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胡金艮副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 骨科 骨巨細(xì)胞瘤Authors:David M Thomas, FRACP, PhDJayesh Desai, MD, FRACPSection Editors:Thomas F DeLaney, MDRaphael E Pollock, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD翻譯:沈宇輝, 副主任醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專(zhuān)題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：2020-09.|專(zhuān)題最后更新日期：2020-02-26.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個(gè)新的英文版本。引言 骨巨細(xì)胞瘤(giant cell tumor of bone, GCTB)是一種交界性骨腫瘤，有局部侵襲性、溶骨性表現(xiàn)，好發(fā)于年輕人，發(fā)病率較低。GCTB于1818年被首次發(fā)現(xiàn)[1]，直到1940年才與其他骨腫瘤(如動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、軟骨母細(xì)胞瘤和非骨化性纖維瘤)正式區(qū)分[2]。(參見(jiàn)“兒童及青少年良性骨腫瘤”)雖然GCTB視作良性腫瘤，但其體現(xiàn)了腫瘤形成的一個(gè)連續(xù)過(guò)程，無(wú)法根據(jù)臨床、影像學(xué)及組織學(xué)特征預(yù)測(cè)其臨床行為。GCTB可局部侵襲，單純刮除術(shù)后有局部復(fù)發(fā)的傾向。此外，2%-3%的病例會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多轉(zhuǎn)移至肺。但GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤(如肺癌或肉瘤)的意義不同，大部分患者中，其臨床行為屬于良性，轉(zhuǎn)移病變不會(huì)導(dǎo)致患者死亡，故稱(chēng)為“良性肺種植”。少數(shù)GCTB會(huì)發(fā)生真正的惡性轉(zhuǎn)化。本專(zhuān)題將討論GCTB的流行病學(xué)、臨床及影像學(xué)特征、分期、病理學(xué)和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制，以及治療方法。流行病學(xué)在美國(guó)，GCTB占所有原發(fā)性骨腫瘤的3%-5%，占所有良性骨腫瘤的15%-20%[3,4]。來(lái)自瑞典癌癥登記處的一項(xiàng)人群病例系列研究顯示發(fā)病率略微更高，在53年期間確診的4625例骨腫瘤中，505例(11%)為GCTB[5]。該病在亞洲人群中的發(fā)病率顯著高于西方人群。在中國(guó)，GCTB約占所有原發(fā)性骨腫瘤的20%[6,7]。不過(guò)這些腫瘤通常罕見(jiàn)。瑞典一項(xiàng)人群注冊(cè)病例系列研究表明，年發(fā)病率為1.3/100萬(wàn)[8]。GCTB一般發(fā)生于骨發(fā)育成熟后，發(fā)病高峰期為20多歲和30多歲，女性略多[3,9-11]。20歲之前發(fā)病者罕見(jiàn)。與骨成熟后發(fā)病者相比，在骨骺閉合之前即出現(xiàn)GCTB的患者，其椎骨原發(fā)性腫瘤及多中心性病變的發(fā)生率往往更高[12,13]，但并非所有病例系列研究都得到這種結(jié)果[14]。一種相關(guān)疾病，即中心性巨細(xì)胞肉芽腫(central giant cell granuloma, CGCG)，是含有多核巨細(xì)胞的頜骨破壞性骨病，主要見(jiàn)于兒童和青少年[15]。危險(xiǎn)因素通常不詳。但骨Paget病患者中GCTB的發(fā)病率增高。病變通常發(fā)生于長(zhǎng)期存在多骨性病變患者的顱骨或骨盆，也可見(jiàn)于非骨性組織(骨外破骨細(xì)胞瘤)。有Paget病合并GCTB的家族聚集性病例報(bào)道[16,17]。(參見(jiàn)“Paget骨病的臨床表現(xiàn)與診斷”)需注意，罕見(jiàn)的先天性散發(fā)性Noonan綜合征患者易發(fā)巨細(xì)胞瘤，尤其是頜骨[18-21]。(參見(jiàn)“身材矮小的原因”，關(guān)于‘Noonan綜合征’一節(jié))臨床表現(xiàn)和影像學(xué)GCTB最常見(jiàn)的表現(xiàn)為原發(fā)部位疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。最常累及長(zhǎng)骨骨骺(圖 1)，全部病例約一半有股骨遠(yuǎn)端或脛骨近端受累。不常受累部位包括：椎體、骨盆、骶骨、顱骨和顱面骨，以及手足的小骨骼。腫瘤位于中軸骨的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。在10%-35%的患者中，承重部位的骨皮質(zhì)變薄會(huì)導(dǎo)致病理性骨折[22-25]。關(guān)節(jié)面可能會(huì)受累。大多數(shù)GCTB病例為孤立性病灶，在報(bào)道的所有病例中，多中心性GCTB占比<1%[12]。