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范清副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 小兒骨科 非骨化性纖維瘤（Nonossifying?Fibroma，NOF）也稱為纖維骨皮質(zhì)缺損，是一種常見的兒童良性骨腫瘤，男孩和女孩發(fā)病率相似。NOF通常發(fā)生于長骨干骺端，多見于股骨、脛骨和肱骨，其中股骨NOF發(fā)生率可高達(dá)20%。NOF的發(fā)病原因不明確，但是與遺傳因素和生長激素的分泌有關(guān)。NOF通常沒有癥狀，許多患兒甚至不知道他們有這種良性病變，直到在一次偶然攝片中發(fā)現(xiàn)，或是在骨折后攝片發(fā)現(xiàn)是由NOF引起的病理性骨折。有癥狀的患兒多表現(xiàn)為受累部位輕微腫脹或疼痛，即使在不活動的時候，受影響的部位也會隱隱作痛。在影像學(xué)上，NOF多位于干骺端，偏心性生長，病變表現(xiàn)為卵圓形低密度影，邊緣致密硬化，輪廓光滑。X片通常可以確診，而不需要活檢。NOF的治療通常是保守性的，對大多數(shù)患者來說，不需要手術(shù)治療。腫瘤隨著生長發(fā)育，會逐漸遠(yuǎn)離骺板，瘤體逐漸變小，邊界不清，最后消失（圖1）。對于少數(shù)病例，比如發(fā)生病理性骨折或病灶直徑大于管腔直徑50%，則可以采用病灶刮除植骨術(shù)（圖2）。大多數(shù)患兒在手術(shù)后3-6個月內(nèi)恢復(fù)完全活動。盡管NOF是一種良性腫瘤，但是對于長期存在的病例，需要進(jìn)行定期隨訪和監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)并處理任何可能的惡性轉(zhuǎn)化。?圖1?脛骨近端非骨化性纖維瘤自然轉(zhuǎn)歸，8歲時診斷為NOF，12歲時病變幾乎消失（引自CollierCD?etal.TheNaturalHistoryofBenignBoneTumorsoftheExtremitiesinAsymptomaticChildren:ALongitudinalRadiographicStudy.JBoneJointSurgAm.2021Apr7;103(7):575-580.?）圖2?脛骨遠(yuǎn)端非骨化性纖維瘤術(shù)前（a、b）和術(shù)后（c、d）X片（黃色箭頭所指病變區(qū)）?2023年04月06日
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趙黎主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 骨科 一個偶然的機(jī)會，飛飛在醫(yī)院拍了一張膝關(guān)節(jié)的X光片。醫(yī)生告訴飛飛的家長，X光片顯示右股骨遠(yuǎn)段“非骨化性纖維瘤”。這個突如其來的消息，讓家長愣了很長時間。平常沒有發(fā)現(xiàn)孩子有什么特殊的情況呀，怎么出現(xiàn)了“腫瘤”呢？當(dāng)然，接下來的問題就是現(xiàn)在該怎么辦？“腫瘤”這個詞兒聽起來畢竟還是蠻嚇人的。今天，我們參考北美兒骨科學(xué)會（POSNA）網(wǎng)站的資料，和大家聊聊非骨化性纖維瘤的那些事兒。點擊“非骨化性纖維瘤”了解詳細(xì)內(nèi)容2023年02月03日259
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孫偉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 骨腫瘤科 概述：骨巨細(xì)胞瘤（GiantCellTumorofBone）是常見的原發(fā)性骨腫瘤之一，發(fā)病年齡多在20-40歲。自Jaffe于1940年首次描述該腫瘤以來，認(rèn)識不斷深化：骨巨細(xì)胞瘤具有較強(qiáng)侵襲性，對骨質(zhì)有很大的破壞作用，可穿過骨皮質(zhì)形成軟組織包塊，常規(guī)刮除復(fù)發(fā)率高；少數(shù)病例可出現(xiàn)局部惡變或肺轉(zhuǎn)移，即所謂的良性轉(zhuǎn)移。基于以上特征，美國骨骼肌肉腫瘤學(xué)會1980年提出的腫瘤外科分期系統(tǒng)中，將骨巨細(xì)胞瘤正式列為低度惡性腫瘤。骨巨細(xì)胞瘤的原發(fā)部位幾乎都發(fā)生在骨骺，隨著病灶擴(kuò)大逐漸侵及干骺端。骨巨細(xì)胞瘤多侵犯長骨，以股骨下端脛骨上端為最多。其他部位依此為橈骨遠(yuǎn)端、腓骨小頭、股骨近端及肱骨近端等。有20%的骨巨細(xì)胞瘤發(fā)生于手部、脊柱和骨盆等非長管狀骨。在歐美，骨巨細(xì)胞瘤占所有原發(fā)骨腫瘤的3-5%，與歐美人相比，中國更為常見，約占所有原發(fā)骨腫瘤的13.7%-17.3%。臨床表現(xiàn)：局部疼痛、腫脹，隨著病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)病理性骨折，骨折多數(shù)為輕微外傷后。典型X線表現(xiàn)：骨端的偏心性、溶骨性破壞，可有膨脹，呈肥皂泡狀。問題1.一旦懷疑得了骨巨細(xì)胞瘤，該如何診斷？結(jié)合患者的年齡和臨床表現(xiàn)，進(jìn)行細(xì)致的體格檢查，對可疑病灶部位進(jìn)行影像學(xué)檢查，包括X線、CT、MRI，可進(jìn)一步行全身骨掃描+胸部CT檢查，檢查完善后對病灶進(jìn)行活檢，明確病理診斷。問題2.骨巨細(xì)胞瘤分級分期策略？骨巨細(xì)胞瘤目前并沒有公認(rèn)的類似于骨肉瘤或軟組織肉瘤的分期系統(tǒng)。經(jīng)典文獻(xiàn)有兩種分期系統(tǒng)：Enneking分期和Campanacci骨巨細(xì)胞瘤影像分級系統(tǒng)。實際臨床工作中，臨床醫(yī)師更習(xí)慣采用可切除/不可切除來對骨巨細(xì)胞瘤進(jìn)行分類。手術(shù)困難和不可切除定義為不可切除（unresectable），其余屬于可切除（resectable）。不可切除的情況：腫瘤巨大、位置深，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤侵犯重要結(jié)構(gòu)，如果切除易造成患者死亡；遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，無法徹底切除所有病灶；原發(fā)病灶廣泛或復(fù)發(fā)后腫瘤，即使考慮局部截肢也難以辨別侵襲范圍；患者不接受手術(shù)治療。手術(shù)困難的情況（徹底切除后可能造成嚴(yán)重功能障礙）：腫瘤侵犯關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)軟骨；無條件進(jìn)行刮除，需要切除進(jìn)行人工假體置換的；腫瘤較大，位于骶骨、骨盆或脊柱；手術(shù)可能導(dǎo)致肢體壞死、截肢等。問題3.選擇穿刺活檢還是切開活檢？在對骨巨細(xì)胞瘤進(jìn)行治療前，強(qiáng)烈推薦首先進(jìn)行活檢。即使臨床和影像學(xué)提示非常典型的骨巨細(xì)胞瘤，也需要病理確認(rèn)。對可疑病灶進(jìn)行組織學(xué)檢查時，推薦行帶針芯穿刺活檢；切開活檢可能獲得更多標(biāo)本，利于組織學(xué)診斷，但存在腫瘤污染范圍大、對再次手術(shù)的要求高等缺點。問題4.骨巨細(xì)胞瘤需要放療嗎？骨巨細(xì)胞瘤的治療目前仍以手術(shù)治療為主。既往認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤對于放射線不敏感，越來越多的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)放療對于骨巨細(xì)胞瘤是有效的。以下情況可以考慮放療：1）.因內(nèi)科疾病無法進(jìn)行外科手術(shù)的骨巨細(xì)胞瘤????????????????????2）.不可切除的骨巨細(xì)胞瘤????????????????????3）.R1/R2切除術(shù)后的骨巨細(xì)胞瘤問題5.不同部位的骨巨細(xì)胞瘤該如何選擇手術(shù)方式？骨巨細(xì)胞瘤的治療以手術(shù)治療為主。不同部位、不同情況的腫瘤治療策略差別較大，需要平衡腫瘤的局部控制及肢體功能的保留。四肢骨巨細(xì)胞瘤：最為常見，手術(shù)為主要治療方式。需要評估腫瘤距離關(guān)節(jié)面的距離，能否保留關(guān)節(jié)是需要外科治療的核心問題。對于能夠保留關(guān)節(jié)的情況，常規(guī)手術(shù)操作是做腫瘤刮除骨水泥填充，臨近關(guān)節(jié)面的區(qū)域可進(jìn)行適當(dāng)植骨，采用鋼板進(jìn)行內(nèi)固定。對于無法保留關(guān)節(jié)的患者可進(jìn)行腫瘤關(guān)節(jié)假體置換。隨著地舒單抗的出現(xiàn)，有些無法保留關(guān)節(jié)的病例可以通過術(shù)前應(yīng)用藥物使腫瘤硬化，嘗試關(guān)節(jié)保留，但需要充分權(quán)衡利弊評估風(fēng)險。脊柱骨巨細(xì)胞瘤：對于脊柱骨巨細(xì)胞瘤，單純刮除復(fù)發(fā)率高，且復(fù)發(fā)后再次手術(shù)難度較大，脊髓、神經(jīng)損傷風(fēng)險增加，因此脊柱的骨巨細(xì)胞瘤多建議整塊切除。對于腫瘤較大，存在一定手術(shù)難度的病例，可以術(shù)前應(yīng)用地舒單抗，為手術(shù)創(chuàng)造條件。骨盆、骶骨骨巨細(xì)胞瘤：骨盆和骶骨骨巨細(xì)胞瘤位置深、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，術(shù)中出血風(fēng)險大，復(fù)發(fā)率高。因此對于骨盆和骶骨的骨巨細(xì)胞瘤，如腫瘤易于切除可直接進(jìn)行手術(shù)；對于存在手術(shù)困難的病例可以在術(shù)前地舒單抗藥物的輔助下盡可能完整切除，并且保留功能。問題6.地舒單抗何時使用？用法用量？RANK-RANKL通路的激活誘發(fā)是骨巨細(xì)胞瘤產(chǎn)生溶骨作用的主要發(fā)病機(jī)制。地舒單抗是一種全人源化的抗RANKL單克隆抗體，可以競爭性結(jié)合細(xì)胞分泌的RANKL，顯著減少或消除破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞、減少骨質(zhì)溶解、增加成骨從而延緩腫瘤進(jìn)展。適應(yīng)癥：不可切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤。前述已提及，對于手術(shù)存在一定難度的病例，術(shù)前也可考慮應(yīng)用地舒單抗輔助，嘗試保留關(guān)節(jié)及降低脊柱、骨盆、骶骨骨巨細(xì)胞瘤的手術(shù)風(fēng)險。使用方法：單次皮下注射120mg，每4周一次，治療第一個月可予以負(fù)荷劑量，于第8日和第15日額外給予120mg。2022年05月19日2267
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彭松林主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 脊柱外科 各位朋友大家好，歡迎來到彭醫(yī)生的科普講堂。今天給大家介紹一下脊柱骨巨細(xì)胞瘤。骨巨細(xì)胞瘤（GCTB）是長骨骨端較為常見的骨腫瘤，約占良性骨腫瘤的18.4%。發(fā)生部位依次為股骨下端、脛骨上端、橈骨下端、腓骨上端、脛骨下端、股骨上端、掌指骨），但發(fā)生于脊柱GCTB少見，約占全身發(fā)病率的7%，以骶尾椎多見，其次為胸椎、頸椎、腰椎，因其血供豐富，脊柱解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)易致大量出血，腫瘤不易徹底切除，手術(shù)后復(fù)發(fā)率高。脊柱骨巨細(xì)胞瘤的典型表現(xiàn)仍然是膨脹性生長，顯著膨脹的病灶常突破骨皮質(zhì)向外生長形成軟組織腫塊。大部分病灶在CT上邊界清楚，密度均勻，病灶內(nèi)無鈣化，無骨膜反應(yīng)或新生骨，周圍無水腫，增強(qiáng)后呈均勻強(qiáng)化。局限于1個椎體的病灶在MRI上一般T1WI呈均勻等、低信號和T2WI呈均勻等、高信號，信號本身并無特征性。有研究認(rèn)為，長管狀骨巨細(xì)胞瘤侵犯軟組織出現(xiàn)明顯腫塊時，應(yīng)提示為惡性可能，脊柱GCTB常見較大軟組織腫塊，與GCTB惡變的關(guān)系可能與椎體血供豐富、骨皮質(zhì)薄、腫瘤生長速度快、容易突破骨皮質(zhì)形成軟組織腫塊等有關(guān)。脊柱GCTB與發(fā)生于長骨骨端的GCTB類似，典型的GCTB在影像學(xué)上通常為膨脹性、溶骨性破壞病灶，病灶內(nèi)少有礦化基質(zhì)。骶骨的多椎體破壞通常為骶孔線大的骨質(zhì)破壞，但非特異，也見于其他大的溶骨性病灶。骶骨GCTB通常破壞骶骨中線兩側(cè)，可跨越骶髂關(guān)節(jié)軟骨而侵及髂骨。骨巨細(xì)胞瘤的治療以手術(shù)切除為主，應(yīng)用切刮術(shù)加滅活處理，植入自體或異體松質(zhì)骨或骨水泥。本病復(fù)發(fā)率高，對于復(fù)發(fā)者，應(yīng)作切除或節(jié)段截除術(shù)或假體植入術(shù)。屬無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移原發(fā)病灶者，宜廣泛或根治切除，本病對化療無效。對手術(shù)困難者（如脊椎），可放療，放療后易發(fā)生肉瘤變。目前靶向藥物可用于難治性骨巨細(xì)胞瘤，控制疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。脊柱骨巨細(xì)胞瘤與哪些疾病鑒別呢1、脊柱嗜酸性肉芽腫脊柱嗜酸性肉芽腫患者初期通常無明顯癥狀。常見的局部癥狀表現(xiàn)為頸背部疼痛，腫脹及神經(jīng)功能減退引起的感覺、運動功能障礙、肌力減退、大小便失禁等，全身癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱及體重減輕，體征為局部的觸痛壓痛、活動范圍受限甚至脊柱不穩(wěn)，當(dāng)椎體破壞嚴(yán)重時甚至表現(xiàn)為明顯的局部后凸畸形。