在遺傳咨詢(xún)過(guò)程中強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作。近親婚育會(huì)增加ARCA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免近親婚育。對(duì)于有生育需求的患者，胚胎植入前進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)或產(chǎn)前診斷是目前有效控制疾病遺傳鏈條的最佳手段，建議咨詢(xún)生殖與遺傳專(zhuān)科醫(yī)師。對(duì)于患者的后代及其他家系成員，應(yīng)在符合倫理要求的情況下進(jìn)行基因檢測(cè)。參考文獻(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳學(xué)組.中國(guó)遺傳性共濟(jì)失調(diào)診治專(zhuān)家共識(shí)2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(4):315-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230906-00124.2024年05月10日1101
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王夢(mèng)陽(yáng)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 神經(jīng)內(nèi)科 啊，一旦出現(xiàn)小腦的癥狀呢，建議首先去查一個(gè)核磁共振，看看小腦上有什么樣的病變，有可能是萎縮啊，這種萎縮呢，常見(jiàn)于多一種萎縮，呃，還有幾椎小腦功能失調(diào)啊，另外也可以由于維生素缺乏，比如說(shuō)維生素E缺乏，或者常年飲酒導(dǎo)致的這個(gè)維生素B1缺乏啊，另外還有一些腫瘤患者出現(xiàn)兩次性的小腦變性，還有一些自身免疫相關(guān)的小腦的炎癥，也可以出現(xiàn)小腦癥狀，還有就是比較急性的小腦功能失調(diào)啊，比如說(shuō)這個(gè)小腦上的腦出血，腦梗。2024年03月02日180
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宋健主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)外科 觀點(diǎn)摘要-中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科副主任宋健教授：遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)是一組由基因變異引起的以脊髓和小腦損害為主要臨床表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病。2018年5月被納入中國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄。目前尚無(wú)能有效阻止或減緩SCA進(jìn)展的治療方法。全國(guó)約有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的家庭正在遭受著SCA帶來(lái)的痛苦?；颊甙l(fā)病時(shí)大多在20-40歲之間，正是建設(shè)家庭打拼事業(yè)的黃金時(shí)期。有時(shí)，一家?guī)状硕急徊∧Юp身。許多病友生活在農(nóng)村，沒(méi)有良好的醫(yī)療條件，被長(zhǎng)期誤診。2019年10月份，經(jīng)過(guò)倫理審查，我們?cè)趪?guó)內(nèi)率先開(kāi)展了遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的脊髓電刺激（SCS）手術(shù)，目前這一組患者長(zhǎng)期隨訪的有效率令人鼓舞，尤其是遠(yuǎn)程的可程控SCS的臨床應(yīng)用，能夠造福更多患者。詳見(jiàn)神外前沿報(bào)道https://mp.weixin.qq.com/s/L6ZvgiXFMmn7WcA2uwRLtg2023年12月30日113
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陳永華主任醫(yī)師 安徽省中醫(yī)院 老年病中心腦病科 概念：共濟(jì)失調(diào)指肌力沒(méi)有出現(xiàn)減退情況下出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙，即肢體運(yùn)動(dòng)的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及無(wú)法維持軀體的姿勢(shì)和平衡，具有較高的致殘率與病死率［1-2］。共濟(jì)失調(diào)可分為感覺(jué)性、前庭性、小腦性及大腦性四種共濟(jì)失調(diào)類(lèi)型，小腦性共濟(jì)失調(diào)可由多種疾病引起，表現(xiàn)為步態(tài)、平衡、四肢和眼球運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等多種癥狀［3］，嚴(yán)重影響著患者的生活。根據(jù)病因的不同,可分為遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)和獲得性小腦共濟(jì)失調(diào)。而繼發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)是非遺傳型的原因造成。包括特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)和有明確病因的獲得性共濟(jì)失調(diào)。中醫(yī)學(xué)并無(wú)小腦性共濟(jì)失調(diào)的病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)，可將其歸入“痿證”“顫證”等范疇，近年來(lái)亦有醫(yī)家認(rèn)為可將其歸入“骨繇”“風(fēng)痱”范疇［4］。所歸中醫(yī)疾病雖然不一，但本病病位在腦已是共識(shí)。病因病機(jī)：獲得性共濟(jì)失調(diào)的病因包括感染、乙醇中毒、維生素缺乏、多種代謝疾病、線粒體腦肌病、多發(fā)性硬化、血管疾病、朊蛋白病、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、卵巢、乳腺、或肺臟隱伏的惡性腫瘤導(dǎo)致的副癌綜合征。這些病因可能造成小腦的損壞，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞精確計(jì)時(shí)功能損害，主要病理改變均位于小腦半球，包括小腦浦肯野細(xì)胞的喪失，顆粒層變薄，齒狀核神經(jīng)元脫失半膠質(zhì)細(xì)胞變性，從而產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)。浦肯野細(xì)胞是小腦皮層神經(jīng)元環(huán)路中的主神經(jīng)元和唯一的傳出神經(jīng)元[5]，它整合了來(lái)自小腦兩大傳入系統(tǒng)苔狀纖維和爬行纖維的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信息,并將小腦皮層最終的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)整合信息傳送至小腦核團(tuán)和前庭核團(tuán)，諸多研究報(bào)道浦肯野細(xì)胞形態(tài)和功能異常在小腦共濟(jì)失調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。絕大多數(shù)小腦皮層中的浦肯野細(xì)胞的軸突并不離開(kāi)小腦,而是投射到小腦核團(tuán)，每個(gè)小腦半球深部有三個(gè)主要核團(tuán),由外向內(nèi)依次為齒狀核、間位核和頂核，由小腦核團(tuán)病變所引起構(gòu)音障礙、辨距不良、吞咽困難等小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀往往比小腦皮層損傷更加嚴(yán)重。因此,小腦核團(tuán)神經(jīng)元才是小腦真正的傳出神經(jīng)元。提示小腦核團(tuán)神經(jīng)元的功能活動(dòng)異常在小腦共濟(jì)失調(diào)的神經(jīng)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。小腦的神經(jīng)傳入與共濟(jì)失調(diào)，小腦皮層和核團(tuán)均接受來(lái)自苔狀纖維和爬行纖維這兩大小腦傳入系統(tǒng)的神經(jīng)傳入，小腦還接受來(lái)自其他腦區(qū)的第三類(lèi)傳入,特別是單胺能神經(jīng)傳入,而基礎(chǔ)研究亦發(fā)現(xiàn),這些的功能異常與共濟(jì)失調(diào)的病理機(jī)制密切相關(guān)。小腦膠質(zhì)細(xì)胞與共濟(jì)失調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，小腦中小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活所引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的重要病理機(jī)制，是衰老和多種類(lèi)型共濟(jì)失調(diào)中浦肯野細(xì)胞喪失和小腦環(huán)路功能障礙的重要原因。在中醫(yī)理論中運(yùn)動(dòng)的靈活、協(xié)調(diào)與腎精是否充沛密切相關(guān)。腎為先天之本，腎藏精，主命火，機(jī)體的整個(gè)發(fā)育生長(zhǎng)都是腎的精氣起決定作用?！端貑?wèn)靈蘭秘典論篇》曰:“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，正說(shuō)明在十二官的功能中，動(dòng)作的靈活協(xié)調(diào)責(zé)之于腎。