如上所述，與孤立性GCTB患者相比，多中心性病變患者傾向于更年輕。(參見(jiàn)上文‘流行病學(xué)’)極少數(shù)患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變，多見(jiàn)于肺[26]。但肺轉(zhuǎn)移一般更常出現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)后。(參見(jiàn)下文‘自然病程’)影像學(xué)診斷性檢查—所有患者均需接受原發(fā)部位影像學(xué)檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[National Comprehensive Cancer Network (NCCN)]的指南推薦用胸部CT評(píng)估有無(wú)肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散最常見(jiàn)于初始外科干預(yù)后，診斷時(shí)可以只檢查普通胸片，而胸部CT僅用于局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對(duì)骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確共識(shí)。用于確定病變范圍的現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)融合了解剖學(xué)(X線、CT、MRI)與功能學(xué)(骨掃描、PET)掃描。在X線平片上，GCTB通常表現(xiàn)為膨脹的偏心性溶骨區(qū)，是腫瘤內(nèi)出血所致。病變通常累及骨骺及相鄰的干骺端(圖 2)，且常延伸至軟骨下板，有時(shí)累及關(guān)節(jié)。通常無(wú)基質(zhì)鈣化及反應(yīng)性骨膜新生骨形成[27]。與X線平片相比，CT掃描能更準(zhǔn)確地評(píng)估骨皮質(zhì)的變薄和穿破以及有無(wú)骨礦化。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)礦化提示存在原發(fā)性骨肉瘤，需對(duì)此進(jìn)行排除。(參見(jiàn)“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”)MRI尤其適合評(píng)估周?chē)浗M織(包括血管神經(jīng)結(jié)構(gòu))的完整性及病變?cè)谲浌窍卵由熘拎徑P(guān)節(jié)的范圍。其特征性MRI表現(xiàn)為：膨脹的多血管性包塊，呈囊性改變；以及T1加權(quán)像示低到中等強(qiáng)度、T2加權(quán)像示中到高強(qiáng)度的不均一信號(hào)[28,29]。因?yàn)槌Ｓ写罅亢F血黃素，T1和T2加權(quán)像中出現(xiàn)低信號(hào)強(qiáng)度區(qū)域[27]。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，鑒別診斷可能包括：溶骨性轉(zhuǎn)移灶(尤其是來(lái)自腎細(xì)胞癌或甲狀腺癌的膨脹性多血管性轉(zhuǎn)移灶)、原發(fā)性骨腫瘤(如骨肉瘤)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的棕色瘤、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫或非骨化性纖維瘤。(參見(jiàn)“原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘纖維囊性骨炎’一節(jié)和“兒童及青少年良性骨腫瘤”)可能需要胸部CT評(píng)估有無(wú)肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后，胸部CT通常僅用于有局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對(duì)骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確的共識(shí)。骨掃描中的變化(腫瘤的中心對(duì)放射性示蹤劑的攝取通常會(huì)減少)并非GCTB所特有，動(dòng)脈瘤樣骨囊腫也有類(lèi)似表現(xiàn)。僅少量資料介紹了FDG-PET對(duì)新診GCTB的實(shí)用性。與許多良性骨腫瘤不同，GCTB會(huì)蓄積FDG示蹤劑，可能是因?yàn)槠乒羌?xì)胞樣巨細(xì)胞的代謝極其活躍[30,31]。但尚不清楚FDG-PET評(píng)估是否優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查(CT、MRI和骨掃描)。另一方面，F(xiàn)DG攝取隨時(shí)間的變化與腫瘤代謝和血管生成活性相關(guān)[32]。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DG-PET是檢測(cè)靶向治療效果的高度敏感性生物標(biāo)志物，在臨床需要早期確認(rèn)療效時(shí)可能比較有用。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)分類(lèi)和分期根據(jù)GCTB的組織學(xué)特點(diǎn)[2]和臨床/影像學(xué)表現(xiàn)[22,23,33-35]，現(xiàn)已提出多種分類(lèi)方法。