脊柱嗜酸性肉芽腫的確診須與其他脊柱疾病相鑒別，如骨髓瘤、結(jié)核、骨髓炎、尤文肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、組織細(xì)胞增生癥伴巨大淋巴結(jié)病、霍奇金淋巴瘤以及脊柱轉(zhuǎn)移瘤。在急性病中如骨髓炎，病理涂片下可見中性粒細(xì)胞富集和大量炎性細(xì)胞但細(xì)胞學(xué)特征不典型。在慢性骨髓炎中，主要的細(xì)胞類型為漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，這在嗜酸性肉芽腫中則不常見。惡性腫瘤如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤可找到朗格漢斯細(xì)胞，惡性黑色素瘤和甲狀腺乳頭狀癌可顯示伴核槽和偽包裹體的組織細(xì)胞。然而，這些組織細(xì)胞均無典型特征。目前，關(guān)于脊柱嗜酸性肉芽腫的治療，臨床尚無前瞻性隨機(jī)對照研究，因此對于最佳治療方案未達(dá)成共識。筆者通過總結(jié)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)脊柱嗜酸性肉芽腫應(yīng)制定個體化治療方案，對于無癥狀孤立性脊柱嗜酸性肉芽腫患者，尤其是兒童，宜采用保守治療或病灶內(nèi)甲強(qiáng)龍注射法，隨后密切隨訪；對于有神經(jīng)功能減退、脊柱不穩(wěn)等癥狀的患者首選手術(shù)治療，術(shù)后輔助低劑量放療和（或）化療可防止復(fù)發(fā)對于多灶性脊柱嗜酸性肉芽腫患者或全身多系統(tǒng)侵犯，建議首選化療，如疾病繼續(xù)進(jìn)展，造成脊髓壓迫或神經(jīng)功能減退再考慮局部行手術(shù)治療。2、脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊柱是癌癥患者常見的轉(zhuǎn)移部位，60%-70%的癌癥患者存在脊柱轉(zhuǎn)移。由于腫瘤早期檢測和治療的進(jìn)步，脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率逐年增加，僅在美國每年就有35萬例由前列腺癌、乳腺癌、腎癌、肺癌和甲狀腺癌引起的脊柱轉(zhuǎn)移病例。骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如疼痛、脊髓壓迫、高鈣血癥、病理性骨折。脊柱轉(zhuǎn)移瘤：MRI上多表現(xiàn)為：病變椎體及附件呈不均勻長T1長T2信號，多椎體受累者呈跳躍狀分布，椎間盤不受累。脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療雖然是姑息性的，但仍具有挑戰(zhàn)性，它需要采用多學(xué)科的方法準(zhǔn)確預(yù)測癌癥患者壽命，這對于制定治療策略至關(guān)重要。近期化療、放療和靶向治療及免疫治療的研究進(jìn)展使惡性腫瘤整體存活率明顯改善，同時由于患者個體差異，理想情況下應(yīng)量身定制個體化的治療方案，旨在保留和恢復(fù)神經(jīng)功能和脊柱穩(wěn)定性并改善患者疼痛和生活質(zhì)量。3、脊柱漿細(xì)胞瘤漿細(xì)胞瘤是單克隆性漿細(xì)胞增殖形成的原發(fā)惡性腫瘤。與骨科關(guān)系密切的主要是多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）和骨孤立性漿細(xì)胞瘤（soli-taryplasmacytomaofbone,SPB）。后者一般只引起單一部位骨破壞，部分病例可進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，以多發(fā)溶骨性損害、M蛋白生成過度、貧血、高鈣血癥、腎功能障礙和對感染敏感性增高為特征。二者均易累及脊柱。多發(fā)性骨髓瘤是發(fā)生在脊柱最常見的原發(fā)惡性腫瘤；骨孤立性漿細(xì)胞瘤少見，約占漿細(xì)胞惡性疾病的5%，脊柱是常見的受累部位。漿細(xì)胞瘤雖然是惡性腫瘤，但預(yù)后相對較好。臨床治療研究中多發(fā)性骨髓瘤患者的五年生存率可達(dá)50%，骨孤立性漿細(xì)胞瘤患者的十年生存率達(dá)68.5%。因此，準(zhǔn)確的診斷和積極的手術(shù)治療對漿細(xì)胞瘤引起的脊柱病變具有重要意義。馬上迎來春節(jié)了，在新年來臨之際，祝廣大的朋友們，身體健康，家庭幸福，事業(yè)順利，心想事成！簡介：彭松林，醫(yī)學(xué)博士（M.D)、哲學(xué)博士(Ph.D)，深圳市人民醫(yī)院(南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院)脊柱外科副教授、副主任醫(yī)師、博士后導(dǎo)師，香港大學(xué)博士畢業(yè)，從事脊柱外科臨床工作10多年，獲得“深圳市孔雀計劃海外高層次人才”稱號。曾在美國哥倫比亞大學(xué)和南加州大學(xué)深造學(xué)習(xí)。目前是中華醫(yī)學(xué)會骨科分會（COA）基礎(chǔ)學(xué)組青年委員，NASS、ASBMR、ORS會員。擅長脊柱退行性疾?。ㄑ祷?、腰椎管狹窄、腰椎間盤突出癥、頸椎病等疾病）的微創(chuàng)和開放手術(shù)，骨質(zhì)疏松脊柱骨折的微創(chuàng)手術(shù)?？蒲袌F(tuán)隊長期從事骨質(zhì)疏松及骨折的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。在NatureMedicine,NatureCommunications,Small,JBMR,Bone,JOR等權(quán)威期刊發(fā)表SCI論文40余篇，主持國家自然科學(xué)基金等各類科研基金近15項。彭博士門診時間地點：每周三全天；深圳市人民醫(yī)院（二門診）門診大樓12樓5號診室深圳市人民醫(yī)院地址：深圳市羅湖區(qū)東門北路1017號（地鐵3號線翠竹站D出口）掛號電話：0755-822977912022年02月02日672
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 案例1，患者，男性，37歲。1月前出現(xiàn)左小腿疼痛，活動后加重。就診我院，行脛骨X片、CT、MRI檢查提示左脛骨近端骨巨細(xì)胞瘤可能，行局部病灶切除，術(shù)后病理提示，左脛骨病灶巨細(xì)胞瘤，局部肉瘤變。案例2，患者，女性，44歲。10年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行左足腫塊切除術(shù)，病理為趾骨巨細(xì)胞瘤（病理后經(jīng)我院病理科會診）。1年前，同一部位又出現(xiàn)腫塊，逐漸增大，后就診我院，行截趾骨手術(shù)，術(shù)后病理提示復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤，局部肉瘤變，肉瘤變成分為梭形，細(xì)胞肉瘤II級（FNCLCC分級）。案例點評：巨細(xì)胞瘤是一種有局部復(fù)發(fā)和侵襲性生長傾向，或者說有低度惡性潛能的腫瘤。高峰發(fā)病年齡20-45歲。最常見癥狀為疼痛，局部腫脹，其他如關(guān)節(jié)運動受限、病理性骨折，觸及質(zhì)地硬有觸痛腫塊等。目前對于不能手術(shù)切除的骨巨細(xì)胞瘤可予地舒單抗治療（類似于一種靶向藥物）。而惡性巨細(xì)胞瘤是是一種高級別肉瘤，要確定該診斷病理科醫(yī)師必須在肉瘤中看到典型的巨細(xì)胞瘤區(qū)域（原發(fā)性惡性巨細(xì)胞瘤，案例1），或者以前在同一部位腫瘤中有過病理證實的巨細(xì)胞瘤（繼發(fā)性惡性巨細(xì)胞瘤，案例2），從開始診斷為巨細(xì)胞瘤到發(fā)生惡變的間期，1-42年不等，平均為12年左右，臨床上大多表現(xiàn)為巨細(xì)胞瘤治療后數(shù)年局部又出現(xiàn)疼痛和腫脹，當(dāng)巨細(xì)胞瘤而惡變后，原來緩慢生長的腫瘤迅速增大，并呈侵襲性生長或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床表現(xiàn)類似于其他高級別肉瘤。原發(fā)性惡性巨細(xì)胞瘤的癥狀和巨細(xì)胞瘤無明顯差異。惡性巨細(xì)胞瘤的治療原則目前類似于骨肉瘤或高級別肉瘤，包括手術(shù)、術(shù)前術(shù)后化療。腫瘤的預(yù)后也類似其他高級別肉瘤。值得注意的是，這類疾病需要與其他含有破骨樣巨細(xì)胞的高度惡性骨腫瘤加以鑒別，如富于巨細(xì)胞的骨肉瘤、一些去分化的肉瘤等等，容易誤診為巨細(xì)胞瘤，從而導(dǎo)致治療方式的完全偏差，影響預(yù)后（骨肉瘤的治療參見可科普文章：骨肉瘤患者應(yīng)該知道的哪些事）。對于診斷和鑒別診斷，除了病理組織學(xué)的不同，骨巨細(xì)胞及惡性骨巨有特征性的基因突變（H3F3A突變）。（上海第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄭水兒醫(yī)師）2021年07月26日1910
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袁霆主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 骨科-骨腫瘤科 今天我們講谷巨細(xì)胞瘤，谷巨細(xì)胞瘤顧名思義是在骨頭里面發(fā)現(xiàn)的巨大的腫瘤細(xì)胞，所以稱之為骨巨細(xì)胞瘤。骨巨細(xì)胞瘤一般發(fā)生在20歲到40歲的年齡，這是人生的黃金時間段，風(fēng)華正茂的年齡，一旦患骨巨細(xì)胞瘤，對人生的影響是很大的。骨質(zhì)細(xì)胞瘤是一種交接性的腫瘤，它既不像惡性腫瘤直接導(dǎo)致人的死亡，也不會像良性腫瘤那般溫和，它產(chǎn)生的直接的損害是一種骨溶解的破壞。手術(shù)治療是目前骨巨細(xì)胞瘤的主要治療手段，骨質(zhì)細(xì)胞瘤還可以發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，甚至惡變，發(fā)生惡變之后的五年生存率呢，是50%啊。幸運的呀，是隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和手術(shù)方法的進(jìn)步，還有一些新的藥物的出現(xiàn)，目前谷質(zhì)細(xì)胞瘤的治療效果呢，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)的超過了十多年前的水平了，絕大多數(shù)的骨質(zhì)細(xì)胞瘤患者能夠在手術(shù)和藥物的控制下實現(xiàn)。2020年12月05日1230
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胡金艮副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 骨科 骨巨細(xì)胞瘤Authors:David M Thomas, FRACP, PhDJayesh Desai, MD, FRACPSection Editors:Thomas F DeLaney, MDRaphael E Pollock, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD翻譯:沈宇輝, 副主任醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。文獻(xiàn)評審有效期至：2020-09.|專題最后更新日期：2020-02-26.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個新的英文版本。引言 骨巨細(xì)胞瘤(giant cell tumor of bone, GCTB)是一種交界性骨腫瘤，有局部侵襲性、溶骨性表現(xiàn)，好發(fā)于年輕人，發(fā)病率較低。GCTB于1818年被首次發(fā)現(xiàn)[1]，直到1940年才與其他骨腫瘤(如動脈瘤樣骨囊腫、軟骨母細(xì)胞瘤和非骨化性纖維瘤)正式區(qū)分[2]。(參見“兒童及青少年良性骨腫瘤”)雖然GCTB視作良性腫瘤，但其體現(xiàn)了腫瘤形成的一個連續(xù)過程，無法根據(jù)臨床、影像學(xué)及組織學(xué)特征預(yù)測其臨床行為。GCTB可局部侵襲，單純刮除術(shù)后有局部復(fù)發(fā)的傾向。此外，2%-3%的病例會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多轉(zhuǎn)移至肺。但GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤(如肺癌或肉瘤)的意義不同，大部分患者中，其臨床行為屬于良性，轉(zhuǎn)移病變不會導(dǎo)致患者死亡，故稱為“良性肺種植”。少數(shù)GCTB會發(fā)生真正的惡性轉(zhuǎn)化。本專題將討論GCTB的流行病學(xué)、臨床及影像學(xué)特征、分期、病理學(xué)和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制，以及治療方法。流行病學(xué)在美國，GCTB占所有原發(fā)性骨腫瘤的3%-5%，占所有良性骨腫瘤的15%-20%[3,4]。來自瑞典癌癥登記處的一項人群病例系列研究顯示發(fā)病率略微更高，在53年期間確診的4625例骨腫瘤中，505例(11%)為GCTB[5]。該病在亞洲人群中的發(fā)病率顯著高于西方人群。在中國，GCTB約占所有原發(fā)性骨腫瘤的20%[6,7]。不過這些腫瘤通常罕見。瑞典一項人群注冊病例系列研究表明，年發(fā)病率為1.3/100萬[8]。GCTB一般發(fā)生于骨發(fā)育成熟后，發(fā)病高峰期為20多歲和30多歲，女性略多[3,9-11]。20歲之前發(fā)病者罕見。與骨成熟后發(fā)病者相比，在骨骺閉合之前即出現(xiàn)GCTB的患者，其椎骨原發(fā)性腫瘤及多中心性病變的發(fā)生率往往更高[12,13]，但并非所有病例系列研究都得到這種結(jié)果[14]。一種相關(guān)疾病，即中心性巨細(xì)胞肉芽腫(central giant cell granuloma, CGCG)，是含有多核巨細(xì)胞的頜骨破壞性骨病，主要見于兒童和青少年[15]。危險因素通常不詳。但骨Paget病患者中GCTB的發(fā)病率增高。病變通常發(fā)生于長期存在多骨性病變患者的顱骨或骨盆，也可見于非骨性組織(骨外破骨細(xì)胞瘤)。