因此，無(wú)論腎精先天稟賦不足還是后天耗損過(guò)度都可以導(dǎo)致髓海不足，造成伎巧功能的失常。另外由于脾居中土，主灌溉四方，從后天功能上對(duì)其余四臟有扶助作用。腎精不足時(shí)，腎氣功能亦不足，若脾胃氣虛又無(wú)力扶助，則伎巧能力亦會(huì)減弱。小腦性共濟(jì)失調(diào)以平衡運(yùn)動(dòng)障礙為主，病變?cè)谀X，腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，神氣不足，筋不達(dá)百節(jié)而失運(yùn)動(dòng)之功。臨床表現(xiàn)：小腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最大的運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu),負(fù)責(zé)維持軀體平衡、調(diào)節(jié)肌肉張力、協(xié)調(diào)隨意運(yùn)動(dòng),并參與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)[6].因此,小腦共濟(jì)失調(diào)患者的典型臨床癥狀和診斷體征包括姿勢(shì)失衡、步態(tài)紊亂、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)以及言語(yǔ)溝通不暢等[7],而對(duì)姿勢(shì)和步態(tài)的評(píng)估是小腦共濟(jì)失調(diào)臨床診斷的關(guān)鍵。小腦共濟(jì)失調(diào)患者常表現(xiàn)為姿勢(shì)不穩(wěn)和蹣跚的寬基步態(tài)；肢體輪替運(yùn)動(dòng)障礙，輪替運(yùn)動(dòng)笨拙、緩慢和節(jié)律不均,并傾向于將多關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)分解成更簡(jiǎn)單、更準(zhǔn)確的單關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)；辨距不良，對(duì)運(yùn)動(dòng)目標(biāo)的距離判斷不準(zhǔn)確,常過(guò)度觸碰目標(biāo)；部分患者在保持姿勢(shì)(姿勢(shì)性震顫)和運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)性震顫)時(shí)出現(xiàn)3~7Hz的肢體非自主性震顫,特別是在運(yùn)動(dòng)終末出現(xiàn)意向性震顫[8]。此外,小腦共濟(jì)失調(diào)患者,特別是小腦中線(蚓部)病變患者,常表現(xiàn)出眼動(dòng)異常[9]，包括凝視誘發(fā)性眼球震顫、下跳性眼球震顫和平滑追蹤受損。部分小腦共濟(jì)失調(diào)患者還會(huì)出現(xiàn)構(gòu)音障礙,表現(xiàn)為講話(huà)含糊不清、用詞不準(zhǔn)確以及音節(jié)停頓延長(zhǎng)。上述臨床癥狀的發(fā)生與不同類(lèi)型小腦共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致的小腦神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路不同的結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān).診斷：小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷繼發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷標(biāo)準(zhǔn)通常包括以下幾個(gè)方面：1.?病史和體格檢查：醫(yī)生會(huì)詢(xún)問(wèn)患者的病史，包括既往疾病、手術(shù)史、藥物使用史等，并進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，以評(píng)估患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。2.?神經(jīng)影像學(xué)檢查：如CT掃描、MRI等，可以幫助醫(yī)生排除其他可能引起共濟(jì)失調(diào)的病因，如顱內(nèi)腫瘤、腦出血等。3.?實(shí)驗(yàn)室檢查：如血液檢查、腦脊液檢查等，可以幫助醫(yī)生確定是否存在其他疾病或感染，如多發(fā)性硬化癥、萊姆病等。4.?運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估：如步態(tài)分析、平衡測(cè)試等，可以評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)功能和協(xié)調(diào)能力。5.?眼動(dòng)測(cè)試：如電子眼震圖(ENG)和視動(dòng)性眼震(VNG)等，可以評(píng)估患者的眼球運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)能力。6.電生理檢查：如腦電圖(EEG)和肌電圖(EMG)等，可以評(píng)估患者的神經(jīng)肌肉功能。綜合以上檢查結(jié)果，可以確定患者是否患有繼發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)，并進(jìn)一步確定其病因和治療方案。治療：治療小腦共濟(jì)失調(diào)的目標(biāo)是提升患者的運(yùn)動(dòng)相關(guān)能力和生活質(zhì)量。最理想的治療方法是對(duì)小腦疾病進(jìn)行針對(duì)性的病因治療,但其僅能用于治療發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)單且明確的小腦共濟(jì)失調(diào)類(lèi)型,如由維生素缺乏所引起的小腦共濟(jì)失調(diào)就可以通過(guò)補(bǔ)充體內(nèi)缺乏物質(zhì)來(lái)有效緩解甚至完全治愈。然而，小腦共濟(jì)失調(diào)的分型眾多,且神經(jīng)機(jī)制十分復(fù)雜.但考慮到小腦神經(jīng)元功能活動(dòng)的異常是各類(lèi)共濟(jì)失調(diào)發(fā)生發(fā)展的共同神經(jīng)機(jī)制，目前常用的臨床治療藥物主要集中于調(diào)控小腦神經(jīng)元的發(fā)放頻率上。神經(jīng)遞質(zhì)1.?膽堿能系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿是1977年最早用于治療共濟(jì)失調(diào)的藥物。2.?5-HT系統(tǒng)：5-HT是小腦的神經(jīng)遞質(zhì)之一。丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動(dòng)劑，可以部分改善共濟(jì)失調(diào)癥狀3.?環(huán)絲氨酸和右旋絲氨酸乙酯作用于NMDA受體的甘氨酸位點(diǎn)，是部分變構(gòu)激動(dòng)劑，對(duì)軀干共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙療效更佳。4.?加巴噴丁：皮質(zhì)小腦萎縮的主要特征是小腦前蚓部浦肯野細(xì)胞丟失，組織中GABA濃度降低。加巴噴丁與小腦皮質(zhì)浦肯野細(xì)胞電壓依賴(lài)的P/Q鈣通道的α2-δ亞單位結(jié)合，刺激突觸前GABA釋放。Gazulla報(bào)道的開(kāi)放性研究顯示，加巴噴丁900~1600mg·d-1治療4周，有效減輕小腦癥狀。5.?其他①.艾地苯醌（idebenone）治療Friedreich共濟(jì)失調(diào)已在多個(gè)研究中得到證實(shí)。Artuch報(bào)道[48]的一年開(kāi)放性研究顯示，每天5mg·kg-1艾地苯醌對(duì)于早期Friedreich患者療效明顯，且減緩疾病進(jìn)展。②.甲狀腺素促釋放激素（thyrotropinreleasinghormone,TRH）能改善共濟(jì)失調(diào)小鼠的癥狀，雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，明顯改善共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。③.拉莫三嗪(lamotrigine)是新型抗癲藥物，通過(guò)阻滯鈉通道發(fā)揮抗癲作用，同時(shí)也可減少谷氨酸的釋放，有神經(jīng)保護(hù)作用。開(kāi)放性研究表明，拉莫三嗪能改善SCA3患者行走異常，并可減少突變蛋白ataxin-3的合成。6.?具有治療前途的方法①.減少蛋白積聚②?泛素-蛋白酶體通路③.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)④?.胰島素樣生長(zhǎng)因子-1?5.RNA干擾。這些方法作用于導(dǎo)致神經(jīng)元損害的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括蛋白質(zhì)聚集、清除、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、鈣調(diào)節(jié)和凋亡通路，它們既獨(dú)立存在，又相互影響，同時(shí)干預(yù)多環(huán)節(jié)是有效的治療策略。小腦共濟(jì)失調(diào)的治療方法是以藥物治療為主，輔以高壓氧、中醫(yī)、康復(fù)等治療。7.?在目前無(wú)法找到對(duì)因治療小腦性共濟(jì)失調(diào)的有效方法的前提下，立體定向神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的注目，神經(jīng)干細(xì)胞移植能有效改善小腦共濟(jì)失調(diào)的共同病理變化小腦萎縮，從而達(dá)到臨床緩解病情，改善癥狀的目的。但是神經(jīng)干細(xì)胞移植治療小腦共濟(jì)失調(diào)仍有許多有待解決的問(wèn)題。