例如，Campanacci分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)患者作如下分層[22]：●Ⅰ級(jí)-骨內(nèi)病變，邊界清晰，骨皮質(zhì)完整?！瘼蚣?jí)-更廣泛的骨內(nèi)病變，骨皮質(zhì)薄但未喪失連續(xù)性?！瘼蠹?jí)-骨外病變，即突破骨皮質(zhì)，延伸入軟組織。但諸如這樣的分類(lèi)系統(tǒng)的臨床實(shí)用性不高，它們與組織學(xué)表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)不強(qiáng)，且基本不能提供有關(guān)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性行為風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后信息。對(duì)于GCTB，一些臨床醫(yī)生會(huì)使用骨骼肌肉系統(tǒng)良性腫瘤Enneking分類(lèi)(表 1)[34,36]，此外還曾提出一種椎骨腫瘤補(bǔ)充分類(lèi)系統(tǒng)(圖 3)[33,35]，一些臨床醫(yī)生用過(guò)[11,36,37]。但是，這些分期系統(tǒng)尚未普及。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)發(fā)布的肉瘤TNM(tumor, node, metastasis)分期系統(tǒng)并不適合GCTB。自然病程盡管大多數(shù)GCTB通常為良性，但其疾病行為極其多變，無(wú)法預(yù)測(cè)。其局部侵襲程度不一，局灶性癥狀通常是骨破壞、骨皮質(zhì)穿透及擴(kuò)展入軟組織所致。中軸骨內(nèi)的病變往往無(wú)法切除，可引起嚴(yán)重的、影響患者日常活動(dòng)能力的局部并發(fā)癥。一些病例會(huì)表現(xiàn)出惡性腫瘤的行為，但“惡性”GCTB一詞包含多種疾病，因此易混淆。肺轉(zhuǎn)移—2%-3%的肢體巨細(xì)胞瘤會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移至肺部。脊柱GCTB的轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能較高，或許是因?yàn)樵撔湍[瘤的次全切除率和局部復(fù)發(fā)率較高[38]。GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義通常與其他實(shí)體瘤(如肉瘤)轉(zhuǎn)移的意義不同。大多數(shù)患者的臨床結(jié)局仍符合其通常為良性的腫瘤特征[39]，故稱(chēng)其為“良性”肺種植[10,26,27]。但在少數(shù)病例中，肺轉(zhuǎn)移(特別是伴有其他部位轉(zhuǎn)移時(shí)[40])會(huì)促其死亡[13,41]。大部分病例系列研究顯示，絕大部分肺轉(zhuǎn)移見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后[42,43]。例如，一項(xiàng)研究納入333例接受GCTB手術(shù)治療并隨訪至少2年的患者，報(bào)告有25例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其中80%見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后[42]。118例局部復(fù)發(fā)患者中，有20例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(17%)；而215例無(wú)局部復(fù)發(fā)的患者中，僅有2%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。但這并非普遍發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)病例系列研究納入印度Tata Memorial醫(yī)院20年間診斷的470例GCTB患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有24例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中21例累及肺部[10]，僅有13例(54%)在轉(zhuǎn)移性播散時(shí)或之前出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)。其他受累部位包括頭皮、腓腸肌以及區(qū)域淋巴結(jié)。GCTB肺轉(zhuǎn)移的其他危險(xiǎn)因素包括：確診時(shí)年輕(平均25歲 vs 34歲)、Enneking Ⅲ期疾病(表 1)，以及中軸骨(而非附肢骨)受累[44]。(參見(jiàn)“骨源性肉瘤的術(shù)前評(píng)估、組織學(xué)分型和外科治療原則”，關(guān)于‘腫瘤分期’一節(jié))惡性轉(zhuǎn)化—據(jù)報(bào)道，僅少數(shù)病例有GCTB真正自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化[45-49]。WHO用“巨細(xì)胞瘤中的惡性腫瘤”來(lái)命名出現(xiàn)于GCTB(原發(fā)性)或原先被證實(shí)為GCTB部位(繼發(fā)性)的高級(jí)別肉瘤[50]。