有Paget病合并GCTB的家族聚集性病例報道[16,17]。(參見“Paget骨病的臨床表現(xiàn)與診斷”)需注意，罕見的先天性散發(fā)性Noonan綜合征患者易發(fā)巨細(xì)胞瘤，尤其是頜骨[18-21]。(參見“身材矮小的原因”，關(guān)于‘Noonan綜合征’一節(jié))臨床表現(xiàn)和影像學(xué)GCTB最常見的表現(xiàn)為原發(fā)部位疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)活動受限。最常累及長骨骨骺(圖 1)，全部病例約一半有股骨遠(yuǎn)端或脛骨近端受累。不常受累部位包括：椎體、骨盆、骶骨、顱骨和顱面骨，以及手足的小骨骼。腫瘤位于中軸骨的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。在10%-35%的患者中，承重部位的骨皮質(zhì)變薄會導(dǎo)致病理性骨折[22-25]。關(guān)節(jié)面可能會受累。大多數(shù)GCTB病例為孤立性病灶，在報道的所有病例中，多中心性GCTB占比<1%[12]。如上所述，與孤立性GCTB患者相比，多中心性病變患者傾向于更年輕。(參見上文‘流行病學(xué)’)極少數(shù)患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變，多見于肺[26]。但肺轉(zhuǎn)移一般更常出現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)后。(參見下文‘自然病程’)影像學(xué)診斷性檢查—所有患者均需接受原發(fā)部位影像學(xué)檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[National Comprehensive Cancer Network (NCCN)]的指南推薦用胸部CT評估有無肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散最常見于初始外科干預(yù)后，診斷時可以只檢查普通胸片，而胸部CT僅用于局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確共識。用于確定病變范圍的現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)融合了解剖學(xué)(X線、CT、MRI)與功能學(xué)(骨掃描、PET)掃描。在X線平片上，GCTB通常表現(xiàn)為膨脹的偏心性溶骨區(qū)，是腫瘤內(nèi)出血所致。病變通常累及骨骺及相鄰的干骺端(圖 2)，且常延伸至軟骨下板，有時累及關(guān)節(jié)。通常無基質(zhì)鈣化及反應(yīng)性骨膜新生骨形成[27]。與X線平片相比，CT掃描能更準(zhǔn)確地評估骨皮質(zhì)的變薄和穿破以及有無骨礦化。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)礦化提示存在原發(fā)性骨肉瘤，需對此進(jìn)行排除。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”)MRI尤其適合評估周圍軟組織(包括血管神經(jīng)結(jié)構(gòu))的完整性及病變在軟骨下延伸至鄰近關(guān)節(jié)的范圍。其特征性MRI表現(xiàn)為：膨脹的多血管性包塊，呈囊性改變；以及T1加權(quán)像示低到中等強(qiáng)度、T2加權(quán)像示中到高強(qiáng)度的不均一信號[28,29]。因為常有大量含鐵血黃素，T1和T2加權(quán)像中出現(xiàn)低信號強(qiáng)度區(qū)域[27]。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，鑒別診斷可能包括：溶骨性轉(zhuǎn)移灶(尤其是來自腎細(xì)胞癌或甲狀腺癌的膨脹性多血管性轉(zhuǎn)移灶)、原發(fā)性骨腫瘤(如骨肉瘤)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的棕色瘤、動脈瘤樣骨囊腫或非骨化性纖維瘤。(參見“原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘纖維囊性骨炎’一節(jié)和“兒童及青少年良性骨腫瘤”)可能需要胸部CT評估有無肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見于局部復(fù)發(fā)后，胸部CT通常僅用于有局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確的共識。骨掃描中的變化(腫瘤的中心對放射性示蹤劑的攝取通常會減少)并非GCTB所特有，動脈瘤樣骨囊腫也有類似表現(xiàn)。僅少量資料介紹了FDG-PET對新診GCTB的實用性。與許多良性骨腫瘤不同，GCTB會蓄積FDG示蹤劑，可能是因為破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的代謝極其活躍[30,31]。但尚不清楚FDG-PET評估是否優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查(CT、MRI和骨掃描)。另一方面，F(xiàn)DG攝取隨時間的變化與腫瘤代謝和血管生成活性相關(guān)[32]。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DG-PET是檢測靶向治療效果的高度敏感性生物標(biāo)志物，在臨床需要早期確認(rèn)療效時可能比較有用。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)分類和分期根據(jù)GCTB的組織學(xué)特點[2]和臨床/影像學(xué)表現(xiàn)[22,23,33-35]，現(xiàn)已提出多種分類方法。例如，Campanacci分級系統(tǒng)根據(jù)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)對患者作如下分層[22]：●Ⅰ級-骨內(nèi)病變，邊界清晰，骨皮質(zhì)完整?！瘼蚣?更廣泛的骨內(nèi)病變，骨皮質(zhì)薄但未喪失連續(xù)性?！瘼蠹?骨外病變，即突破骨皮質(zhì)，延伸入軟組織。但諸如這樣的分類系統(tǒng)的臨床實用性不高，它們與組織學(xué)表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)不強(qiáng)，且基本不能提供有關(guān)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性行為風(fēng)險的預(yù)后信息。對于GCTB，一些臨床醫(yī)生會使用骨骼肌肉系統(tǒng)良性腫瘤Enneking分類(表 1)[34,36]，此外還曾提出一種椎骨腫瘤補(bǔ)充分類系統(tǒng)(圖 3)[33,35]，一些臨床醫(yī)生用過[11,36,37]。但是，這些分期系統(tǒng)尚未普及。美國癌癥聯(lián)合會發(fā)布的肉瘤TNM(tumor, node, metastasis)分期系統(tǒng)并不適合GCTB。自然病程盡管大多數(shù)GCTB通常為良性，但其疾病行為極其多變，無法預(yù)測。其局部侵襲程度不一，局灶性癥狀通常是骨破壞、骨皮質(zhì)穿透及擴(kuò)展入軟組織所致。中軸骨內(nèi)的病變往往無法切除，可引起嚴(yán)重的、影響患者日?；顒幽芰Φ木植坎l(fā)癥。一些病例會表現(xiàn)出惡性腫瘤的行為，但“惡性”GCTB一詞包含多種疾病，因此易混淆。肺轉(zhuǎn)移—2%-3%的肢體巨細(xì)胞瘤會發(fā)生轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移至肺部。脊柱GCTB的轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能較高，或許是因為該型腫瘤的次全切除率和局部復(fù)發(fā)率較高[38]。GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義通常與其他實體瘤(如肉瘤)轉(zhuǎn)移的意義不同。大多數(shù)患者的臨床結(jié)局仍符合其通常為良性的腫瘤特征[39]，故稱其為“良性”肺種植[10,26,27]。但在少數(shù)病例中，肺轉(zhuǎn)移(特別是伴有其他部位轉(zhuǎn)移時[40])會促其死亡[13,41]。大部分病例系列研究顯示，絕大部分肺轉(zhuǎn)移見于局部復(fù)發(fā)后[42,43]。例如，一項研究納入333例接受GCTB手術(shù)治療并隨訪至少2年的患者，報告有25例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其中80%見于局部復(fù)發(fā)后[42]。118例局部復(fù)發(fā)患者中，有20例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(17%)；而215例無局部復(fù)發(fā)的患者中，僅有2%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。但這并非普遍發(fā)現(xiàn)。另一項病例系列研究納入印度Tata Memorial醫(yī)院20年間診斷的470例GCTB患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有24例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中21例累及肺部[10]，僅有13例(54%)在轉(zhuǎn)移性播散時或之前出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)。其他受累部位包括頭皮、腓腸肌以及區(qū)域淋巴結(jié)。GCTB肺轉(zhuǎn)移的其他危險因素包括：確診時年輕(平均25歲 vs 34歲)、Enneking Ⅲ期疾病(表 1)，以及中軸骨(而非附肢骨)受累[44]。(參見“骨源性肉瘤的術(shù)前評估、組織學(xué)分型和外科治療原則”，關(guān)于‘腫瘤分期’一節(jié))惡性轉(zhuǎn)化—據(jù)報道，僅少數(shù)病例有GCTB真正自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化[45-49]。WHO用“巨細(xì)胞瘤中的惡性腫瘤”來命名出現(xiàn)于GCTB(原發(fā)性)或原先被證實為GCTB部位(繼發(fā)性)的高級別肉瘤[50]。由于大多數(shù)報告都是單一病例，GCTB自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率不詳。但瑞典1983-2011年間的人群登記數(shù)據(jù)表明，“惡性”GCTB在全部GCTB診斷中占比高達(dá)8%[8]。這些病例在多大程度上代表了良性GCTB的真正轉(zhuǎn)化情況，目前還不清楚。據(jù)報道，放療會增加惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險。但放療后的部分GCTB“惡性轉(zhuǎn)化”病例屬于放療相關(guān)肉瘤[51,52]。其他病例中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性惡性GCTB時，可能是伴有明顯出血區(qū)域及巨細(xì)胞反應(yīng)的原發(fā)性骨肉瘤(初始診斷漏診)，而非GCTB的惡性轉(zhuǎn)化[53]。(參見“放療相關(guān)肉瘤”)當(dāng)GCTB中真正出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化時，其預(yù)后比良性GCTB差，但與其他高級別肉瘤相當(dāng)。有2項病例系列研究分別納入了28例和26例惡性GCTB患者，5年生存率分別為50%和82%[45,48]。診斷確診有賴于活檢結(jié)果。肉眼觀，GCTB為微紅色肉質(zhì)腫瘤，通常含有囊性、出血性區(qū)域。腫瘤可能突破骨皮質(zhì)并延伸入軟組織，基本沒有骨膜反應(yīng)。組織學(xué)—鏡下，該腫瘤由成片的圓至卵圓形、多角形或細(xì)長的單個核細(xì)胞組成，較大的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞均勻地散布其中[27]。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)在肺部時，其組織學(xué)特征與原發(fā)性腫瘤一致(包括存在巨細(xì)胞)?，F(xiàn)認(rèn)為顯著的多核細(xì)胞(可能超過腫瘤中細(xì)胞總量的50%)源于循環(huán)單核細(xì)胞，其在骨環(huán)境中轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞。光鏡下、超微結(jié)構(gòu)及免疫學(xué)標(biāo)志物的研究均支持該結(jié)論[54-58]。現(xiàn)公認(rèn)，該病特征性的大破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞不是腫瘤細(xì)胞。而代表腫瘤性成分的單個核細(xì)胞被認(rèn)為來源于原始間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞[59]。此類細(xì)胞具有成骨祖細(xì)胞的特征[60,61]，可表達(dá)核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL)，這種生長因子對于成骨細(xì)胞募集破骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞在正常生理條件下的成熟必不可少。(參見下文‘組織來源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)在診斷存疑時，檢測是否存在H3組蛋白家族3A(H3F3A)基因突變可能有助于確診。