預(yù)后：獲得性小腦性共濟(jì)失調(diào)是一種由多種原因引起的小腦功能障礙，其預(yù)后因病因、病情嚴(yán)重程度和治療效果等因素而異。一般來(lái)說(shuō)，它的預(yù)后與以下因素有關(guān)：病因：不同病因引起的預(yù)后也不同。例如，感染性通常在治療后可以完全恢復(fù)，而自身免疫性則可能需要長(zhǎng)期治療和管理。病情嚴(yán)重程度：輕度患者通常可以完全恢復(fù)，而重度患者可能需要長(zhǎng)期康復(fù)治療才能改善癥狀。治療效果：及時(shí)、有效的治療可以顯著改善預(yù)后。例如，對(duì)于代謝性引起，及時(shí)糾正代謝異常可以防止病情進(jìn)一步惡化。總的來(lái)說(shuō)，獲得性小腦性共濟(jì)失調(diào)的預(yù)后是不確定的，但通過(guò)積極的治療和管理，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量和癥狀。?參考文獻(xiàn)：［1］張琳琳，陳宥伊．石學(xué)敏院士針刺治療小腦性共濟(jì)失調(diào)1例報(bào)道［J］．新中醫(yī)，2014，46(4):253-254．［2］王慧，倪金迪，李響，等．急性共濟(jì)失調(diào)的診斷和治療［J］．中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2016，24(1):52-55．［3］DongY,ChenS,LiuZJ,etal.Cerebellarataxia［J］．InheritedNeurologicalDisorders，2017:1-33．［4］孫怡，楊任民，韓景獻(xiàn)．實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)［Ｍ］．北京：人民衛(wèi)生出版社，２０１１：８５４－８５５．［5］WliterJT，AlvinaK，WomackMD，etal．Decreaseintheprecisionofpurkinjecellpacemakingcausecerebellardysfunctionandataxia［J］．NatNeurosci，2006，9：389-397．［6］D’AngeloE.Physiologyofthecerebellum[J].HandbClinNeurol,2018,154:85［7］BuckleyE,MazzàC,McNeillA.Asystematicreviewofthegaitcharacteristicsassociatedwithcerebellarataxia[J].GaitPosture,2018,60:154–163［8］AckermannH,Gr?berS,HertrichI,etal.Phonemicvowellengthcontrastsincerebellardisorders[J].BrainLanguage,1999,67:95–109［9］MarsdenJ,HarrisC.Cerebellarataxia:pathophysiologyandrehabilitation[J].ClinRehabil,2011,25:195–216????2023年12月08日159
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢(xún)科 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCAs）又稱(chēng)染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)（ADCAs)，是小腦、腦干、脊髓系統(tǒng)變性而導(dǎo)致的以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳的變性疾病，有明顯的臨床和遺傳異質(zhì)性。根據(jù)致病基因定位的不同，SCAs分為不同亞型。目前已經(jīng)確定致病基因的SCAs達(dá)到30型。SCAs發(fā)病率約3人／10萬(wàn)口，在不同地區(qū)、不同種族中各亞型發(fā)病率有很大的差異。一、根據(jù)基因分類(lèi)??1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型（SCA-1)?1993克隆了位于染色體6p22.3區(qū)域的SCA-1致病基因ataxin-1。SCA-1發(fā)病率為10%。發(fā)病年齡多在30~40歲之間，病程緩慢進(jìn)展，一般在發(fā)病10-20年后患者完全殘疾及死亡。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹、構(gòu)音障礙、吞咽困難、周?chē)窠?jīng)病、精神癥狀等；也可出現(xiàn)額葉執(zhí)行功能障礙，癡呆主要在疾病的晚期出現(xiàn)。??2.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型（SCA-2)?致病基因定位于染色體12q24.13，患病率約為15%-20%，常見(jiàn)于美國(guó)、印度和意大利；在印度屬于最常見(jiàn)的SCAs亞型。主要在30-40歲發(fā)病。表現(xiàn)為軀干的共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、智能障礙。特征性的臨床表現(xiàn)是眼部病變（如視神經(jīng)萎縮慢掃視活動(dòng)和眼球活動(dòng)障礙等），周?chē)窠?jīng)病和腱反射減弱較為常見(jiàn)。錐體束征和錐體外系征則不常見(jiàn)。3.脊隨小腦性共濟(jì)失調(diào)3型／馬査多﹣約瑟夫病(SCA-3/MJD）馬查多﹣約瑟夫?。∕JD）1972年首次報(bào)道。因SCA3和MJD的致病基因都位于14q32.12，合稱(chēng)SCA3/MJD。發(fā)病率為20%~50%，在葡萄牙和巴西則高達(dá)85％，也是中國(guó)和日本最常見(jiàn)的SCAs亞型。SCA3/MJD主要的臨床表現(xiàn)有小腦性共濟(jì)失調(diào)，延隨麻痹引起的吞咽困難、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙、錐體束征、錐體外系征、面肌和舌肌肌束震頗、突眼、眼肌麻痹等。4.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)4型（SCA-4)?最初稱(chēng)Biemond共濟(jì)失調(diào)，是伴有感覺(jué)軸素性神經(jīng)病的常染色體顯性遺傳脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。致病基因定位于16q24-qter。見(jiàn)于北歐斯堪的納維亞人、德國(guó)及日本家系。40~50歲發(fā)病，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、腱反射減弱或消失。表現(xiàn)為痛覺(jué)、關(guān)節(jié)位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)喪失的感覺(jué)軸索性神經(jīng)病是本型的重要特征。5.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)5型(SCA-5)?見(jiàn)于美國(guó)、法國(guó)和德國(guó)家系，致病基因位于11q13.2。發(fā)病年齡通常為30~40歲，有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，進(jìn)展緩慢，通常不影響患病個(gè)體的壽命。臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹語(yǔ)言含糊不清、吞咽困難。位于11q13.2的BI型血影蛋白基因編碼的野生型BI型血影蛋白，有穩(wěn)定細(xì)胞膜表面谷氨酸載體EAAT4的作用，該基因突變后，其產(chǎn)物則不具有該功能，導(dǎo)致SCA5的發(fā)病。6.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型(SCA-6)?致病基因定位于19p13.13。占SCAs的13%~15%，在德國(guó)日本美國(guó)及荷蘭等較為常見(jiàn)。發(fā)病年齡在40~50歲之間。SCA-6患者多表現(xiàn)為單純性小腦性共濟(jì)失調(diào)及構(gòu)音障礙，有學(xué)者將SCA6歸入ADCAI型，部分患者表現(xiàn)為眼肌麻痹、錐體束征、錐體外系征及周?chē)窠?jīng)病等表現(xiàn)，表明SCA6臨床表現(xiàn)包括了ADCAI型和ADCAIII型。7.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型(SCA-7)?又稱(chēng)伴有視網(wǎng)膜色素變性的小腦性共濟(jì)失調(diào)。SCA7的致病基因定位于3p12~13。SCA7發(fā)病率為3%~5%，在美國(guó)南非和荷蘭較為常見(jiàn)。臨床主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)和視力障礙，也有無(wú)視網(wǎng)膜色素變性的SCA7的報(bào)道。此外，還可出現(xiàn)慢掃視眼動(dòng)、眼肌麻痹、構(gòu)音障礙、吞咽困難、錐體束征等。錐體外系征少見(jiàn)，癡呆及聽(tīng)力障礙較罕見(jiàn)。8.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)8型(SCA-8)??致病基因定位于13q21。臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)眼動(dòng)異常、眼球震顏、構(gòu)音障礙、疼攣狀態(tài)、腱反射活躍偶見(jiàn)病理征、感覺(jué)性神經(jīng)病。尚有智能障礙的報(bào)道。SCA8進(jìn)展緩慢，呈良性病程，多不影響正常的壽命。9.脊精小腦性共濟(jì)失調(diào)10型(SCA-10)??致病基因定位于22q13.31。14~45歲發(fā)病。