由于大多數(shù)報(bào)告都是單一病例，GCTB自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率不詳。但瑞典1983-2011年間的人群登記數(shù)據(jù)表明，“惡性”GCTB在全部GCTB診斷中占比高達(dá)8%[8]。這些病例在多大程度上代表了良性GCTB的真正轉(zhuǎn)化情況，目前還不清楚。據(jù)報(bào)道，放療會(huì)增加惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。但放療后的部分GCTB“惡性轉(zhuǎn)化”病例屬于放療相關(guān)肉瘤[51,52]。其他病例中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性惡性GCTB時(shí)，可能是伴有明顯出血區(qū)域及巨細(xì)胞反應(yīng)的原發(fā)性骨肉瘤(初始診斷漏診)，而非GCTB的惡性轉(zhuǎn)化[53]。(參見(jiàn)“放療相關(guān)肉瘤”)當(dāng)GCTB中真正出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，其預(yù)后比良性GCTB差，但與其他高級(jí)別肉瘤相當(dāng)。有2項(xiàng)病例系列研究分別納入了28例和26例惡性GCTB患者，5年生存率分別為50%和82%[45,48]。診斷確診有賴于活檢結(jié)果。肉眼觀，GCTB為微紅色肉質(zhì)腫瘤，通常含有囊性、出血性區(qū)域。腫瘤可能突破骨皮質(zhì)并延伸入軟組織，基本沒(méi)有骨膜反應(yīng)。組織學(xué)—鏡下，該腫瘤由成片的圓至卵圓形、多角形或細(xì)長(zhǎng)的單個(gè)核細(xì)胞組成，較大的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞均勻地散布其中[27]。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)在肺部時(shí)，其組織學(xué)特征與原發(fā)性腫瘤一致(包括存在巨細(xì)胞)?，F(xiàn)認(rèn)為顯著的多核細(xì)胞(可能超過(guò)腫瘤中細(xì)胞總量的50%)源于循環(huán)單核細(xì)胞，其在骨環(huán)境中轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞。光鏡下、超微結(jié)構(gòu)及免疫學(xué)標(biāo)志物的研究均支持該結(jié)論[54-58]?，F(xiàn)公認(rèn)，該病特征性的大破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞不是腫瘤細(xì)胞。而代表腫瘤性成分的單個(gè)核細(xì)胞被認(rèn)為來(lái)源于原始間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞[59]。此類(lèi)細(xì)胞具有成骨祖細(xì)胞的特征[60,61]，可表達(dá)核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL)，這種生長(zhǎng)因子對(duì)于成骨細(xì)胞募集破骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞在正常生理?xiàng)l件下的成熟必不可少。(參見(jiàn)下文‘組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)在診斷存疑時(shí)，檢測(cè)是否存在H3組蛋白家族3A(H3F3A)基因突變可能有助于確診。(參見(jiàn)下文‘鑒別診斷’和‘分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)良性和“惡性”巨細(xì)胞瘤可能難以區(qū)別，因?yàn)橐诜磻?yīng)性巨細(xì)胞的“海洋”中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化元素(不典型細(xì)胞)可能相對(duì)較難?？招踞樆蚣?xì)針穿刺活檢時(shí)的固有取樣局限性，會(huì)加大鑒別難度。重要的是，組織學(xué)分級(jí)對(duì)局部侵襲性行為或發(fā)生轉(zhuǎn)移并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值[27]?；|(zhì)細(xì)胞未表現(xiàn)出提示惡性的細(xì)胞學(xué)特征，除非出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化(該情況罕見(jiàn))。(參見(jiàn)上文‘自然病程’)鑒別診斷—GCTB的鑒別診斷涉及其他富含巨細(xì)胞和富含破骨細(xì)胞的腫瘤，包括動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、非骨化性纖維瘤、干骺端纖維性缺損、富巨細(xì)胞性骨肉瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相關(guān)性棕色瘤，以及轉(zhuǎn)移癌[9]。(參見(jiàn)“兒童及青少年良性骨腫瘤”)如上所述，H3F3A基因突變可用于鑒別GCTB與其他病變，因?yàn)楦哌_(dá)96%的長(zhǎng)骨GCTB病例中識(shí)別出此突變[62,63]。