(參見下文‘鑒別診斷’和‘分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)良性和“惡性”巨細(xì)胞瘤可能難以區(qū)別，因為要在反應(yīng)性巨細(xì)胞的“海洋”中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化元素(不典型細(xì)胞)可能相對較難?？招踞樆蚣?xì)針穿刺活檢時的固有取樣局限性，會加大鑒別難度。重要的是，組織學(xué)分級對局部侵襲性行為或發(fā)生轉(zhuǎn)移并無預(yù)測價值[27]?；|(zhì)細(xì)胞未表現(xiàn)出提示惡性的細(xì)胞學(xué)特征，除非出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化(該情況罕見)。(參見上文‘自然病程’)鑒別診斷—GCTB的鑒別診斷涉及其他富含巨細(xì)胞和富含破骨細(xì)胞的腫瘤，包括動脈瘤樣骨囊腫、非骨化性纖維瘤、干骺端纖維性缺損、富巨細(xì)胞性骨肉瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相關(guān)性棕色瘤，以及轉(zhuǎn)移癌[9]。(參見“兒童及青少年良性骨腫瘤”)如上所述，H3F3A基因突變可用于鑒別GCTB與其他病變，因為高達(dá)96%的長骨GCTB病例中識別出此突變[62,63]。使用針對H3F3A突變位點G34W的單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色，95%-100%的長骨GCTB病例結(jié)果呈陽性[64]。需注意，在GCTB少見的部位(即，手足的小骨骼和椎骨)，G34W突變和H3F3A的免疫組化表達(dá)頻率較低(分別為56%和0-42%)[62,65]。但H3F3A中存在突變并不完全排除為其他富含破骨細(xì)胞的惡性腫瘤，例如軟骨母細(xì)胞瘤、動脈瘤性骨囊腫或非骨化性纖維瘤[62,66]。特別是，軟骨母細(xì)胞瘤中組蛋白3.3基因突變率高[66]。組織來源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制GCTB的組織來源尚不完全清楚。雖然目前認(rèn)為其腫瘤成分來源于基質(zhì)部分，但具體細(xì)胞來源不詳?；|(zhì)細(xì)胞沒有顯示惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征。這一點加上另外2種情況，即基質(zhì)細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中無法形成克隆[59,67]，以及在大多數(shù)研究中未見GCTB有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)畸變[41,56,68]，令部分學(xué)者質(zhì)疑GCTB是真正的腫瘤還是反應(yīng)性疾病[69]。不過，至少一項陣列比較基因組雜交研究在54%的GCTB中發(fā)現(xiàn)了20q11擴(kuò)增，因此能支持腫瘤性病因[70]。在GCTB病例中報道過中心體擴(kuò)增，其與復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)[71]。此外，在GCTB中常報道存在端粒酶活性增加及端?？s短受阻[72]。資料顯示，20%的GCTB中存在p53過度表達(dá)，體現(xiàn)了該基因發(fā)生突變，與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加相關(guān)[73]。這些分子學(xué)特征通常被當(dāng)作新生物具有腫瘤性質(zhì)的“證據(jù)”，分子學(xué)發(fā)病機(jī)制—RANKL對GCTB的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。在正常生理條件下，破骨細(xì)胞的形成需要成骨細(xì)胞系細(xì)胞相互作用，這可能有賴于細(xì)胞間的接觸及RANKL與其受體RANK的相互作用，其中RANKL即TNF配體家族的成員[也稱破骨細(xì)胞分化因子(osteoclast differentiation factor, ODF)或TNF相關(guān)活化誘導(dǎo)性細(xì)胞因子(TNF-related activation-induced cytokine, TRANCE；MIM 60264)](圖 4)[74-76]。RANK在單核細(xì)胞上高表達(dá)，而其配體RANKL則由多種細(xì)胞表達(dá)，包括基質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。多種共調(diào)節(jié)分子也參與了破骨細(xì)胞的形成，包括集落刺激因子1、維生素D、甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)性蛋白(PTHrP)，以及前列腺素類。骨骼發(fā)育詳見其他專題。(參見“正常骨骼發(fā)育及骨形成與骨吸收的調(diào)節(jié)”)據(jù)報道，GCTB內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL[56,60,77,78]?；|(zhì)細(xì)胞也分泌可抑制或調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成的因子，包括骨保護(hù)素，其可阻斷成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞相互作用，并起到RANKL分泌性天然負(fù)性調(diào)節(jié)因子的作用[55,75]。CGCG是累及頜骨的相關(guān)病變，含有大量多核細(xì)胞，也表達(dá)高水平的RANKL[79]。(參見上文‘流行病學(xué)’)現(xiàn)認(rèn)為，成骨細(xì)胞樣單個核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的RANKL，可刺激破骨細(xì)胞(來自正常單核破骨前體細(xì)胞)的募集。而后，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞可通過組織蛋白酶K和基質(zhì)金屬蛋白酶13介導(dǎo)的過程主動吸收宿主骨，這便是此類腫瘤引起骨質(zhì)溶解的原因[55,80,81]。關(guān)于RANKL信號對GCTB發(fā)病機(jī)制的重要性，一項地諾單抗早期Ⅱ期試驗提供了最有說服力的數(shù)據(jù)，其證實阻斷RANKL信號是該病強(qiáng)有效的治療策略。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)但基質(zhì)細(xì)胞并無RANKL基因(位于染色體13q14位點)的擴(kuò)增及易位，故其高度表達(dá)RANKL的機(jī)制尚未闡明。有資料表明，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)表達(dá)過度并調(diào)控RANKL，但驅(qū)使C/EBPβ表達(dá)的動力不詳[82]。Noonan綜合征的亞型可伴有富巨細(xì)胞性病變，據(jù)報道，該綜合征與酪氨酸蛋白磷酸酶非受體11型(PTPN11)基因或SOS1(son of sevenless homolog 1)基因的種系突變相關(guān)[20,83-85]，但未報告與RANKL表達(dá)的關(guān)聯(lián)。腫瘤發(fā)生可能由表觀遺傳組蛋白修飾驅(qū)動，如H3F3A基因突變，超過90%的GCTB可發(fā)現(xiàn)此類突變。據(jù)報道，這些突變限于基質(zhì)細(xì)胞群，在破骨細(xì)胞或其前體中未檢出[66]。盡管這是所報道的唯一反復(fù)發(fā)生的突變，但似乎也未充分解釋GCTB的病理生物學(xué)[86]。無論是何種驅(qū)動性突變事件，都可能存在如下情況：腫瘤基質(zhì)細(xì)胞具備一種不成熟的成骨細(xì)胞表型，除早期成骨細(xì)胞系的其他標(biāo)志物之外，其轉(zhuǎn)錄庫還包括RANKL[60]。也有人推測，基質(zhì)細(xì)胞的激活并不是某些內(nèi)在遺傳學(xué)變化的結(jié)果，而是由于局部出血誘發(fā)的紅細(xì)胞和血漿蛋白釋放入基質(zhì)。最后，巨細(xì)胞瘤內(nèi)兩種主要細(xì)胞類型間的復(fù)雜關(guān)系尚不完全清楚，未經(jīng)確認(rèn)的、來自巨細(xì)胞的交互信號可能參與了基質(zhì)細(xì)胞未成熟狀態(tài)的維持。雖然GCTB的分子學(xué)發(fā)病機(jī)制仍有許多內(nèi)容有待了解，但現(xiàn)有認(rèn)知使我們發(fā)現(xiàn)RANKL是治療該病的主要分子靶點。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)局部治療附肢骨腫瘤—附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對于潛在可切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)]填充腔洞，而非單純刮除。采用輔助材料(如骨水泥)填充刮除后的腔洞可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。(參見下文‘局部輔助療法’)更廣泛手術(shù)的指證包括：病變延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位的病理性骨折，或關(guān)節(jié)面破壞嚴(yán)重。(參見下文‘外科手術(shù)’)對于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會導(dǎo)致功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，或者不適合手術(shù)，其初始治療應(yīng)考慮地諾單抗而非切除術(shù)。必須權(quán)衡在此情況下長期使用地諾單抗的利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見下文‘新輔助地諾單抗’)進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇放療、動脈栓塞和全身性治療。局部復(fù)發(fā)性GCTB患者應(yīng)篩查胸部CT以排除肺轉(zhuǎn)移。(參見下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)外科手術(shù)—附肢骨GCTB的外科治療選擇包括：病灶內(nèi)刮除術(shù)(單純刮除，或刮除后以骨水泥填充缺損聯(lián)合或不聯(lián)合骨移植[87])、邊緣性切除、局部擴(kuò)大切除，或者整塊切除聯(lián)合或不聯(lián)合重建手術(shù)。所選手術(shù)類型取決于腫瘤相對于周圍結(jié)構(gòu)的位置和大小、腫瘤范圍，以及有無病理性骨折(可能不利于選擇重建手術(shù))[88,89]。所報道的局部復(fù)發(fā)率有很大差異，具體取決于切除范圍及在行病灶內(nèi)刮除術(shù)的同時是否聯(lián)合輔助療法(見下文)。手術(shù)切緣狀態(tài)仍是公認(rèn)的結(jié)局預(yù)測最佳單項指標(biāo)[22,90]。整塊切除或局部擴(kuò)大切除的復(fù)發(fā)率最低。單純病灶內(nèi)刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[22,91-94]，在某些部位(橈骨遠(yuǎn)端或股骨近端)可能更高[95]。單純刮除術(shù)雖然術(shù)后固有局部復(fù)發(fā)風(fēng)險高，但以后有可能成功治療復(fù)發(fā)灶，而且較大范圍切除可造成功能缺損和后續(xù)風(fēng)險，因此必須綜合考慮[96,97]。除了腓骨近端和尺骨遠(yuǎn)端外，整塊切除或?qū)捛芯壡谐龝斐晒δ軉适?，有必要行重要關(guān)節(jié)重建術(shù)。因此，鑒于GCTB通常良性的行為，且病灶內(nèi)刮除術(shù)+輔助療法(如骨水泥)時局部控制率較高，我們不推薦整塊或?qū)捛芯壡谐米鳂?biāo)準(zhǔn)療法[90,93]。(參見下文‘局部輔助療法’)整塊切除一般僅用于累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、病變延伸至骨外、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)，或者部分病理性骨折病例：●在一些病例系列研究中，腫瘤局限于骨的患者行單純刮除術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，但在骨外病變患者中復(fù)發(fā)率高[98]。因此，過去一直對延伸至骨外的病變(即Campanacci Ⅲ級病變(參見上文‘分類和分期’))采取整塊切除術(shù)[99-101]。一些資料支持采用病灶內(nèi)刮除術(shù)聯(lián)合使用骨水泥可成功治療延伸至骨外的GCTB[88,89,102]，但未廣泛采納?！褚恍┎±盗醒芯匡@示，病理性骨折是局部復(fù)發(fā)的危險因素[24,103]，因此部分專家建議，此類病例不應(yīng)行病灶內(nèi)刮除術(shù)。但其他人發(fā)現(xiàn)，就診時有或無病理性骨折的GCTB患者中，局部復(fù)發(fā)率并無差異[25]。必須根據(jù)骨折性質(zhì)及重建的意義，個體化處理這類患者。若關(guān)節(jié)面破壞嚴(yán)重或存在關(guān)節(jié)內(nèi)脫位性骨折，則通常推薦整塊切除[24]。局部復(fù)發(fā)GCTB的處理見下文。(參見下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)局部輔助療法—為降低病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，曾嘗試過多種外科輔助療法。例如，使用骨水泥(PMMA)[24,91,96]、氯化鋅水溶液[104]、苯酚[105,106]、冷凍療法聯(lián)合或不聯(lián)合骨水泥[92,107,108]、氬氣刀[46]，以及使用高速磨鉆去除腫瘤周圍的骨組織[13,109]。