最初報(bào)道SCA-10表現(xiàn)為單純性小腦性共濟(jì)失調(diào)而被歸為ADCAI型。陸續(xù)有錐體束征、輕度智能障礙、肢體遠(yuǎn)端感覺(jué)障礙等癥狀和體征的報(bào)道，故目前傾向于將其歸入ADCAI型中。10.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)11型(SCA-11)?致病基因定位于15q14~q21.3。臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼震、構(gòu)音障礙、腱反射亢進(jìn)等。病程進(jìn)展緩慢,呈良性發(fā)展。11.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)12型(SCA-12)?見(jiàn)于德國(guó)和印度家系。在印度，SCA12發(fā)病率僅次于SCA2及SCA1，起病年齡在8~55歲，多在30歲后發(fā)病。進(jìn)展緩慢，表現(xiàn)為進(jìn)行性位置性震顫、共濟(jì)失調(diào)、錐體束征、錐體外系征等。在疾病早期可以出現(xiàn)眼震，晚期出現(xiàn)癡呆。部分患者還可出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神癥狀。SCA12致病基因位于5q32是唯一以動(dòng)作性震額為主的SCAs亞型。12.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)13型(SCA-13)?兒童早期出現(xiàn)的緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)、輕度智能障礙、發(fā)育遲緩，伴有吞咽困難、尿急、錐體束征、錐體外系征如斜頸或運(yùn)動(dòng)遲緩等。致病基因位于19q13.3~13.4。目前有菲律賓家系與法國(guó)家系報(bào)道。13.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)14型(SCA-14)?致病基因位于19q13.42，見(jiàn)于日本荷蘭法國(guó)及葡萄牙家系?？捎芯徛M(jìn)展的步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、吞咽困等小腦性共濟(jì)失調(diào)及水平性眼震、肌陣發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、錐體外系征、感覺(jué)障礙等表現(xiàn)。14.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)15型(SCA-15)?致病基因連鎖定位于3p24.2-pter的單純性小腦性共濟(jì)失調(diào)，屬于ADCAII型。多數(shù)患者表現(xiàn)為位置性和運(yùn)動(dòng)性軀體及肢體的震顫。15.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)16型(SCA-16)?SCA-16致病基因定位于8q221~q241的SCA亞型，臨床表現(xiàn)為單純性小腦型共濟(jì)失調(diào)，部分患者伴有旋轉(zhuǎn)性頭部震顫。16.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)17型(SCA-17)?發(fā)病年齡在18~55歲之間，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征、錐體外系征、癡呆、吞咽困難、癇性發(fā)作，精神癥狀等。SCA-17是位于6q27的TATA結(jié)合蛋白(TBP)基因內(nèi)，CAG/CAA重復(fù)擴(kuò)增，導(dǎo)致編碼轉(zhuǎn)錄因子TBP內(nèi)PolyQ鏈擴(kuò)展而致病。17.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)18型(SCA-18)?致病基因定位于7q22~q32。多在20歲以后發(fā)病。除感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)外，尚可出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征、肌無(wú)力及萎縮。18.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)19型/22型(SCA-19/SCA-22)?致病基因定位于染色體1p21~q21的SCA-19和定位于1p21~q23的SCA-22，在表現(xiàn)型上有一定的差異，但是兩者的疾病基因位于同一位點(diǎn)SCA-19，表現(xiàn)為輕度的小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱、額葉執(zhí)行功能障礙、震顫、肌陣攣等。SCA-22缺少小腦外癥狀和體征，見(jiàn)于中國(guó)家系。19.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)20型(SCA-20)?致病基因位于11號(hào)染色體上的SCA-20覆蓋了SCA-5的基因位點(diǎn)。發(fā)病年齡在19~64歲之間。首發(fā)癥狀為構(gòu)音障礙，還可有共濟(jì)失調(diào)、輕度的錐體束征、發(fā)音困難、快節(jié)律掃視、運(yùn)動(dòng)遲緩；腭或唇的震顫也是其特點(diǎn)之一。影像學(xué)檢查可見(jiàn)小腦齒狀核區(qū)域的鈣化。20.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)21(SCA-21)??2002發(fā)現(xiàn)，經(jīng)連鎖分析，致病基因定位于7p21.3~15.1即SCA21。發(fā)病年齡為6~30歲。表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、靜止性和位置性震顫、輕度認(rèn)知功能障礙、伴有或不伴有肌強(qiáng)直、腱反射減弱等。21.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)23型(SCA-23)??致病基因定位于20p13~p12.3，即SCA-23。發(fā)病較晚，年齡在43~56歲之間。病程進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)如以步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙，慢掃視眼動(dòng)。部分患者有錐體束征下肢振動(dòng)覺(jué)減弱。22.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)24型(SCA-24)?致病基因定位于1p36。呈常染色體隱性遺傳。遲發(fā)起病,表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、快速眼動(dòng)、錐體束征、肌陣攣性抽搐、軸索性神經(jīng)病、弓形足等。23.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)25型(SCA-25)?疾病基因定位于2p15~p21。起病年齡在17個(gè)月~39歲之間。無(wú)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)伴顯著感覺(jué)性神經(jīng)病，下肢腱反射消失，類(lèi)似Friedreich共濟(jì)失調(diào)和Charcot-Marie-Tooth的臨床表現(xiàn)。部分患者表現(xiàn)為眼震、聽(tīng)力下降、視覺(jué)障礙、斜視、脊柱側(cè)凸、弓形足、面肌抽摘或肌纖維顫搐和尿急等。頭部MRI示小腦萎縮。與SCA-18相類(lèi)似，SCA-25亦介乎SCAs和遺傳學(xué)感覺(jué)性神經(jīng)病之間的重疊型。24.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)26型(SCA-26)?致病基因定位在19p13.3。起病年齡為26~60歲，平均年齡是42歲。臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的小腦性共濟(jì)失調(diào)如軀干及肢體的共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、視覺(jué)追蹤運(yùn)動(dòng)障礙等。無(wú)錐體束征感覺(jué)及智能隱礙。MRI顯示小腦萎縮而腦橋和延髓保留。CACNA1A基因突變的SCA6與SCA26致病基因均定位于19號(hào)染色體上，無(wú)CACNA1A基因突變卻定位于SCA6的家族性共濟(jì)失調(diào)，有可能是基因連鎖了SCA26。25.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)27型(SCA-27/FGF14)?致病基因位于13q33.1。起病年齡為28~40歲，但多數(shù)患者自?xún)和瘯r(shí)期開(kāi)始即出現(xiàn)手的震顫。臨床表現(xiàn)為頭部震顫、眼震、口面部活動(dòng)遲緩、認(rèn)知功能障礙、記憶力減退、情緒波動(dòng)、弓形足等。26.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)28型(SCA-28)?致病基因定位于18p11.22~q11.2。發(fā)病年齡為12~36歲，平均為19.5歲。緩慢進(jìn)展，病程為1~58年。無(wú)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。首發(fā)癥狀是站立不穩(wěn)、輕度的步態(tài)不穩(wěn)、肢體協(xié)調(diào)障礙，隨后出現(xiàn)構(gòu)音障礙、錐體束征、眼動(dòng)異常，如輕度至重度的水平性性和/或眼肌麻痹、水平性和垂直性眼震、眼瞼下垂、慢掃視眼動(dòng)等。