使用針對(duì)H3F3A突變位點(diǎn)G34W的單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色，95%-100%的長(zhǎng)骨GCTB病例結(jié)果呈陽(yáng)性[64]。需注意，在GCTB少見(jiàn)的部位(即，手足的小骨骼和椎骨)，G34W突變和H3F3A的免疫組化表達(dá)頻率較低(分別為56%和0-42%)[62,65]。但H3F3A中存在突變并不完全排除為其他富含破骨細(xì)胞的惡性腫瘤，例如軟骨母細(xì)胞瘤、動(dòng)脈瘤性骨囊腫或非骨化性纖維瘤[62,66]。特別是，軟骨母細(xì)胞瘤中組蛋白3.3基因突變率高[66]。組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制GCTB的組織來(lái)源尚不完全清楚。雖然目前認(rèn)為其腫瘤成分來(lái)源于基質(zhì)部分，但具體細(xì)胞來(lái)源不詳。基質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有顯示惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征。這一點(diǎn)加上另外2種情況，即基質(zhì)細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中無(wú)法形成克隆[59,67]，以及在大多數(shù)研究中未見(jiàn)GCTB有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)畸變[41,56,68]，令部分學(xué)者質(zhì)疑GCTB是真正的腫瘤還是反應(yīng)性疾病[69]。不過(guò)，至少一項(xiàng)陣列比較基因組雜交研究在54%的GCTB中發(fā)現(xiàn)了20q11擴(kuò)增，因此能支持腫瘤性病因[70]。在GCTB病例中報(bào)道過(guò)中心體擴(kuò)增，其與復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)[71]。此外，在GCTB中常報(bào)道存在端粒酶活性增加及端?？s短受阻[72]。資料顯示，20%的GCTB中存在p53過(guò)度表達(dá)，體現(xiàn)了該基因發(fā)生突變，與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[73]。這些分子學(xué)特征通常被當(dāng)作新生物具有腫瘤性質(zhì)的“證據(jù)”，分子學(xué)發(fā)病機(jī)制—RANKL對(duì)GCTB的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。在正常生理?xiàng)l件下，破骨細(xì)胞的形成需要成骨細(xì)胞系細(xì)胞相互作用，這可能有賴于細(xì)胞間的接觸及RANKL與其受體RANK的相互作用，其中RANKL即TNF配體家族的成員[也稱(chēng)破骨細(xì)胞分化因子(osteoclast differentiation factor, ODF)或TNF相關(guān)活化誘導(dǎo)性細(xì)胞因子(TNF-related activation-induced cytokine, TRANCE；MIM 60264)](圖 4)[74-76]。RANK在單核細(xì)胞上高表達(dá)，而其配體RANKL則由多種細(xì)胞表達(dá)，包括基質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。多種共調(diào)節(jié)分子也參與了破骨細(xì)胞的形成，包括集落刺激因子1、維生素D、甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)性蛋白(PTHrP)，以及前列腺素類(lèi)。骨骼發(fā)育詳見(jiàn)其他專(zhuān)題。(參見(jiàn)“正常骨骼發(fā)育及骨形成與骨吸收的調(diào)節(jié)”)據(jù)報(bào)道，GCTB內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL[56,60,77,78]?；|(zhì)細(xì)胞也分泌可抑制或調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成的因子，包括骨保護(hù)素，其可阻斷成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞相互作用，并起到RANKL分泌性天然負(fù)性調(diào)節(jié)因子的作用[55,75]。CGCG是累及頜骨的相關(guān)病變，含有大量多核細(xì)胞，也表達(dá)高水平的RANKL[79]。(參見(jiàn)上文‘流行病學(xué)’)現(xiàn)認(rèn)為，成骨細(xì)胞樣單個(gè)核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的RANKL，可刺激破骨細(xì)胞(來(lái)自正常單核破骨前體細(xì)胞)的募集。而后，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞可通過(guò)組織蛋白酶K和基質(zhì)金屬蛋白酶13介導(dǎo)的過(guò)程主動(dòng)吸收宿主骨，這便是此類(lèi)腫瘤引起骨質(zhì)溶解的原因[55,80,81]。