目前尚無隨機(jī)試驗支持加用局部輔助療法優(yōu)于單純刮除術(shù)。同時期的回顧性病例系列研究顯示，采用病灶內(nèi)刮除術(shù)+局部輔助療法治療的患者中，局部復(fù)發(fā)率為13%-22%[24,88,92,110]，可媲美局部擴(kuò)大切除術(shù)。但一項大型病例系列研究表明，若手術(shù)充分刮除腫瘤，則采用局部輔助療法并無益處[111]。目前也沒有試驗比較過不同輔助療法的結(jié)局。但骨水泥已成為優(yōu)先選擇的輔助材料。采用骨水泥填充刮除術(shù)后骨缺損后立刻就能負(fù)重，骨水泥發(fā)熱有利于殺死殘留的腫瘤細(xì)胞，可以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險[112,113]。此外，用骨水泥填充腔洞的影像學(xué)特征十分有利于早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組的一項回顧性病例系列研究顯示，采用骨水泥填充刮除術(shù)后腔洞會產(chǎn)生有益影響[24]。在接受病灶內(nèi)手術(shù)的患者中，與術(shù)后未使用骨水泥組(n=47)相比，骨水泥填充腔洞組(n=147)的復(fù)發(fā)率顯著更低(22% vs 56%)。在27例病灶內(nèi)手術(shù)后僅采用骨移植物填充腔洞者中，局部復(fù)發(fā)率為61%。新輔助地諾單抗—根據(jù)共識指南(National Comprehensive Cancer Network)，對于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會導(dǎo)致不可接受的功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，初始治療適合使用地諾單抗而非切除術(shù)。地諾單抗是一種抗RANKL的完全人源單克隆抗體，而RANKL是GCTB發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’和‘組織來源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)非隨機(jī)試驗的數(shù)據(jù)表明，對于初始擬行手術(shù)會引起功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥的GCTB患者，使用地諾單抗新輔助治療可降低手術(shù)分級[114,115]：●一項關(guān)于地諾單抗新輔助治療的開放性Ⅱ期研究納入了222例初始手術(shù)可能會引起功能受損或并發(fā)癥的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB患者，其早期報告顯示，116例患者最終接受了手術(shù)(主要是刮除術(shù))，術(shù)后中位13.6個月時，局部復(fù)發(fā)率為15%[114]。地諾單抗治療的中位持續(xù)時間為14.2個月。而單純病灶內(nèi)刮除術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。(參見上文‘外科手術(shù)’)●一項回顧性多中心分析納入了138例在臨床試驗以外使用地諾單抗的患者，其中89例局部晚期或無法手術(shù)的GCTB患者在使用地諾單抗后接受了手術(shù)治療[115]。地諾單抗新輔助治療的中位持續(xù)時間為8個月，有效率為98%。39例患者(44%)可行擴(kuò)大整塊切除術(shù)，其余則為病灶內(nèi)刮除術(shù)?？傮w而言，病灶內(nèi)刮除術(shù)組有16例復(fù)發(fā)，而擴(kuò)大整塊切除術(shù)組有3例復(fù)發(fā)。2年總體無進(jìn)展生存率為81%，與病灶內(nèi)刮除術(shù)組相比，擴(kuò)大整塊切除術(shù)組的(術(shù)后)無事件生存率顯著更高(93% vs 55%；P=0.006)。這些與其他臨床報告[116-118]表明，地諾單抗對腫瘤有一定療效，可降低手術(shù)分級以及減少手術(shù)并發(fā)癥，但大部分報告都僅是短期隨訪，并且只有少數(shù)患者在使用地諾單抗后接受了病灶內(nèi)手術(shù)。以下是一些擔(dān)憂的問題[119]:●使用地諾單抗時出現(xiàn)的新骨質(zhì)腫瘤基質(zhì)和皮質(zhì)骨增厚，導(dǎo)致外科醫(yī)生不能確定腫瘤的真實范圍，并可能增加病灶內(nèi)治療后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險[120,121]。另一方面，地諾單抗治療后的整塊切除不會增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險[121,122]。●既往無輻射暴露的患者曾報道地諾單抗治療期間巨細(xì)胞瘤惡變，而迄今最大型的試驗顯示，該惡變率約為1%[114,116,118,123,124]?！袢鄙倜吭率褂玫刂Z單抗120mg相關(guān)毒性的長期數(shù)據(jù)。一項報告(n=97)顯示，43例患者在中位12個月(6-45個月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個月(9-115個月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]。總體而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，其中可切除組中有1例(2%)，不可切除組中有5例(9%)。只有長期治療的患者出現(xiàn)了輕度周圍神經(jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。但對于經(jīng)過恰當(dāng)選擇并充分知曉潛在風(fēng)險的患者，可能利大于弊，至少在腫瘤最初無法切除或手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)時如此。2013年6月，美國批準(zhǔn)地諾單抗用于無法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。該批準(zhǔn)是依據(jù)一項回顧性研究，其數(shù)據(jù)來自2項臨床試驗[116,118]中接受治療的305例成人或青少年患者，他們的GCTB原本無法切除或手術(shù)會造成嚴(yán)重并發(fā)癥[126]。平均使用地諾單抗治療3個月以后，187例病變可測量患者中有47例的腫瘤縮小，在平均20個月的觀察期后，僅3例出現(xiàn)腫瘤再生長。劑量和療程—美國FDA批文并未規(guī)定劑量或治療持續(xù)時間。迄今用于試驗的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量。術(shù)前地諾單抗治療的最佳持續(xù)時間尚未確定，但手術(shù)時機(jī)通常是根據(jù)影像學(xué)顯示的骨修復(fù)率?；颊咄ǔＶ委熂s6個月?？紤]到長期治療的風(fēng)險[125]，地諾單抗治療持續(xù)到患者可以手術(shù)即可。地諾單抗輔助治療—現(xiàn)有證據(jù)不足以支持GCTB手術(shù)后常規(guī)使用地諾單抗，有待獲得進(jìn)一步信息。尚不清楚地諾單抗聯(lián)合手術(shù)治療能否降低局部復(fù)發(fā)率，該問題有爭議[119]。該藥物在輔助治療中的作用還在研究中。局部復(fù)發(fā)的處理—所有局部復(fù)發(fā)中，有3/4在2年內(nèi)發(fā)生，其余在5年內(nèi)發(fā)生[24,103,127,128]。因此，沒有必要監(jiān)測5年以上，但功能結(jié)局監(jiān)測除外，尤其是在重建手術(shù)之后。通常，進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險較小[97,127,129]。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、RT或動脈栓塞。(參見下文‘對不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’)鑒于大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生在有局部復(fù)發(fā)性病變患者中，若局部復(fù)發(fā)，適合通過胸部CT或胸片強(qiáng)化肺監(jiān)測[13,42,130]。當(dāng)前指南(NCCN)推薦采用這種方案監(jiān)測患者。(參見下文‘肺轉(zhuǎn)移’和‘治療后監(jiān)測’)放療—GCTB是一種放射敏感性腫瘤，因此放療非常有效，長期局部控制率為60%-84%[49,131-137]，對8.5cm以上的腫瘤和局部復(fù)發(fā)性病變的控制率最低[131,135]。若有手術(shù)禁忌證，或陰性手術(shù)切緣必定會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥，則適合放療。例如，位于中線的較大骶骨GCTB可能就是這樣。若可保全一組骶神經(jīng)，且術(shù)后排尿和排便功能尚可，或許能切除位于中線一側(cè)的較小骶骨腫瘤而不會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥。但完全切除位于中線的較大骶骨GCTB，必然會犧牲兩組骶神經(jīng)，從而導(dǎo)致永久性大小便失禁。對于脊柱GCTB，也可將放療用作輔助療法，以降低病灶內(nèi)手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率[138,139]。尚無試驗比較此情況下進(jìn)行放療與局部輔助療法(如骨水泥或鉆磨)?？紤]到該病患者大多比較年輕，對放療的主要擔(dān)憂是放射相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[133,140,141]。該風(fēng)險的大小尚未完全確定。雖然幾項報告提出，此類患者中并無惡性腫瘤風(fēng)險增加[132,134,142-144]，但至少一項病例系列研究發(fā)現(xiàn)，因原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB而放療的患者中，發(fā)生放射誘導(dǎo)性肉瘤的風(fēng)險為11%[145]。(參見“放療相關(guān)肉瘤”)指南(NCCN)建議，僅當(dāng)別無選擇時才考慮放療，這主要是擔(dān)憂惡性轉(zhuǎn)化。但需注意，見刊病例系列研究納入了接受老式正電壓放療技術(shù)治療的患者，其骨骼吸收的放射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于處方劑量。預(yù)計采用現(xiàn)代兆伏級照射的惡性轉(zhuǎn)化率較低。近期一項大型病例系列研究顯示，在1985-2007年間采用兆伏級放療的77例患者中，惡性轉(zhuǎn)化率為2%[49]。一些新型技術(shù)(如調(diào)強(qiáng)放療)的前景不錯，但僅有初步數(shù)據(jù)[146]。我們認(rèn)為，對于獲得理想手術(shù)切緣必定會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，仍適合采用現(xiàn)代放療技術(shù)。骶骨腫瘤—中線較大骶骨GCTB難以治療，因為會犧牲兩組骶神經(jīng)根，手術(shù)的并發(fā)癥和致殘風(fēng)險很高。此外，RT至少有引發(fā)遠(yuǎn)期惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。動脈栓塞術(shù)治療曾有成功的報道，但公開的經(jīng)驗有限[147,148]。當(dāng)局部治療會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥或風(fēng)險時，也可選擇地諾單抗全身治療。治療必須個性化，權(quán)衡地諾單抗終生暴露的風(fēng)險與放療風(fēng)險，但兩者都難以估計。(參見下文‘對不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’和‘放療’)脊柱腫瘤—脊柱巨細(xì)胞瘤治療有難度。應(yīng)盡可能實現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時。但地諾單抗也有效，特別是對于腫瘤無法切除的患者和腫瘤處于高風(fēng)險部位的患者；有時可能實現(xiàn)疾病長期控制。因為患者各有各的難處，應(yīng)個體化處理。脊柱GCTB的預(yù)后總體不及附肢骨GCTB，局部復(fù)發(fā)率較高[149]。尚不確定最佳局部治療方式。病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率高，且術(shù)后脊柱復(fù)發(fā)的治療可能要求很高，給患者帶來很大的手術(shù)風(fēng)險[11]。輔助治療(如，骨水泥)通常不用于脊軸，因為可能對神經(jīng)系統(tǒng)造成醫(yī)源性損傷。另一方面，雖然脊柱整塊切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率較低[11,149,150]，但手術(shù)復(fù)雜，并因解剖學(xué)限制可能難以實施。此外，獲得理想手術(shù)切緣可能會引發(fā)嚴(yán)重或不可接受的并發(fā)癥或失能。但鑒于局部復(fù)發(fā)與死亡率的相關(guān)性，若技術(shù)上可行，應(yīng)實施整塊切除。不斷有報告顯示，術(shù)前使用地諾單抗可能有益，因此對于不可切除的或高風(fēng)險的脊柱巨細(xì)胞腫瘤，或許可用這種方法[122,151-154]。雖然關(guān)于初始使用地諾單抗的恰當(dāng)適應(yīng)證尚未達(dá)成共識，但NCCN指南支持其用于局部無法切除的GCTB(包括脊柱GCTB)。有時可能因此而避免手術(shù)。據(jù)報道，有原發(fā)性和復(fù)發(fā)性脊柱巨細(xì)胞瘤病例使用地諾單抗后獲得長期影像學(xué)完全消退[155,156]，不過此情況的發(fā)生率不詳。