無(wú)智能及感覺(jué)的障礙。頭部MRI可見(jiàn)小腦萎縮，腦干無(wú)明顯萎縮3。27.未確定型?又稱(chēng)16q22.1染色體連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)型(16q22.1-linkedADCAtypeI)，位于16q22.1基因位點(diǎn)上，編碼Purkinje細(xì)胞萎縮相關(guān)蛋白1(puratrophin-1)，與16q22.1-linkedADCAtypeⅢ的發(fā)病相關(guān)。本型在ADCA中起病最晚，平均起病年齡為55歲。臨床表現(xiàn)是單純性小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴有感覺(jué)神經(jīng)性耳聾。本型與SCA4在相同的基因位點(diǎn)上，區(qū)別是后者除共濟(jì)失調(diào)外，還有明顯的感覺(jué)性軸索性神經(jīng)病和錐體束征，且起病較本型早。28.齒狀核-紅核蒼白球-丘腦底核萎縮癥(DRPLA)?致病基因位于12p13.31。在日本較為常見(jiàn),其發(fā)病率在3%~16%之間，在其他國(guó)家較為罕見(jiàn)。主要表現(xiàn)為5主癥癲癇、肌陣攣、舞蹈手足徐動(dòng)癥、癡呆及小腦性共濟(jì)失調(diào)。此外，還可有肌張力障礙、帕金森綜合征。二、根據(jù)遺傳類(lèi)型和臨床表現(xiàn)分類(lèi)的ADCA分型遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)在臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理存在著異質(zhì)性。Harding根據(jù)遺傳方式和臨床表現(xiàn)進(jìn)行的ADCAs分類(lèi)。1ADCAI型?起病年齡在15~65歲之間，多數(shù)在30~40歲發(fā)病。步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)常見(jiàn).此外，肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、視神經(jīng)萎縮、癡呆、錐體外系征亦較常見(jiàn)，約50%患者表現(xiàn)為核上性眼肌麻痹。多數(shù)SCAs屬于ADCAI型。根據(jù)基因定位的SCAs亞型多數(shù)屬于ADCAI型，即SCAs1。2.ADCAⅡ型?起病年齡在15~35歲之間，有視網(wǎng)膜黃斑色素變性伴有眼肌麻痹、癡呆、錐體束及錐體外系征等。SCAs中的SCA-7相當(dāng)于ADCAⅡ型。3.ADCAⅢ型?本型起病年齡較晚，多在50歲后發(fā)病。表現(xiàn)為單純性小腦型共濟(jì)失調(diào)，而不伴有小腦外其他神經(jīng)癥狀和體征。?根據(jù)樸鐘源資料編輯2022年10月10日2835
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢(xún)科 一、概述遺傳性共濟(jì)失調(diào)是一組以慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性病，為常染色體顯性遺傳，曾稱(chēng)橄欖橋小腦萎縮。本組疾病病理改變累及小腦及其傳入和傳出徑路，除有小腦神經(jīng)元脫失外，也可見(jiàn)脊髓、腦橋、橄欖核、基底節(jié)、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及周?chē)窠?jīng)病變。臨床特點(diǎn)是進(jìn)行性軀干共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、辨距不良、意向震顫等單純小腦癥狀，也可見(jiàn)不自主運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)障礙、眼外肌麻痹、錐體束征、感覺(jué)異常、顱神經(jīng)麻痹等。臨床癥狀復(fù)雜、交錯(cuò)重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質(zhì)性。好發(fā)人群多于成年發(fā)?。ù笥?0歲）。顯性共濟(jì)失調(diào)的起病年齡差別較大，許多類(lèi)型在成年人起病，也可見(jiàn)嬰兒型和兒童型。起病年齡在2～65歲間，在14歲以前起病者占10%。首發(fā)癥狀多以腦干共濟(jì)失調(diào)開(kāi)始。二、癥狀（一）Friedreich型共濟(jì)失調(diào)Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是表現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見(jiàn)特發(fā)性變性疾病，有獨(dú)特的臨床特征。1.發(fā)病年齡?通常4～15歲起病，偶見(jiàn)嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累，首發(fā)癥狀為進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚，左右搖晃，易跌倒;2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)動(dòng)作笨拙和意向性震顫;早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語(yǔ)言，雙上肢反射及部分患者仍有雙膝腱反射，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)受損，輕觸覺(jué)、痛溫覺(jué)不受累，雙下肢無(wú)力發(fā)生較晚，為上或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，或二者兼有。2.發(fā)病前的癥狀?在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)，通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無(wú)力和萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾，進(jìn)行性嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形，可導(dǎo)致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，超聲心動(dòng)圖可檢出心肌病，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因；其他異常有視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、、感覺(jué)異常、震顫、聽(tīng)力喪失、眩暈；痙攣；下肢疼痛和糖尿病等。3.查體?跟-膝-脛試驗(yàn)及閉目難立征陽(yáng)性，部分病例有上胸段脊柱畸形、視神經(jīng)萎縮、弓形足、伴心律失常或心臟雜音，少數(shù)伴糖尿病。（二）脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)(SCA)的主要類(lèi)型，包括SCA1～28，成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳及共濟(jì)失調(diào)等是本病的共同特征，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。1.SCA共同癥狀體征30～40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃，突然跌倒和講話(huà)含糊不清，以及雙手笨拙，意向性震顫，眼球震顫，癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮等;檢查可見(jiàn)肌張力障礙，腱反射亢進(jìn)，病理征，痙攣步態(tài)，音叉振動(dòng)覺(jué)及本體覺(jué)喪失，通常起病后10～20年不能行走。2.各亞型有各自的特點(diǎn)可以分為28種亞型，在中國(guó)以第一種亞型最常見(jiàn)（詳見(jiàn)另文）。SCA1眼肌麻痹；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯；SCA3肌萎縮，面肌及舌肌纖顫，眼瞼退縮形成凸眼；SCA4發(fā)音困難；SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀較輕，不影響壽命;SCA6早期大腿肌痙攣，下視震顫，復(fù)視和位置性眩暈;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;（三）遺傳性痙攣截癱多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳，大多在兒童起病，男性多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的下肢痙攣性癱瘓，早期癥狀為行走時(shí)雙腿僵硬、不靈活、肌力減弱，由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)，跟-膝-腱反射活躍，病理征陽(yáng)性，感覺(jué)多無(wú)障礙，多數(shù)有弓形足，；有時(shí)伴有眼球震顫和脊柱側(cè)凸。疾病緩慢進(jìn)展，隨著年齡增大，雙上肢也受影響；當(dāng)累及延髓支配肌群時(shí)，可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難，晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。三、病因小腦性共濟(jì)失調(diào)為常染色體顯性遺傳。近年來(lái)部分亞型基因已被克隆和測(cè)序，致病基因三核苷酸(CAG)重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。三核甘酸動(dòng)態(tài)突變是一種新型的突變形式，其是由于DNA中的基重復(fù)單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴(kuò)增而導(dǎo)致。正常情況下，重復(fù)單位拷貝數(shù)有一定限制，在動(dòng)態(tài)突變下，則顯著增加。四、檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腦脊液檢查正常。2.外周血白細(xì)胞檢測(cè)相應(yīng)基因CAG擴(kuò)增，證明SCA的基因缺陷。3.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。（二）影像學(xué)檢查1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯。2.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)X片可見(jiàn)脊柱和骨骼畸形;MRI可見(jiàn)脊髓變細(xì)。五、預(yù)防應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生，本病發(fā)展緩慢，如無(wú)嚴(yán)重的的心肺并發(fā)癥，多數(shù)不影響壽命，少數(shù)患者臥床不起而殘廢。2022年10月07日300