關(guān)于RANKL信號(hào)對(duì)GCTB發(fā)病機(jī)制的重要性，一項(xiàng)地諾單抗早期Ⅱ期試驗(yàn)提供了最有說(shuō)服力的數(shù)據(jù)，其證實(shí)阻斷RANKL信號(hào)是該病強(qiáng)有效的治療策略。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)但基質(zhì)細(xì)胞并無(wú)RANKL基因(位于染色體13q14位點(diǎn))的擴(kuò)增及易位，故其高度表達(dá)RANKL的機(jī)制尚未闡明。有資料表明，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)表達(dá)過(guò)度并調(diào)控RANKL，但驅(qū)使C/EBPβ表達(dá)的動(dòng)力不詳[82]。Noonan綜合征的亞型可伴有富巨細(xì)胞性病變，據(jù)報(bào)道，該綜合征與酪氨酸蛋白磷酸酶非受體11型(PTPN11)基因或SOS1(son of sevenless homolog 1)基因的種系突變相關(guān)[20,83-85]，但未報(bào)告與RANKL表達(dá)的關(guān)聯(lián)。腫瘤發(fā)生可能由表觀遺傳組蛋白修飾驅(qū)動(dòng)，如H3F3A基因突變，超過(guò)90%的GCTB可發(fā)現(xiàn)此類(lèi)突變。據(jù)報(bào)道，這些突變限于基質(zhì)細(xì)胞群，在破骨細(xì)胞或其前體中未檢出[66]。盡管這是所報(bào)道的唯一反復(fù)發(fā)生的突變，但似乎也未充分解釋GCTB的病理生物學(xué)[86]。無(wú)論是何種驅(qū)動(dòng)性突變事件，都可能存在如下情況：腫瘤基質(zhì)細(xì)胞具備一種不成熟的成骨細(xì)胞表型，除早期成骨細(xì)胞系的其他標(biāo)志物之外，其轉(zhuǎn)錄庫(kù)還包括RANKL[60]。也有人推測(cè)，基質(zhì)細(xì)胞的激活并不是某些內(nèi)在遺傳學(xué)變化的結(jié)果，而是由于局部出血誘發(fā)的紅細(xì)胞和血漿蛋白釋放入基質(zhì)。最后，巨細(xì)胞瘤內(nèi)兩種主要細(xì)胞類(lèi)型間的復(fù)雜關(guān)系尚不完全清楚，未經(jīng)確認(rèn)的、來(lái)自巨細(xì)胞的交互信號(hào)可能參與了基質(zhì)細(xì)胞未成熟狀態(tài)的維持。雖然GCTB的分子學(xué)發(fā)病機(jī)制仍有許多內(nèi)容有待了解，但現(xiàn)有認(rèn)知使我們發(fā)現(xiàn)RANKL是治療該病的主要分子靶點(diǎn)。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)局部治療附肢骨腫瘤—附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對(duì)于潛在可切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)]填充腔洞，而非單純刮除。采用輔助材料(如骨水泥)填充刮除后的腔洞可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。(參見(jiàn)下文‘局部輔助療法’)更廣泛手術(shù)的指證包括：病變延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位的病理性骨折，或關(guān)節(jié)面破壞嚴(yán)重。(參見(jiàn)下文‘外科手術(shù)’)對(duì)于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會(huì)導(dǎo)致功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，或者不適合手術(shù)，其初始治療應(yīng)考慮地諾單抗而非切除術(shù)。必須權(quán)衡在此情況下長(zhǎng)期使用地諾單抗的利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見(jiàn)下文‘新輔助地諾單抗’)進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對(duì)于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇放療、動(dòng)脈栓塞和全身性治療。局部復(fù)發(fā)性GCTB患者應(yīng)篩查胸部CT以排除肺轉(zhuǎn)移。(參見(jiàn)下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)外科手術(shù)—附肢骨GCTB的外科治療選擇包括：病灶內(nèi)刮除術(shù)(單純刮除，或刮除后以骨水泥填充缺損聯(lián)合或不聯(lián)合骨移植[87])、邊緣性切除、局部擴(kuò)大切除，或者整塊切除聯(lián)合或不聯(lián)合重建手術(shù)。所選手術(shù)類(lèi)型取決于腫瘤相對(duì)于周?chē)Y(jié)構(gòu)的位置和大小、腫瘤范圍，以及有無(wú)病理性骨折(可能不利于選擇重建手術(shù))[88,89]。所報(bào)道的局部復(fù)發(fā)率有很大差異，具體取決于切除范圍及在行病灶內(nèi)刮除術(shù)的同時(shí)是否聯(lián)合輔助療法(見(jiàn)下文)。手術(shù)切緣狀態(tài)仍是公認(rèn)的結(jié)局預(yù)測(cè)最佳單項(xiàng)指標(biāo)[22,90]。