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)肺轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)會伴有“良性”肺種植風(fēng)險增高。肺轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局仍符合GCTB一般為良性這一特征，不過致死病例也有報道[13]。肺轉(zhuǎn)移灶也可自發(fā)消退[39,43,157]。(參見上文‘自然病程’)鑒于肺轉(zhuǎn)移自然病程具有不確定性，一些醫(yī)療中心對此類患者僅做觀察[158,159]。但對于潛在可切除病變，我們更常推薦手術(shù)切除，主要是因為有可能出現(xiàn)致死結(jié)局，以及未經(jīng)治療的肺轉(zhuǎn)移可造成咯血[10]。若選擇觀察，則需胸部CT密切監(jiān)測，以盡早檢出腫瘤進(jìn)展或其他并發(fā)癥。切除術(shù)后預(yù)后通常良好[10,43,158,160,161]，但個體病程仍無法預(yù)測[13]。對于不適合手術(shù)或拒絕胸腔手術(shù)的肺轉(zhuǎn)移患者、從技術(shù)上講轉(zhuǎn)移灶無法切除，或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，一些學(xué)者主張采用低劑量全肺放療[110]。也可選擇地諾單抗治療。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)對不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療RANKL抑制劑：地諾單抗—RANK/RANKL軸在介導(dǎo)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為該路徑的靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。對于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性GCTB的患者，我們建議使用地諾單抗而非其他形式的全身治療。但地諾單抗治療GCTB的長期影響尚不完全清楚，可能包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。如上所述，RANKL對GCTB的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。研發(fā)出靶向RANKL的高度特異性藥物后，該病的分子靶向治療引起了極大關(guān)注。(參見上文‘組織來源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)地諾單抗是一種針對RANKL的完全人源單克隆抗體。最初一項開創(chuàng)性Ⅱ期試驗顯示該藥對GCTB患者有益，試驗中37例復(fù)發(fā)性或無法切除GCTB的患者接受了地諾單抗治療，一次120mg，每28日1次，皮下給藥，第1個月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量[116]。30例患者(86%)經(jīng)治療獲得客觀緩解(定義為：最遲在治療的第25周，組織學(xué)評估顯示≥90%的巨細(xì)胞消失，或未見靶病灶有影像學(xué)進(jìn)展)?；颊哌€出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的持續(xù)抑制，早在首次用藥后第28日出現(xiàn)，并持續(xù)整個研究；此外FDG的攝取減少，提示FDG-PET可能是GCTB臨床緩解的一項早期、敏感標(biāo)志[162]。通常治療的耐受性良好。雖然33例患者(89%)報告了不良事件，但最常見的為肢體痛(n=7)、背痛(n=4)或頭痛(n=4)。達(dá)到≥3級的5例不良反應(yīng)中，只有1例(3級，與妊娠無關(guān)的人絨毛膜促性腺激素增高)考慮與治療有關(guān)。高水平的客觀抗腫瘤活性得到了其他研究的證實[117]。組織學(xué)結(jié)果顯示，地諾單抗顯著減少了巨細(xì)胞或?qū)⑵湎?，還減少了可能為腫瘤性基質(zhì)細(xì)胞的相對含量，同時促進(jìn)了新骨形成[163,164]。另外，一項關(guān)于5例相關(guān)病癥CGCG患者的報告表明，對于難以根治的大塊腫瘤，地諾單抗可能有相似的效用[165]。(參見上文‘流行病學(xué)’)地諾單抗對GCTB人群長期影響的信息很少，制定治療決策時應(yīng)考慮到這一點：●一些隨機(jī)臨床研究在癌癥患者中比較了地諾單抗和雙膦酸鹽，針對這些研究數(shù)據(jù)的meta分析表明，使用地諾單抗后，頜骨骨質(zhì)壞死發(fā)生率輕度增加但無統(tǒng)計學(xué)意義(1.7% vs 1.1%[166])，不過隨著這些地諾單抗試驗的隨訪期延長，相對危險度可能有改變。與雙膦酸鹽一樣，地諾單抗治療的持續(xù)時間會影響風(fēng)險，但至少有些數(shù)據(jù)支持風(fēng)險在第2-3年期間保持穩(wěn)定。(參見“癌癥患者的藥物相關(guān)頜骨壞死”，關(guān)于‘地諾單抗’一節(jié))●如上所述，一項回顧性報告(n=97)提供了長期地諾單抗使用數(shù)據(jù)，其中43例患者在中位12個月(6-45個月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個月(9-115個月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]。總體而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，包括不可切除組54例患者中的5例(9%)。只有長期治療的患者出現(xiàn)了輕度周圍神經(jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)同樣，有多項病例報告顯示地諾單抗治療時，GCTB發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化[123,167,168]，但尚不清楚轉(zhuǎn)化率是否高于這一風(fēng)險人群的預(yù)期值。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)如上所述，2013年6月，美國批準(zhǔn)地諾單抗用于無法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)迄今用于試驗的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量。雙膦酸鹽—體外研究表明，雙膦酸鹽或許能有效殺死GCTB的基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣細(xì)胞[169,170]。少量臨床報告發(fā)現(xiàn)，該藥可改善癥狀，并控制局部病變，有時會持續(xù)較長時間[170-172]。但在術(shù)前治療后未見腫瘤巨細(xì)胞根除[171,173]。鑒于大多數(shù)雙膦酸鹽研究都早于地諾單抗試驗，其在GCTB患者臨床治療中的作用仍有待明確。化療和干擾素—多項研究報道了應(yīng)用細(xì)胞毒化療(異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、多柔比星和順鉑)處理無法切除的晚期GCTB[39,41,48,174-177](在一些病例中還用于骨外腫瘤[178])，但這些都不是隨機(jī)對照試驗。鑒于該病通常為良性，其他療法效果優(yōu)、耐受好，除非是真正惡性的GCTB，一般不將化療視作標(biāo)準(zhǔn)療法。干擾素已用于治療“侵襲性”病變，但存在顯著副作用[179,180]。雖然個案數(shù)據(jù)提示干擾素有抗腫瘤活性[13,179,180]，但因缺乏前瞻性研究，其效用仍未得到證實，尤其是在地諾單抗問世后。雖然指南(National Comprehensive Cancer Network)建議，對于無法接受連續(xù)動脈栓塞、地諾單抗或放療的GCTB患者，也可選擇干擾素α2b，但是鑒于耐受性差，給予干擾素有一定難度，因此要綜合考慮。皮質(zhì)類固醇—在伴骨外巨細(xì)胞瘤的Paget病患者中，一些資料表明用類固醇治療可達(dá)到局部控制[181,182]。據(jù)報道，在下頜骨CGCG病例中，曲安西龍局部注射入腫瘤也可有效控制GCTB的生長[183]。治療后監(jiān)測關(guān)于任意部位GCTB的合適治療后監(jiān)測，尚未達(dá)成共識。NCCN共識指南推薦以下方案：●體格檢查和根據(jù)臨床需要對手術(shù)部位實施影像學(xué)檢查(X線平片；增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)?！裥夭坑跋駥W(xué)檢查每6個月1次，持續(xù)2年，之后每年1次。我們通常在治療后3個月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個月1次，持續(xù)2-3年，接下來每年1次。隨訪至少5年，因為局部復(fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚[36]。但調(diào)整個體患者的術(shù)后影像學(xué)檢查頻率需要臨床判斷；最重要的考慮因素之一是進(jìn)一步手術(shù)干預(yù)的效用。總結(jié)與推薦●骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)是一種交界性骨腫瘤，但有局部侵襲性，一般表現(xiàn)為年輕成人長骨骨骺區(qū)的溶骨性病變，通常出現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)周圍。(參見上文‘引言’)●GCTB的臨床行為不可預(yù)測。盡管視為良性病變，但單純刮除術(shù)后往往局部復(fù)發(fā)，甚至可發(fā)生轉(zhuǎn)移。正如其名“良性”肺種植，GCTB肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后并不像其他轉(zhuǎn)移瘤那樣糟糕。極少數(shù)巨細(xì)胞瘤病例會發(fā)生原發(fā)性惡變。沒有臨床、組織學(xué)及影像學(xué)參數(shù)能準(zhǔn)確預(yù)測其侵襲性行為。(參見上文‘自然病程’)●所有患者均需接受原發(fā)部位影像學(xué)檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。指南(National Comprehensive Cancer Network)推薦利用胸部CT來評估肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見于局部復(fù)發(fā)后，我們通常僅為局部復(fù)發(fā)性病變患者安排胸部CT。其他患者則適合普通胸片。放射性核素骨掃描可能適用于多中心疾病分期，但對骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確共識。(參見上文‘影像學(xué)診斷性檢查’)●附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對于可能切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)]填充，而不能單純刮除(Grade 1B)。(參見上文‘外科手術(shù)’)更廣泛的手術(shù)指征包括：延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位性病理性骨折，或關(guān)節(jié)面受到嚴(yán)重破壞。對于潛在可切除的GCTB患者，若其初始手術(shù)會導(dǎo)致功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，則初始治療可用地諾單抗替代切除術(shù)。此時長期使用地諾單抗必須權(quán)衡利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性附肢骨GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、放療或動脈栓塞。局部復(fù)發(fā)者肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增高。此類患者應(yīng)使用胸部CT篩查肺轉(zhuǎn)移。(參見上文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)現(xiàn)有證據(jù)不足以支持手術(shù)治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB后使用地諾單抗，有待進(jìn)一步信息?！駥τ讷@得理想手術(shù)切緣必定會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，可選擇地諾單抗或放療。(參見上文‘放療’和‘新輔助地諾單抗’)骶骨腫瘤患者也可選擇動脈栓塞，但公開的經(jīng)驗有限。(參見上文‘骶骨腫瘤’)●脊柱巨細(xì)胞瘤很難治療。應(yīng)盡可能實現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時。但地諾單抗也有效，特別是對于無法切除的腫瘤和高風(fēng)險部位的腫瘤；有時可達(dá)到長期控制。長期地諾單抗治療必須權(quán)衡利弊。因為患者各有各的難處，應(yīng)個體化處理。(參見上文‘脊柱腫瘤’和‘新輔助地諾單抗’)●大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移患者的結(jié)局良好，不會因病死亡。不過，我們建議大多數(shù)患者接受手術(shù)治療，而非觀察(Grade 2B)。若選擇觀察，則需密切監(jiān)測，以便早期檢出腫瘤進(jìn)展。(參見上文‘肺轉(zhuǎn)移’)●核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體配體(RANK/RANKL)軸在介導(dǎo)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為采用該路徑靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。