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王夢(mèng)陽(yáng)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 神經(jīng)內(nèi)科 介紹共濟(jì)失調(diào)是缺乏自愿的肌肉協(xié)調(diào)和失去控制運(yùn)動(dòng)的能力，影響步態(tài)的穩(wěn)定性，眼睛的運(yùn)動(dòng)和言語(yǔ)。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）是一種遺傳性疾?。ǔＨ旧w顯性遺傳），是進(jìn)行性，神經(jīng)退行性和異質(zhì)性疾病，主要影響小腦。SCA是遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)的子集，是一種罕見(jiàn)的疾病。迄今為止，已經(jīng)鑒定出40多種不同的遺傳SCA，它們按照遺傳位點(diǎn)按鑒定順序分類(lèi)。SCA1是第一個(gè)描述的SCA，然后依次識(shí)別其他亞型。SCA并非強(qiáng)制性地表示它僅限于小腦和脊髓。它也可能涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分，例如橋腦核，脊髓，周?chē)窠?jīng)，皮質(zhì)，基底神經(jīng)節(jié)等。[1]定義明確且常見(jiàn)的類(lèi)型是SCA1，SCA2，SCA3和SCA6，它們占案例的一半以上，其他罕見(jiàn)變體構(gòu)成了其余案例。[1][2]SCA非常難以從基因型和表型上理解，并且很難一次描述所有變體。去：病因?qū)W幾種類(lèi)型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)與預(yù)期相關(guān)，其中連續(xù)一代中存在CAG重復(fù)序列逐漸擴(kuò)大的趨勢(shì)。CAG重復(fù)擴(kuò)增發(fā)生在SCA1、2、3、6、7、8、12和17中。類(lèi)似地，SCA 10是由ATTCT（五核苷酸）的擴(kuò)增引起的，SCA 31、36、37涉及TGGAA（五核苷酸）的擴(kuò)增。 ，GGCCTG（六核苷酸）和ATTTT（五核苷酸）。其他SCA亞型較為罕見(jiàn)，涉及其他重復(fù)擴(kuò)展或單核苷酸變異。[1]SCA5，SCA13，SCA14和SCA19參與了錯(cuò)義突變，而SCA15，SCA20和SCA39涉及基因的缺失或重復(fù)。[3]去：流行病學(xué)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的全球患病率為每100000例1至5，歐洲整體患病率為每100000例0.9至3，有些地區(qū)存在差異，例如意大利為2/100000，挪威為4/100000，葡萄牙為5/100000。[4][1]SCA3（25％至50％）最普遍，其后是SCA2（13％至18％），SCA6（13-15％）和SCA7。[5]不同類(lèi)型的頻率因地區(qū)而異。亞洲國(guó)家的公布數(shù)據(jù)有限；但是，已經(jīng)在印度，中國(guó)，新加坡，日本和韓國(guó)進(jìn)行了研究。盡管SCA3在全球范圍內(nèi)最為常見(jiàn)，但發(fā)現(xiàn)SCA2在韓國(guó)和印度最為常見(jiàn)。[6]去：病理生理學(xué)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的確切發(fā)病機(jī)理仍不清楚。但是許多研究系列表明，SCA的常見(jiàn)機(jī)制是導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)物異常的基因突變，轉(zhuǎn)錄失調(diào)，自噬功能障礙，通道病，線粒體功能障礙，毒性RNA功能增加。[4]六種形式的SCA涉及CAG重復(fù)擴(kuò)增，編碼谷氨酰胺，谷氨酰胺被組裝成紫杉醇，其將蛋白質(zhì)構(gòu)型改變?yōu)棣抡郫B結(jié)構(gòu)，并通過(guò)常染色體遺傳作用獲得毒性功能。紫杉醇是由于聚谷氨酰胺（超過(guò)40種谷氨酰胺）的膨脹而錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，該聚谷氨酰胺異常轉(zhuǎn)移并積聚在細(xì)胞核中，與其他蛋白質(zhì)相互作用并寡聚形成浦肯野細(xì)胞中的核內(nèi)內(nèi)含物。[6]通常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在共濟(jì)失調(diào)，它調(diào)節(jié)正常的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)。生化研究表明，SCA2中的細(xì)胞質(zhì)聚集，SCA1，SCA3和SCA7中的細(xì)胞核以及SCA7中的核仁。泛素-蛋白酶體蛋白水解復(fù)合物靶向共濟(jì)素，以試圖降解去除物并形成聚集體。此外，細(xì)胞與異常紫杉素的相互作用在發(fā)病機(jī)理中也有一定作用。蝦青素與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，包括與TATA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)和與CREB結(jié)合的蛋白質(zhì)，損害其功能會(huì)破壞正常的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而導(dǎo)致異常和不受控制的轉(zhuǎn)錄。一些假設(shè)宣布，核內(nèi)包裹體不應(yīng)該是細(xì)胞功能障礙的唯一原因。在SCA子類(lèi)型1中，Ataxin-1是聚谷氨酰胺的不間斷擴(kuò)增。組氨酸打斷的聚谷氨酰胺束不受影響，也沒(méi)有任何病理作用。除紫杉醇-1外，針對(duì)1C2單克隆抗體的免疫應(yīng)答在1型SCA的發(fā)病機(jī)理中也有一定作用。[7]14-3-3蛋白結(jié)合并穩(wěn)定由Akt磷酸化調(diào)節(jié)的ataxin-1，降低了ataxin-1的正常蛋白水解，從而增加了神經(jīng)毒性。[8]涉及變性的主要細(xì)胞是浦肯野細(xì)胞，不涉及其他細(xì)胞，例如顆粒細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞，高爾基體細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。[9]Purkinje細(xì)胞調(diào)節(jié)精細(xì)運(yùn)動(dòng)和肌肉協(xié)調(diào)。因此，浦肯野細(xì)胞的變性與共濟(jì)失調(diào)高度相關(guān)。一些研究支持僅普肯野細(xì)胞參與和易受傷害的原因是由于其大的細(xì)胞體具有豐富的細(xì)胞質(zhì)和顆粒，長(zhǎng)而突出的樹(shù)突具有許多延伸（樹(shù)狀化）。蛋白質(zhì)聚集也損害軸突運(yùn)輸。[10]線粒體的正常功能和能量供應(yīng)對(duì)于存活，神經(jīng)元傳導(dǎo)以及活性浦肯野細(xì)胞樹(shù)突樹(shù)的發(fā)育至關(guān)重要。線粒體功能障礙導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞變性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分，例如齒狀核和黑質(zhì)引起帕金森氏癥，運(yùn)動(dòng)皮層引起隨意的肌肉運(yùn)動(dòng)，而腦干運(yùn)動(dòng)核引起眼球運(yùn)動(dòng)和舌頭運(yùn)動(dòng)異常。[11]脊髓，丘腦和周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元的累及是可變的。涉及電壓門(mén)控鈣通道突變的通道病會(huì)導(dǎo)致鈣從鈣存儲(chǔ)區(qū)（例如SCA15、16和29中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）和SCA28中的線粒體鈣內(nèi)流釋放，從而導(dǎo)致鈣激活和Purkinje細(xì)胞凋亡。突觸前和突觸后鈣信號(hào)傳導(dǎo)由CACNA1A基因編碼的鈣通道的alpha1A亞基組成，并且CACNA1A基因的突變發(fā)生在SCA6中，這破壞了Purkinje細(xì)胞突觸連接中脈沖的正常傳遞。