整塊切除或局部擴(kuò)大切除的復(fù)發(fā)率最低。單純病灶內(nèi)刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[22,91-94]，在某些部位(橈骨遠(yuǎn)端或股骨近端)可能更高[95]。單純刮除術(shù)雖然術(shù)后固有局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，但以后有可能成功治療復(fù)發(fā)灶，而且較大范圍切除可造成功能缺損和后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)，因此必須綜合考慮[96,97]。除了腓骨近端和尺骨遠(yuǎn)端外，整塊切除或?qū)捛芯壡谐龝?huì)造成功能喪失，有必要行重要關(guān)節(jié)重建術(shù)。因此，鑒于GCTB通常良性的行為，且病灶內(nèi)刮除術(shù)+輔助療法(如骨水泥)時(shí)局部控制率較高，我們不推薦整塊或?qū)捛芯壡谐米鳂?biāo)準(zhǔn)療法[90,93]。(參見(jiàn)下文‘局部輔助療法’)整塊切除一般僅用于累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、病變延伸至骨外、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)，或者部分病理性骨折病例：●在一些病例系列研究中，腫瘤局限于骨的患者行單純刮除術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，但在骨外病變患者中復(fù)發(fā)率高[98]。因此，過(guò)去一直對(duì)延伸至骨外的病變(即Campanacci Ⅲ級(jí)病變(參見(jiàn)上文‘分類(lèi)和分期’))采取整塊切除術(shù)[99-101]。一些資料支持采用病灶內(nèi)刮除術(shù)聯(lián)合使用骨水泥可成功治療延伸至骨外的GCTB[88,89,102]，但未廣泛采納?！褚恍┎±盗醒芯匡@示，病理性骨折是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[24,103]，因此部分專(zhuān)家建議，此類(lèi)病例不應(yīng)行病灶內(nèi)刮除術(shù)。但其他人發(fā)現(xiàn)，就診時(shí)有或無(wú)病理性骨折的GCTB患者中，局部復(fù)發(fā)率并無(wú)差異[25]。必須根據(jù)骨折性質(zhì)及重建的意義，個(gè)體化處理這類(lèi)患者。若關(guān)節(jié)面破壞嚴(yán)重或存在關(guān)節(jié)內(nèi)脫位性骨折，則通常推薦整塊切除[24]。局部復(fù)發(fā)GCTB的處理見(jiàn)下文。(參見(jiàn)下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)局部輔助療法—為降低病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，曾嘗試過(guò)多種外科輔助療法。例如，使用骨水泥(PMMA)[24,91,96]、氯化鋅水溶液[104]、苯酚[105,106]、冷凍療法聯(lián)合或不聯(lián)合骨水泥[92,107,108]、氬氣刀[46]，以及使用高速磨鉆去除腫瘤周?chē)墓墙M織[13,109]。目前尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)支持加用局部輔助療法優(yōu)于單純刮除術(shù)。同時(shí)期的回顧性病例系列研究顯示，采用病灶內(nèi)刮除術(shù)+局部輔助療法治療的患者中，局部復(fù)發(fā)率為13%-22%[24,88,92,110]，可媲美局部擴(kuò)大切除術(shù)。但一項(xiàng)大型病例系列研究表明，若手術(shù)充分刮除腫瘤，則采用局部輔助療法并無(wú)益處[111]。目前也沒(méi)有試驗(yàn)比較過(guò)不同輔助療法的結(jié)局。但骨水泥已成為優(yōu)先選擇的輔助材料。采用骨水泥填充刮除術(shù)后骨缺損后立刻就能負(fù)重，骨水泥發(fā)熱有利于殺死殘留的腫瘤細(xì)胞，可以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[112,113]。此外，用骨水泥填充腔洞的影像學(xué)特征十分有利于早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組的一項(xiàng)回顧性病例系列研究顯示，采用骨水泥填充刮除術(shù)后腔洞會(huì)產(chǎn)生有益影響[24]。在接受病灶內(nèi)手術(shù)的患者中，與術(shù)后未使用骨水泥組(n=47)相比，骨水泥填充腔洞組(n=147)的復(fù)發(fā)率顯著更低(22% vs 56%)。在27例病灶內(nèi)手術(shù)后僅采用骨移植物填充腔洞者中，局部復(fù)發(fā)率為61%。新輔助地諾單抗—根據(jù)共識(shí)指南(National Comprehensive Cancer Network)，對(duì)于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會(huì)導(dǎo)致不可接受的功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，初始治療適合使用地諾單抗而非切除術(shù)。