鑒于目前有效性和安全性證據(jù)的份量，對于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，我們建議也可使用地諾單抗替代其他形式的全身治療(Grade 2B)。但地諾單抗治療GCTB的長期影響尚不完全清楚，可能包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。(參見上文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)其他全身治療(包括雙膦酸鹽、化療以及干擾素)的作用尚不完全清楚，因為大部分研究都早于地諾單抗療效確認(rèn)試驗。(參見上文‘雙膦酸鹽’和‘化療和干擾素’和‘皮質(zhì)類固醇’)●我們通常在治療后3個月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個月1次，持續(xù)2-3年，之后每年1次?；颊唠S訪至少5年，因為局部復(fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚。但治療后最佳監(jiān)測頻率尚無共識，個體患者的術(shù)后影像學(xué)檢查頻率需要依靠臨床判斷。(參見上文‘治療后監(jiān)測’)參考文獻(xiàn)Cooper AS, Travers B. 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衛(wèi)愉軒醫(yī)師 南醫(yī)三院 足踝外科 1.簡介 骨巨細(xì)胞瘤是一類較常見的骨腫瘤，占全部骨腫瘤的5%～8%。骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病高峰年齡為20～45歲，在青春期前，即骨骺閉合前及50歲以后均少見。女性較男性稍多見。骨巨細(xì)胞瘤多發(fā)生于長骨骨端，特別是股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端、橈骨遠(yuǎn)端和肱骨近端。少數(shù)累及骨盆、骶骨或其他椎體。多中心起源的骨巨細(xì)胞瘤非常少見，多累及肢體末端的小管狀骨和短骨。 2.臨床表現(xiàn) 主要癥狀是疼痛，常為酸痛、隱痛或鈍痛，是促使患者就診的主要原因。部分病例有局部腫脹，多為骨膨脹所引起。病變穿破骨皮質(zhì)而侵入軟組織時，局部包塊更加明顯。壓痛與皮溫增高普遍存在。腫瘤鄰近關(guān)節(jié)時，常引起關(guān)節(jié)功能障礙和關(guān)節(jié)積液。少數(shù)患者因發(fā)生病理性骨折而就診，可引起較嚴(yán)重的疼痛和功能障礙。發(fā)生于脊柱和骶骨的腫瘤常會出現(xiàn)神經(jīng)受壓癥狀。 Jaffe提出了骨巨細(xì)胞瘤病理學(xué)分級，根據(jù)腫瘤組織中細(xì)胞成分比例，有無病理性核分裂，有無細(xì)胞間孌，有無肉瘤成分等因素，將骨巨細(xì)胞瘤分為三級，其中Ⅰ級和Ⅱ級為良性，Ⅲ級為惡性。 Campanacci根據(jù)骨巨細(xì)胞瘤的影像學(xué)特點將其分為3級：Ⅰ級為位于骨內(nèi)、邊界清楚、外周有硬化緣的靜止性病變；Ⅱ級為邊界清楚、骨皮質(zhì)變薄和膨脹、外周無硬化緣的活動性病變；Ⅲ級為腫瘤穿破骨皮質(zhì)、形成軟組織腫塊且邊界不清的侵襲性腫瘤。 3.治療方法 手術(shù)治療是骨巨細(xì)胞瘤的主要方法，包括刮除植骨、刮除植骨復(fù)合骨水泥填充，少數(shù)患者可能需要行腫瘤瘤段切除+假體置換。 其他治療方法還包括：靶向治療（地諾單抗Denosumab）、雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）等。2020年10月08日2660
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孫旗主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 骨科 骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone,GCT)是一種原發(fā)性骨腫瘤，病理上以含多核巨細(xì)胞，散在分布于圓形、橢圓形或紡錘形的單核基質(zhì)細(xì)胞中為特征。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤起源于骨髓中未分化的間充質(zhì)細(xì)胞。 Astley Cooper(1818)首次從大體標(biāo)本上描述這種病變，認(rèn)為該腫瘤屬良性病變。隨著顯微鏡的出現(xiàn)，Lebert(1845)得以識別多核巨細(xì)胞，因而能將骨巨細(xì)胞瘤與其他的骨實質(zhì)性腫瘤和骨轉(zhuǎn)移性腫瘤（那時都被看做是骨肉瘤）區(qū)別開來。Jaffe(1940)對骨巨細(xì)胞瘤做了更為詳細(xì)的描述，認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤是臨床、X線、病理上與其他骨腫瘤完全不同的獨立病變。由此，人們對骨巨細(xì)胞瘤有了更深入的了解，能夠?qū)⒃撃[瘤與成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、動脈瘤樣骨囊腫、單純性骨囊腫、非骨化性纖維瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥所致黃色瘤及其他富含多核巨細(xì)胞的腫瘤區(qū)別開來。 過去骨巨細(xì)胞瘤被看作是良性骨腫瘤，20世紀(jì)60年代以來，由于對其生物學(xué)特性有更多的了解，而被公認(rèn)為半惡性或潛在惡性腫物。 西方人中骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病率較低，而中國人發(fā)病率較高。文獻(xiàn)報道歐美國家骨肉瘤較骨巨細(xì)胞瘤為多見，前者的發(fā)生率為骨腫瘤的15%左右，后者僅占5%~8%。在中國則骨肉瘤占15%,而骨巨細(xì)胞瘤則為13%~15%。日本的骨肉瘤發(fā)生率與其他國家相近，骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生率則在歐美與中國之間。 骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病率在性別上無明顯差異，有報道女性發(fā)病率略高，約占55%。女性發(fā)病年齡相對年輕，可能與女性骨骺閉合相對較早有關(guān)。骨巨細(xì)胞瘤好發(fā)年齡為青壯年，70%~80%的病例發(fā)生于20~40歲。較少發(fā)生于骨骺未閉合之前。Dahlin(1970)認(rèn)為，如果病變不是發(fā)生在骨端或病變發(fā)生于骨脂未閉合以前，骨巨細(xì)胞瘤的診斷應(yīng)當(dāng)懷疑。 典型的骨巨細(xì)胞瘤一般為單發(fā)，好發(fā)于長骨的骨端，約50%的病變位于膝關(guān)節(jié)的上下兩骨端。好發(fā)部位依次是股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端、橈骨遠(yuǎn)端、脛骨遠(yuǎn)端、股骨近端及腓骨近端，極少病例發(fā)生于長骨骨干。在扁骨中，骨巨細(xì)胞瘤好發(fā)的部位依次是骶骨、椎體及骨盆。少數(shù)骨巨細(xì)胞瘤為多中心起源。Averill(1980)報道發(fā)生于腕部及手部的骨巨細(xì)胞瘤18%為多發(fā)。 骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)刮除后有易于在骨及軟組織局部復(fù)發(fā)的傾向，骨復(fù)發(fā)率為40%~60%。復(fù)發(fā)的主要原因是刮除不徹底，殘存的腫瘤繼續(xù)生長，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。1%~6%的病人可發(fā)生所謂“良性肺轉(zhuǎn)移”。轉(zhuǎn)移灶的病理檢查依然呈良性表現(xiàn)，且轉(zhuǎn)移灶切除后，病人可治愈。少數(shù)病人可發(fā)生肉瘤變，多數(shù)發(fā)生于放射治療后。 (一）臨床表現(xiàn) 1.癥狀 (1)疼痛：早期多見，一般不劇烈。產(chǎn)生的原因是由于腫瘤生長，髓內(nèi)壓力增高所致。發(fā)生于脊椎者，腫瘤可壓迫神經(jīng)或脊髓，產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)放射痛或截癱。少數(shù)病人可因病理性骨折而就醫(yī)。 (2)局部腫脹、腫塊：出現(xiàn)遲于疼痛癥狀，腫脹一般較輕，由于骨殼膨脹性改變及反應(yīng)性水腫所致。如病變穿透骨皮質(zhì)，形成軟組織內(nèi)腫物，則腫脹明顯。腫脹逐漸地緩慢增大，有時迅速增大，多屬腫瘤內(nèi)出血所致。 (3)關(guān)節(jié)功能障礙：長骨骨端腫瘤的局部浸潤反應(yīng)可造成關(guān)節(jié)功能障礙。腫瘤很少穿波關(guān)節(jié)軟骨，但可造成關(guān)節(jié)面的塌陷或薄弱，有時腫瘤體積較大，范圍超過關(guān)節(jié)，但X線片所見其關(guān)節(jié)軟骨面尚完整，這也是該腫瘤的特點之一。 2.體征 (1)局部皮溫升高，靜脈顯露：表示病灶局部充血及反應(yīng)區(qū)，特別是骨皮質(zhì)破壞，形成軟組織內(nèi)腫塊時，皮溫增高明顯，也與該腫瘤血液豐富有關(guān)。 (2)骨殼完整且較厚時，觸及硬韌的腫物，薄的骨殼可有彈性。骨殼破壞或無骨殼者，呈囊性腫物。有時腫瘤呈現(xiàn)搏動，表示腫瘤充血明顯。 (3)發(fā)生于脊柱的骨巨細(xì)胞瘤，可引起椎體壓縮性骨折、脊髓損傷及截癱。位于骶骨者可引起骶區(qū)疼痛、馬鞍區(qū)麻木及大小便障礙，肛門指診可扣及骶前腫物。 (二）影像學(xué) 1.普通X線檢查 病變多位于長骨骨端（骨骺部位）。顯示中央或偏心性溶骨性破壞，并侵及干骺端。向關(guān)節(jié)方向延伸可完全破壞軟骨下骨質(zhì)。一般情況下，病變邊界較清楚，呈膨脹性改變。病灶周圍一般有反應(yīng)性薄層骨殼存在，骨殼內(nèi)壁可有骨嵴突出于病灶內(nèi)，形成X線下所謂“分葉狀”或“皂泡樣”改變。 部分病例可沒有膨脹性改變。腫瘤可破壞或突破骨皮質(zhì)，進(jìn)入周圍軟組織，形成軟組織內(nèi)腫塊。骨膜反應(yīng)一般不存在，有病理性骨折時則另當(dāng)別論。有時可同時伴有患骨的骨質(zhì)疏松。骨巨細(xì)胞瘤沒有鈣化腫瘤基質(zhì)，?？砂橛胁±硇怨钦?。 位于骶骨的骨巨細(xì)胞瘤，病變往往是偏心性，且常累及一側(cè)骶髂關(guān)節(jié)，而脊索瘤往往位于骶骨中央。位于脊椎部位的骨巨細(xì)胞瘤病變易累及椎體及椎弓根，脊柱后凸繼發(fā)于椎體塌陷。累及脊椎前部結(jié)構(gòu)是骨巨細(xì)胞瘤的特點，而動脈瘤樣骨囊腫，成骨細(xì)胞瘤常破壞脊椎后部結(jié)構(gòu)。部分骺板未閉合的病人，溶骨性破壞發(fā)生于干骺端，進(jìn)而穿過骺板累及骺端。 2.CT檢查 CT檢查對確定腫瘤邊界方面超過X線片及斷層攝片。腫瘤呈實體性改變，CT值與肌肉相近。有時腫瘤內(nèi)含有囊腔，但很少像動脈瘤樣骨囊腫那樣看到液體平面。反應(yīng)性骨殼與正常骨皮質(zhì)不同，較少鈣化。CT檢查對于明確腫瘤與關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)腔的關(guān)系和腫瘤侵犯周圍軟組織的程度很有幫助，雙螺旋CTA可進(jìn)行各層面的重建顯示腫瘤內(nèi)的血管，可代替動脈造影。 3.磁共振成像（MRI) 磁共振成像是骨巨細(xì)胞瘤最好的成像方法，它具有高質(zhì)量的對比度和分辨率。腫瘤在T1加權(quán)像呈現(xiàn)低強(qiáng)度信號。在T2加權(quán)像表現(xiàn)為高強(qiáng)度信號。因此看髓內(nèi)病變最好用T1加權(quán)像，在觀察皮質(zhì)外病變時最好用T2加權(quán)像。MRI在顯示任何骨外的侵犯及關(guān)節(jié)累及程度有優(yōu)勢，而CT對于觀察骨皮質(zhì)破壞及反應(yīng)性骨殼具有特點。MRI及CT對早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)非常有用。 (三）病理學(xué)組織學(xué)觀察 1.大體病理腫瘤位于長骨的骨端及干骺端區(qū)域，腫瘤經(jīng)常破壞關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)，但很少侵犯關(guān)節(jié)軟骨。少數(shù)骨骺未閉合的病人，病灶常位于干骺端，腫瘤可穿過骺板到骨髓。腫瘤通常由反應(yīng)骨及纖維組織形成的包殼所包繞，與周圍組織有較清楚的界限。然而，在侵襲性強(qiáng)的病例，反應(yīng)性包殼非常薄，腫瘤組織可直接侵入肌肉、脂肪等組織。腫瘤組織通常是實質(zhì)性顏色呈褐黃色，質(zhì)軟，由血管及纖維組織組成，伴有出血。瘤內(nèi)出血，囊性變及壞死相當(dāng)常見瘤腔的內(nèi)壁凸凹不平。腫瘤可以累及滑膜組織、關(guān)節(jié)囊、韌帶及肌陡等，腫瘤偶有沿著軟組織侵及關(guān)節(jié)的對側(cè)骨，如脛骨骨巨細(xì)胞瘤侵犯腓骨，橈骨遠(yuǎn)端骨巨細(xì)胞瘤侵及尺骨及腕骨等。 2.鏡下觀察組織學(xué)檢查應(yīng)選取保存完好的腫瘤區(qū)域，而不是出血、壞死及纖維化的部位，對一般臨床檢查來說，無需電鏡及特殊染色。骨巨細(xì)胞瘤組織富含細(xì)胞，由圓形、橢圓形或紡錘形的單核基質(zhì)細(xì)胞和彌散分布的多核巨細(xì)胞組成。單核基質(zhì)細(xì)胞核大，核膜清楚，核一般呈中心位，胞質(zhì)較少。細(xì)胞界限不太清楚，細(xì)胞間物質(zhì)也較少?？梢姾朔至严??；|(zhì)細(xì)胞的數(shù)量、大小、形態(tài)等在不同腫瘤以及在同一腫瘤的不同部位可有所不同，因此病理醫(yī)生常按照以基質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為主的鏡下變化，將骨巨細(xì)胞瘤分級。