神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程中電生理放電所需的電壓門(mén)控鉀通道的正常功能。在SCA13中，電壓門(mén)控鉀通道KCNC3的突變會(huì)損害浦肯野細(xì)胞的正常傳導(dǎo)。[3]自噬的喪失（另一種內(nèi)置的蛋白水解機(jī)制）以及錯(cuò)誤折疊的長(zhǎng)聚谷氨酰胺長(zhǎng)肽的積累可能是神經(jīng)變性的原因。[12]聚谷氨酰胺鏈的長(zhǎng)度和數(shù)量決定了神經(jīng)毒性的程度，隨后的細(xì)胞凋亡和變性以及疾病的嚴(yán)重性（較早發(fā)作）。一些研究表明，含有RNA的密碼子重復(fù)序列也積累形成了SCA8、31和36中的RNA焦點(diǎn)。這種RNA焦點(diǎn)螯合了RNA結(jié)合蛋白，這些蛋白改變了轉(zhuǎn)錄調(diào)控，RNA剪接能力導(dǎo)致了神經(jīng)毒性。轉(zhuǎn)錄失調(diào)直接導(dǎo)致SCA1、3、7和17中的神經(jīng)變性。最近的研究證實(shí)，DNA修復(fù)可以通過(guò)擴(kuò)展修飾CAG。[4]因此，編碼異常的其他非蛋白質(zhì)缺陷（例如DNA損傷，染色質(zhì)乙?；淖儯?huì)損害DNA修復(fù)，從而導(dǎo)致CAG擴(kuò)增。[5]去：組織病理學(xué)大體檢查顯示小腦萎縮和側(cè)腦室增大，尤其是在SCA2，SCA3和SCA7中；腦干和大腦皮層萎縮；黑質(zhì)色素?fù)p失和腦白質(zhì)變灰。[13]組織病理學(xué)檢查顯示神經(jīng)元明顯丟失，主要是小腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的浦肯野細(xì)胞，可能是腦橋，脊髓，mis，齒狀核和髓質(zhì)；脊髓前角髓磷脂丟失；腦中顱神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元莖和軸突丟失。在某些情況下，免疫組織化學(xué)研究顯示泛素和1C2陽(yáng)性核內(nèi)和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物。[6][14]患有帕金森氏癥和癡呆癥的患者表現(xiàn)出路易體，神經(jīng)炎性斑塊和纏結(jié)。[13]去：歷史與物理家族病史至關(guān)重要，除非是非親子關(guān)系和收養(yǎng)，否則不容錯(cuò)過(guò)。癥狀的發(fā)作和持續(xù)時(shí)間是可變的，盡管多年來(lái)的逐漸發(fā)作和緩慢進(jìn)展的歷史具有積極的影響。這種進(jìn)展性疾病的持續(xù)時(shí)間很重要，因?yàn)橐ㄙM(fèi)數(shù)年才能完全顯現(xiàn)出來(lái)。一個(gè)家庭的個(gè)體成員之間的臨床特征可能會(huì)有很大差異。在各種脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型之間，即使在家庭成員或家族間病例中，表型特征也有很大的重疊。兒童和青少年的表型通常較嚴(yán)重且較早發(fā)作。一些研究得出結(jié)論，三聯(lián)體重復(fù)序列擴(kuò)增的大小會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)作，并具有直接的關(guān)系，即，三聯(lián)體重復(fù)序列的大小越大，表現(xiàn)越嚴(yán)重和發(fā)作越早。[1]某些體征和癥狀因遺傳差異和亞型以及每種亞型的某些特征而不同。[6]在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中，反射亢進(jìn)和眼球跳動(dòng)提示某些SCA類(lèi)型，因此不太可能診斷SCA 2型。SCA1、2、3、4和18之間的虛弱，麻木和疼痛（周?chē)窠?jīng)病變）更為一致，但SCA4最具有感覺(jué)神經(jīng)病變的特征。黃斑變性和視覺(jué)障礙與SCA7更一致。同樣，SCA1、2和3通常出現(xiàn)眼部肌無(wú)力，不自主的眼球運(yùn)動(dòng)（眼球震顫），眼睛突出，肌束顫動(dòng)和帕金森氏癥。大多數(shù)亞型都重疊有金字塔形體征，例如痙攣，肌肉無(wú)力，反射亢進(jìn)。SCA10在癲癇發(fā)作，SCA14肌肉痙攣性收縮（肌陣攣），面部和舌頭短暫收縮（纖毛）伴SCA36，SCA12、27的異常非自愿運(yùn)動(dòng)（舞蹈癥）和震顫以及SCA 34的魚(yú)鱗狀斑塊中更為普遍。其他常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)包括異常的運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)，認(rèn)知和精神問(wèn)題，震顫，快速的非自愿運(yùn)動(dòng)（舞蹈?。?，聽(tīng)力下降。[4]去：評(píng)價(jià)在進(jìn)行基因分析之前，臨床表現(xiàn)和表征是必不可少的。但是各種SCA亞型的表型重疊，因此，基因型已成為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在最近的進(jìn)展中，對(duì)表型分化的更多描述有助于分類(lèi)變體?；驒z測(cè)分子遺傳學(xué)分析和測(cè)試的進(jìn)展加快了明確的早期分類(lèi)和診斷的速度。另外，識(shí)別特定突變的基因有助于測(cè)試其他家族成員中的相同基因。在陽(yáng)性家族史的背景下，基因檢測(cè)是確定脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)亞型的確定方法。不同SCA基因位點(diǎn)中核苷酸重復(fù)序列的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）有助于鑒定涉及的特定基因和核苷酸重復(fù)序列。[14][15]在臨床可疑患者中，首先應(yīng)在最常見(jiàn)的SCA（例如SCA1、2和3）上進(jìn)行基因檢測(cè)，然后如果第一系列檢測(cè)為陰性，則應(yīng)進(jìn)行其他亞型的檢測(cè)。這是更方便和技術(shù)性的，因?yàn)樵谥饕猄CA中很有可能獲得積極的測(cè)試結(jié)果，并減少了財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)和時(shí)間。但是，在具有復(fù)雜或獨(dú)特表型特征的情況下，可能需要進(jìn)一步的遺傳評(píng)估，以指導(dǎo)確定性亞型的特定基因檢測(cè)。[6]可以通過(guò)基因測(cè)試來(lái)進(jìn)行產(chǎn)前篩查，但是存在終止妊娠的風(fēng)險(xiǎn)并且缺乏隨訪。在最常見(jiàn)的和眾所周知的亞型中，例如SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA8和SCA10，還進(jìn)行了突變的血液檢測(cè)。神經(jīng)影像學(xué)神經(jīng)影像學(xué)顯示，小腦萎縮在SCA2中最突出，在其他亞型中最少，腦室擴(kuò)大，以及大腦其他部位也萎縮。在某些SCA中，某些特定的局灶性或區(qū)域性萎縮是SCA3的小腦萎縮，SCA3的第四腦室萎縮，SCA5的保留小腦干萎縮，SCA6的孤立性小腦萎縮，SCA8的小腦ver部和半球萎縮以及SCA10，大腦某些細(xì)微的代謝異常，在結(jié)構(gòu)成像中不明顯，可通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）掃描和磁共振波譜法檢測(cè)到；但是，由于可用性和費(fèi)用的原因，很少定期執(zhí)行。電生理測(cè)試隨著浦肯野細(xì)胞功能的喪失和感覺(jué)神經(jīng)元的軸突神經(jīng)病，可以通過(guò)電生理學(xué)檢查來(lái)檢查神經(jīng)傳導(dǎo)動(dòng)作電位的狀態(tài)。但是此測(cè)試無(wú)法區(qū)分SCA的亞型。去：治療/管理脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)是一種無(wú)法完全治愈的遺傳性疾病。治療主要是對(duì)癥治療，以減輕癲癇發(fā)作，震顫，抑郁，共濟(jì)失調(diào)和眼部癥狀等癥狀。可以使用對(duì)癥治療的抗癲癇藥，對(duì)肌張力障礙注射肉毒桿菌毒素，β受體阻滯劑和普立米酮，對(duì)抑郁癥的抗抑郁藥和帕金森病中的左旋多巴等，可用于對(duì)癥治療。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和SCA中使用N-乙酰半胱氨酸顯示出一些好處。西酞普蘭通過(guò)降低ataxin-3的水平而受益，并改善了患者的行為狀態(tài)。Dantrolene抑制鈣從其儲(chǔ)存庫(kù)中的釋放，并保護(hù)Purkinje細(xì)胞。氯唑沙宗是FDA批準(zhǔn)的鈣激活鉀通道的活化劑，[16]據(jù)報(bào)道，唑吡坦在某些SCA2病例中可暫時(shí)改善小腦功能障礙，而纈草酸在SCA3患者中的對(duì)照試驗(yàn)顯示某些患者的小腦功能障礙有所改善。[4]但是任何清除累積的錯(cuò)誤折疊的突變蛋白的治療方法都可能是潛在的治療選擇。[12]泛素蛋白體和自噬是去除聚集的錯(cuò)誤折疊蛋白的兩個(gè)主要途徑。已經(jīng)研究了幾種可以抵消錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的過(guò)程的試劑?；瘜W(xué)分子伴侶，例如二甲基亞砜，三甲胺N-氧化物和甘油可以加速突變蛋白的降解。[12][17]結(jié)果表明，蛋白酶體催化亞基不能有效地裂解聚谷氨酰胺。因此，已經(jīng)使用通過(guò)非催化方法增強(qiáng)的蛋白酶體活性。雷帕霉素（mTOR）的哺乳動(dòng)物目標(biāo)是調(diào)節(jié)自噬的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。雷帕霉素，一種mTOR抑制劑，上調(diào)自噬并通過(guò)降解防止突變蛋白的積累。此外，其他一些藥物，例如哌克西林，尼克洛沙米，胺碘酮也可以抑制mTORC1。其他機(jī)制包括增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖，從而增加抑制mTOR的5-磷酸葡萄糖，地塞米松對(duì)I類(lèi)PI3K和AKT的調(diào)節(jié)可誘導(dǎo)自噬。在患者中使用反義寡核苷酸顯示小腦共濟(jì)素表達(dá)降低至75％以下，延遲了SCA的發(fā)作，浦肯野細(xì)胞的放電頻率增加以及運(yùn)動(dòng)功能得到改善。[4][18]其他基于RNA的療法，例如干擾RNA和microRNA抑制多谷氨酰胺誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。[16]在某種程度上，抗氧化劑和NMDA也可以預(yù)防神經(jīng)變性。神經(jīng)康復(fù)和物理療法對(duì)改善運(yùn)動(dòng)功能在SCA的管理中起著至關(guān)重要的作用。[19][20]物理療法的重點(diǎn)是恢復(fù)和維持患者的姿勢(shì)平衡，步態(tài)和體力，這有助于他們保持獨(dú)立性。研究表明，共濟(jì)失調(diào)的輕度階段經(jīng)過(guò)六個(gè)月的物理治療后，其平衡能力和步態(tài)有明顯改善。職業(yè)療法包括適應(yīng)性設(shè)備，例如輪椅支撐，拐杖，助行器，書(shū)寫(xiě)和進(jìn)食設(shè)備，以幫助他們使日常生活更加輕松，從而減輕了尋求幫助的負(fù)擔(dān)?？梢酝ㄟ^(guò)通信設(shè)備和行為干預(yù)來(lái)增強(qiáng)語(yǔ)音治療。[5]去：鑒別診斷由于小腦共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)范圍廣泛，因此其鑒別診斷十分復(fù)雜。非遺傳性共濟(jì)失調(diào)SCA的最鮮明特征之一是共濟(jì)失調(diào)。共濟(jì)失調(diào)可以由多種病因引起，例如威爾遜病，維生素B12缺乏癥，甲狀腺功能減退，放射線照射，阿諾-基亞里畸形，飲酒障礙，轉(zhuǎn)移性腫瘤，副腫瘤疾病，幾種酶缺乏癥等。對(duì)癌癥，內(nèi)分泌功能障礙的進(jìn)一步評(píng)估，代謝紊亂，營(yíng)養(yǎng)缺乏，毒素和多系統(tǒng)參與對(duì)排除疾病至關(guān)重要。[1]藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙精神抑制藥引起的肌張力障礙（眼瞼痙攣，斜頸）可與SCA相關(guān)的肌張力障礙混淆。苯二氮卓類(lèi)，苯海拉明，多巴胺拮抗劑等是這些以肌張力障礙為副作用的藥物的一些例子。急性病毒性小腦炎和感染后共濟(jì)失調(diào)引起小腦炎的病毒感染（Epstein-Barr病毒，柯薩奇病毒）和影響小腦的幾種細(xì)菌感染（如萊姆病，梅毒，軍團(tuán)菌）雖然很少見(jiàn)，但可能導(dǎo)致小腦共濟(jì)失調(diào)。局灶性共濟(jì)失調(diào)諸如梗塞，出血，硬膜下血腫等血管損傷最終導(dǎo)致同側(cè)局灶性小腦共濟(jì)失調(diào)以及其他相關(guān)癥狀。其他常染色體隱性共濟(jì)失調(diào)無(wú)論是常染色體隱性遺傳還是常染色體顯性遺傳，共濟(jì)失調(diào)都是主要癥狀。Friedreich共濟(jì)失調(diào)，線粒體共濟(jì)失調(diào)和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張是主要的隱性共濟(jì)失調(diào)。由于大多數(shù)臨床體征和癥狀相似且重疊，因此很難在臨床上將隱性共濟(jì)失調(diào)與SCA區(qū)別開(kāi)來(lái)，這需要進(jìn)行基因測(cè)試以進(jìn)行區(qū)分。[21]牙周古盧氏肌萎縮它具有與SCA相似的多種表現(xiàn)形式，例如進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，肌張力障礙，肌陣攣，舞蹈性運(yùn)動(dòng)，癲癇發(fā)作，肌張力障礙等。它還涉及到CAG三重重復(fù)預(yù)期。[22]脆性X相關(guān)震顫共濟(jì)失調(diào)綜合癥它主要發(fā)生在老年人群中，是由FMR1基因中GCC重復(fù)序列的擴(kuò)增引起的。除震顫共濟(jì)失調(diào)外，此綜合征中還存在其他特定的體征，即卵巢早衰，SCA中不存在。[23]Gerstmann-Straussler-Schenker綜合征它是一組of病毒疾病，與SCA共濟(jì)失調(diào)相似。其通過(guò)病理性的含有ion病毒蛋白的淀粉樣蛋白斑塊來(lái)區(qū)分。[24]發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)1型和2型偶發(fā)性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性疾病，通常是由某些刺激物（如運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)突然改變）引起的。Chorea亨廷頓舞蹈病，錫德納姆舞蹈病，棘皮棘皮病與運(yùn)動(dòng)，動(dòng)眼，認(rèn)知障礙和肌張力障礙相關(guān)，如SCA。免疫介導(dǎo)的共濟(jì)失調(diào)這是一組表現(xiàn)出小腦共濟(jì)失調(diào)的罕見(jiàn)疾病。在這些疾病中，血清中發(fā)現(xiàn)了自身抗體。其中一些疾病包括面筋共濟(jì)失調(diào)，橋本腦病，多發(fā)性硬化癥等。[25]去：預(yù)后脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型的基因型-表型關(guān)系的分化有助于改善預(yù)后。盡管花很長(zhǎng)時(shí)間才能體會(huì)到各種癥狀和體征，但一旦發(fā)現(xiàn)，幾乎是不可逆的。但是，對(duì)癥治療可能會(huì)改善預(yù)后。生存取決于CAG重復(fù)擴(kuò)增的長(zhǎng)度。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究得出的結(jié)論是，SCA1的平均10年生存率僅為57％，而SCA6的平均10年生存率則為87％。SCA伴吞咽困難的生存率最短。[26]大多數(shù)患者在疾病發(fā)作10到15年后需要輪椅支撐，但物理治療可能會(huì)延遲輪椅需求。去：并發(fā)癥后遺癥和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的并發(fā)癥出現(xiàn)較晚，并取決于疾病的傳播以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的部分。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的大多數(shù)亞型分布在小腦和脊髓之外。在許多情況下，癥狀和并發(fā)癥之間的差異是任意的，但輕度時(shí)可以考慮癥狀，但嚴(yán)重時(shí)，并發(fā)癥是癥狀的后期后果，會(huì)干擾正常的生活活動(dòng)。帕金森癥由于黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元的相關(guān)神經(jīng)變性，最常見(jiàn)于SCA2，很少見(jiàn)于SCA3和SCA17。[27]肌張力障礙，震顫和運(yùn)動(dòng)障礙的進(jìn)展共濟(jì)失調(diào)伴有肌張力障礙會(huì)增加疾病的嚴(yán)重程度。[28]肌張力障礙是SCA最常見(jiàn)的并存疾病之一。[29]抑郁癥，癡呆癥和認(rèn)知障礙抑郁是影響神經(jīng)退行性疾病（包括情緒功能受損的SCA）患者主觀健康觀念的主要長(zhǎng)期因素。[2]抑郁癥狀受性和尿功能障礙，人格障礙和認(rèn)知障礙的影響。認(rèn)知障礙主要與SCA1相關(guān)。在日本的一項(xiàng)案例研究中發(fā)現(xiàn)了癡呆癥，該病目前患有嚴(yán)重的SCA31晚期。[13]眼科并發(fā)癥眼動(dòng)能力受損和視網(wǎng)膜病變是SCA7的常見(jiàn)眼功能。據(jù)報(bào)道，中央黃斑變性涉及黃斑，隨后向周?chē)鷶U(kuò)散。因此，可能會(huì)出現(xiàn)中樞視力障礙，然后逐漸出現(xiàn)完全視力喪失。[30][31]瞼痙攣是SCA31的罕見(jiàn)表現(xiàn)。[32]在少數(shù)情況下注意到異常的眼跳運(yùn)動(dòng)和眼球震顫。吞咽困難和構(gòu)音障礙在SCA2，SCA3，SCA6和SCA7亞型中可見(jiàn)到腦干運(yùn)動(dòng)核的變性，導(dǎo)致吞咽和發(fā)聲困難。在這些患者中，由于吸入性肺炎導(dǎo)致的死亡很常見(jiàn)。[33]癲癇發(fā)作和發(fā)作性睡病五核苷酸重復(fù)SCA10的擴(kuò)增將癲癇的機(jī)會(huì)增加6到10倍。[34]2020年10月01日8955
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共濟(jì)失調(diào)相關(guān)科普號(hào)
劉佳醫(yī)生的科普號(hào)
劉佳 副主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院
神經(jīng)病學(xué)中心
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邵玉鳳醫(yī)生的科普號(hào)
邵玉鳳 主任醫(yī)師
深圳市第二人民醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
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曹篤醫(yī)生的科普號(hào)
曹篤 主治醫(yī)師
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
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