多核巨細(xì)胞（multinuleated giant cell, MGC)分布在基質(zhì)細(xì)胞（stromal cell,STC)之間，直徑為30~50um不等。細(xì)胞核多聚集在細(xì)胞中央，數(shù)目可達(dá)數(shù)十個甚至上百個。巨細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)常有空泡出現(xiàn)。間質(zhì)血管豐富，有時血管壁或血管腔內(nèi)可見腫瘤細(xì)胞。有人認(rèn)為血管浸潤是發(fā)生轉(zhuǎn)移的原因之一。多核巨細(xì)胞是骨巨細(xì)胞瘤的特征性成分，但許多骨病變中都有多核巨細(xì)胞，如孤立性骨囊腫、動脈瘤性骨囊腫、非骨化性纖維瘤、纖維異樣增殖癥、骨化性纖維瘤、成軟骨細(xì)胞、軟骨黏液樣纖維瘤、成骨細(xì)胞瘤等。因此，要診斷骨巨細(xì)胞瘤，必須綜合臨床、X線和病理三方面資料，排除其他含巨細(xì)胞的病變。腫瘤內(nèi)，有時可見有些基質(zhì)細(xì)胞變?yōu)樗笮尾a(chǎn)生膠原，這些區(qū)域相當(dāng)于肉眼所見的瘤內(nèi)纖維隔膜。如果腫瘤內(nèi)有大片致密的膠原纖維形成，應(yīng)考慮是否有惡性變、放射治療后或植骨后復(fù)發(fā)。腫瘤本身并不成骨，但有時可見骨樣組織，有可能為反應(yīng)性新骨形成，纖維性間質(zhì)的骨性化生或病理性骨折后形成的骨癡。 (四）鑒別診斷 臨床、影像學(xué)及組織學(xué)檢查后，骨巨細(xì)胞瘤仍有可能與動脈瘤樣骨囊腫混淆，特別是瘤內(nèi)有出血、壞死及囊性變時。在這種情況下，應(yīng)該做多處實質(zhì)腫瘤部位的組織學(xué)檢查。動脈瘤樣骨囊腫的組織不像前者那樣脆，較容易從骨壁上剝離。而骨巨細(xì)胞瘤組織較脆、軟，不易從骨壁上剝離干凈。 良性纖維組織細(xì)胞瘤影像學(xué)上可能與骨巨細(xì)胞瘤一致，但組織學(xué)上呈現(xiàn)彌散的非骨化性纖維瘤模式。然而，也有少數(shù)病例，組織學(xué)上兼有骨巨細(xì)胞瘤和良性纖維組織細(xì)胞瘤的特征。 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的骨病變，組織學(xué)上可能與骨巨細(xì)胞瘤一致。根據(jù)臨床，影像學(xué)及實驗室檢查，診斷容易做出。在下列情況下應(yīng)當(dāng)懷疑甲狀旁腺功能亢進(jìn)，并予以排除： ①非典型的骨巨細(xì)胞瘤臨床及影像學(xué)特點。 ②非骨巨細(xì)胞瘤好發(fā)部位。 ③腫瘤呈多部位。 應(yīng)查血鈣，如升高，即可否定骨巨細(xì)胞瘤的可能。 有的骨轉(zhuǎn)移瘤（甲狀腺、腎臟）組織學(xué)上與骨巨細(xì)胞瘤相似。單純影像學(xué)上看，成人骺線附近有溶骨性破壞，應(yīng)當(dāng)考慮到軟骨肉瘤，瘤內(nèi)常有斑片狀鈣化。如果病變呈浸潤性破壞，并有骨膜反應(yīng)，惡性纖維組織細(xì)胞瘤或血管擴(kuò)張型骨肉瘤的可能性大。老年人，轉(zhuǎn)移瘤及漿細(xì)胞瘤的可能性比較大。在未成年人，位于酯端的病變通常是成軟骨細(xì)胞瘤，而在干骺端部位的病變，經(jīng)常是動脈瘤樣骨囊腫。骨肉瘤中也可有局限性骨巨細(xì)胞瘤和動脈瘤樣骨囊腫的病理結(jié)構(gòu)，這已是病理學(xué)家公認(rèn)的事實。 發(fā)生于Paget骨病的骨巨細(xì)胞瘤少見。腫瘤可發(fā)生于非骨巨細(xì)胞瘤的好發(fā)部位，如椎體、骨盆、頭面骨等，也趨向于多部位，累及兩處以上的Paget病變骨。X線片顯示不典型的骨巨細(xì)胞瘤特征，包括一些Paget骨病及一些溶骨性腫瘤的表現(xiàn)。組織學(xué)上與原發(fā)骨巨細(xì)胞瘤相同，它的自然過程是無限制的生長。由于位置特殊及多病灶，外科治療難以起效。通常Paget骨病的骨巨細(xì)胞瘤不轉(zhuǎn)移，有些病例對刮除及放療反應(yīng)良好。雖然有向肉瘤轉(zhuǎn)化的危險，但放療對骨巨細(xì)胞瘤及Paget病都有作用。 (五）治療 理想的手術(shù)是徹底清除腫瘤的同時，又保存了正常的骨結(jié)構(gòu)和關(guān)節(jié)功能。骨巨細(xì)胞瘤的外科治療在19~20世紀(jì)初常規(guī)是截肢手術(shù)。Joseph Bloodgood(1912)首次提出反對截肢并成為刮除植骨術(shù)的倡導(dǎo)者，刮除植骨或不植骨的療法，長骨的局部復(fù)發(fā)率為40%60%，而手的病變，復(fù)發(fā)率可高達(dá)85%。刮除術(shù)的成功與否和腫瘤是否被徹底清除有關(guān)。根據(jù)骨巨細(xì)胞瘤的病理改變，施行邊緣性切除或局部廣泛切除能夠治愈腫瘤。雖然，這種方法降低了局部復(fù)發(fā)率，但帶來缺損修復(fù)及功能重建問題。用弱酚溶液燒灼刮除后腫瘤殘腔內(nèi)的表面，殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞，可以降低局部復(fù)發(fā)率，Mayo Clinic已用多年，長骨骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率由50%降至25%,病人很少需要肢體制動，短時間內(nèi)關(guān)節(jié)就可達(dá)到正常的活動范圍。骨移植塊3個月左右可融合。國內(nèi)陸裕樸等采用氯化鋅燒灼刮除后的腫瘤殘腔，復(fù)發(fā)率降低到12%~14%。也有使用乙醇浸泡腫瘤刮除后遺留空腔的報道。有實驗證實使用10%高滲鹽水浸泡腫瘤，滲透快，不可逆地殺滅殘存腫瘤。Marcove(1964)用液氮冷凍方法治療低度惡性骨腫瘤，包括骨巨細(xì)胞瘤，使局部復(fù)發(fā)率降低至2%并于1982年總結(jié)效果。雖然這種方法大大降低了復(fù)發(fā)率，但病人需長時間佩戴長腿支架，以避免冷凍骨骨折，直至植骨塊融合，暫時性的神經(jīng)損害出現(xiàn)率為2%,皮膚壞死發(fā)生率為8%,后期骨折發(fā)生率為25%。國內(nèi)曾一度采用此法，由于并發(fā)癥多，現(xiàn)已不用。 Persson及Wouters(1976)首先報道用甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）填充腫瘤刮除后遺留空腔和預(yù)防復(fù)發(fā)，已是廣為接受的方法。利用骨水泥聚合中放出熱量和在局部產(chǎn)生化學(xué)細(xì)胞毒性殺滅瘤腔內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，簡單易行，且不產(chǎn)生上述并發(fā)癥，病人術(shù)后可早期進(jìn)行功能鍛煉，而無需佩戴支具，關(guān)節(jié)功能可早期恢復(fù)。同時，復(fù)發(fā)率降至低于10%,這種方法是治療上的明顯改進(jìn)。沒有復(fù)發(fā)的病例，可以取出骨水泥，再行植骨術(shù)。 近年來，也有人利用大功率激光來氣化殘存腫瘤，利用氨氣刀等炭化腫瘤刮除后的殘腔內(nèi)壁。最近國內(nèi)開始有用微波熱療處理病灶的報道，但尚不夠成熟。綜上所述，骨巨細(xì)胞瘤的治療，應(yīng)采取更廣泛的刮除切除，再加一些其他輔助的治療方法，可有助于獲得對局部病灶的控制。骨巨細(xì)胞瘤的治療方向應(yīng)該是直接控制病灶，而不影響關(guān)節(jié)的功能。 外科治療的選擇是根據(jù)腫瘤的分期、部位、年齡及病人的病情評估特點。然而，徹底刮除及局部輔助療法是治療首選。腫瘤細(xì)胞附著的內(nèi)壁應(yīng)徹底清除，當(dāng)然關(guān)節(jié)軟骨除外。刮除后的管腔應(yīng)全部燒灼或用高速磨鉆磨出正常骨。當(dāng)軟骨下骨質(zhì)已非常薄或完全破壞時一層1~2cm厚的自體骨可被植于軟骨下，然后填充骨水泥。如果由于腫瘤的破壞，殘存正常骨已較少或者病變位于機(jī)械應(yīng)力的部位（如股骨頸）時不能應(yīng)用骨水泥，需用自體或異體骨來恢復(fù)其完整性。 刮除術(shù)的適應(yīng)癥為：所有I級，多數(shù)Ⅱ級的病灶，殘存骨能夠承受機(jī)應(yīng)力，并且瘤段截除是不適合的或者冒功能損害很大的情況下（如脊椎部位）。 節(jié)段性截除（瘤段切除）的適應(yīng)癥為：部分Ⅱ級及多數(shù)Ⅱ級的病例。腫瘤已經(jīng)廣泛破壞病變骨，有病理性骨折發(fā)生和病變位于非重要的骨骼。瘤段切除應(yīng)廣泛，包括反應(yīng)性骨殼周圍組織。 1.腫瘤內(nèi)切除（刮除）腫瘤切口入路的選擇是根據(jù)解剖部位和腫瘤累及的范圍而定。 切口應(yīng)包括反應(yīng)性接縫及周圍的正常骨，顯露的范圍可以允許開窗和蝶形切除病變。企圖通過一個瓶頸去進(jìn)行瘤內(nèi)切除是不可取的和危險的，而應(yīng)做充分的蝶形手術(shù)，在直視下完全刮除病灶避免有骨頂壁覆蓋刮除后的空腔。在控制性缺血下灌注骨水泥，使甲基丙烯酸甲酯發(fā)揮聚合作用，產(chǎn)生更多的熱量。在充分刮除腫瘤后，應(yīng)選擇輔助的滅活方法處理殘腔，如條件許可，用氯氣刀或大功能激光進(jìn)行炭化空腔內(nèi)壁。 2.廣泛的局部切除和邊緣切除廣泛局部切除或邊緣切除，一定要暴露到正常皮質(zhì)與病變交界處，以便確認(rèn)正常組織到病理組織的移行。這一點很重要。在腫瘤膨脹部之外可以找到反應(yīng)的接縫，進(jìn)行銳性解剖。有些骨巨細(xì)胞瘤，可能在就診前腫瘤已經(jīng)長得很大，并且在某些區(qū)域穿破骨皮質(zhì)進(jìn)入周圍組織，在這樣的區(qū)域內(nèi)很容易由于界限不清楚，使用鈍性剝離而進(jìn)入腫瘤造成污染。因此，手術(shù)時一定要沿著正常組織間隙進(jìn)入，切除的邊緣均位于正常組織內(nèi)。切除后進(jìn)行區(qū)域的廣泛沖洗。如果腫瘤已破入關(guān)節(jié)內(nèi)或施行活檢等造成關(guān)節(jié)腔污染，應(yīng)同時施行滑膜切除術(shù)。必須注意軟組織污染，防止軟組織復(fù)發(fā)，這種情況已有相當(dāng)多的報道。 3.重建骨巨細(xì)胞瘤常影響長骨骨端，能使關(guān)節(jié)功能喪失，需要關(guān)節(jié)重建。如果邊緣刀除或廣泛局部切除，造成關(guān)節(jié)功能喪失，不論是原發(fā)的或是復(fù)發(fā)的病變。有3種重建方式可供選擇，截肢及裝配假肢、人工關(guān)節(jié)重建和生物學(xué)重建 (1)截肢及裝配假肢：在徹底治療肢體上骨巨細(xì)胞瘤的若干方法中，正常邊緣的截肢是一種有用的重要方法。因為手術(shù)切口的軟組織復(fù)發(fā)率很高，截肢平面必須選擇在無潛在復(fù)發(fā)可能的平面。腫瘤在髓內(nèi)的延伸，現(xiàn)在很容易用CT和MRI確定，因此在這方面，截肢平面的確定是不存在問題的 (2)人工關(guān)節(jié)重建：如果決定使用非生物材料進(jìn)行重建，可以選擇人工關(guān)節(jié)，但要保證人工關(guān)節(jié)插入?yún)^(qū)域內(nèi)的軟組織及骨內(nèi)無瘤組織存在。人工關(guān)節(jié)作為骨巨細(xì)胞瘤切除后重建的手段受到明顯的限制，因為病人多數(shù)是年青人。 (3)生物學(xué)重建：使用生物材料填補(bǔ)膝關(guān)節(jié)周圍的骨缺損方法之一是關(guān)節(jié)融合。切除腫瘤之后使用切除的胖骨橋接，把腔骨與股骨骨端組合在一起，并用髓內(nèi)釘固定。這種方法可使膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定而且比較有用，當(dāng)然也具有膝關(guān)節(jié)融合的缺點。同樣雕骨自體植骨用于橈骨遠(yuǎn)端的重建，同時需要切除兩個腕骨，形成的腕關(guān)節(jié)可以提供一定的功能。 瘤內(nèi)切除后的重建，如果病變很小，自體植骨特別是帶血管蒂的骨段可以迅速解決問題，也能最終獲得滿意功能。使用異體骨植入骨缺損，重建是比較晚的，需經(jīng)吸收和由宿主骨替代，多數(shù)人認(rèn)為這是第二位的選擇。 當(dāng)骨缺損太大以致于切下的自體骨植骨明顯不夠用時，應(yīng)使用自體與異體骨合并植骨。 自體骨應(yīng)直接放在關(guān)節(jié)軟骨下區(qū)域，而異體骨則放在其他的部位。如果病人用甲基丙烯酸甲酯治療，經(jīng)過一段時間的確沒有復(fù)發(fā)的表現(xiàn)，可取出原用的骨水泥并植入自體骨及異體骨。2020年04月16日19584
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姬濤主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 骨巨細(xì)胞瘤是骨腫瘤專業(yè)臨床上常見的一類骨原發(fā)腫瘤，常見于20-45歲患者，發(fā)病率為百萬分之一，發(fā)病率占全部骨原發(fā)腫瘤的4-5%，但在中國或一些亞洲國家，骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病率高，可以占原發(fā)骨腫瘤的20%。骨巨細(xì)胞瘤可以發(fā)生在全身任何部位骨骼，最常見的是膝關(guān)節(jié)周為，在該部位發(fā)生的骨巨細(xì)胞瘤大概占全部骨巨細(xì)胞瘤的50%。常見的針狀為疼痛、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動度下降，病理骨折等。對于這類腫瘤主要的治療手段是外科治療。在臨床上遇到很多患者對于這類疾病和相關(guān)治療進(jìn)展缺少全面系統(tǒng)的了解，很多人通過病友群了解其它人治療方法，但實際上最為可靠的方法是通過自己充分了解這個疾病，它的特點、治療現(xiàn)狀、以及結(jié)合具體自己的情況作出正確的決定，減少決策上失誤，避免錯誤或不合理的治療，在目前醫(yī)療環(huán)境下，想得到合理的治療，患者一定要自己了解疾病性質(zhì)，并在對治療原則、方案有一定了解基礎(chǔ)上，通過與醫(yī)生充分交流進(jìn)行最終的治療決策。下面就臨床中最常遇到的骨巨細(xì)胞瘤患者的問題進(jìn)行回答，通過大家最關(guān)心的問題進(jìn)行介紹，希望能給大家?guī)韼椭?，或解除部分困?/a>2020年03月28日10817
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