地諾單抗是一種抗RANKL的完全人源單克隆抗體，而RANKL是GCTB發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’和‘組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)非隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于初始擬行手術(shù)會(huì)引起功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥的GCTB患者，使用地諾單抗新輔助治療可降低手術(shù)分級(jí)[114,115]：●一項(xiàng)關(guān)于地諾單抗新輔助治療的開(kāi)放性Ⅱ期研究納入了222例初始手術(shù)可能會(huì)引起功能受損或并發(fā)癥的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB患者，其早期報(bào)告顯示，116例患者最終接受了手術(shù)(主要是刮除術(shù))，術(shù)后中位13.6個(gè)月時(shí)，局部復(fù)發(fā)率為15%[114]。地諾單抗治療的中位持續(xù)時(shí)間為14.2個(gè)月。而單純病灶內(nèi)刮除術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。(參見(jiàn)上文‘外科手術(shù)’)●一項(xiàng)回顧性多中心分析納入了138例在臨床試驗(yàn)以外使用地諾單抗的患者，其中89例局部晚期或無(wú)法手術(shù)的GCTB患者在使用地諾單抗后接受了手術(shù)治療[115]。地諾單抗新輔助治療的中位持續(xù)時(shí)間為8個(gè)月，有效率為98%。39例患者(44%)可行擴(kuò)大整塊切除術(shù)，其余則為病灶內(nèi)刮除術(shù)?？傮w而言，病灶內(nèi)刮除術(shù)組有16例復(fù)發(fā)，而擴(kuò)大整塊切除術(shù)組有3例復(fù)發(fā)。2年總體無(wú)進(jìn)展生存率為81%，與病灶內(nèi)刮除術(shù)組相比，擴(kuò)大整塊切除術(shù)組的(術(shù)后)無(wú)事件生存率顯著更高(93% vs 55%；P=0.006)。這些與其他臨床報(bào)告[116-118]表明，地諾單抗對(duì)腫瘤有一定療效，可降低手術(shù)分級(jí)以及減少手術(shù)并發(fā)癥，但大部分報(bào)告都僅是短期隨訪，并且只有少數(shù)患者在使用地諾單抗后接受了病灶內(nèi)手術(shù)。以下是一些擔(dān)憂的問(wèn)題[119]:●使用地諾單抗時(shí)出現(xiàn)的新骨質(zhì)腫瘤基質(zhì)和皮質(zhì)骨增厚，導(dǎo)致外科醫(yī)生不能確定腫瘤的真實(shí)范圍，并可能增加病灶內(nèi)治療后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[120,121]。另一方面，地諾單抗治療后的整塊切除不會(huì)增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[121,122]?！窦韧鶡o(wú)輻射暴露的患者曾報(bào)道地諾單抗治療期間巨細(xì)胞瘤惡變，而迄今最大型的試驗(yàn)顯示，該惡變率約為1%[114,116,118,123,124]?！袢鄙倜吭率褂玫刂Z單抗120mg相關(guān)毒性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。一項(xiàng)報(bào)告(n=97)顯示，43例患者在中位12個(gè)月(6-45個(gè)月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個(gè)月(9-115個(gè)月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]?？傮w而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，其中可切除組中有1例(2%)，不可切除組中有5例(9%)。只有長(zhǎng)期治療的患者出現(xiàn)了輕度周?chē)窠?jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。但對(duì)于經(jīng)過(guò)恰當(dāng)選擇并充分知曉潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，可能利大于弊，至少在腫瘤最初無(wú)法切除或手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)時(shí)如此。2013年6月，美國(guó)批準(zhǔn)地諾單抗用于無(wú)法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。該批準(zhǔn)是依據(jù)一項(xiàng)回顧性研究，其數(shù)據(jù)來(lái)自2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[116,118]中接受治療的305例成人或青少年患者，他們的GCTB原本無(wú)法切除或手術(shù)會(huì)造成嚴(yán)重并發(fā)癥[126]。平均使用地諾單抗治療3個(gè)月以后，187例病變可測(cè)量患者中有47例的腫瘤縮小，在平均20個(gè)月的觀察期后，僅3例出現(xiàn)腫瘤再生長(zhǎng)。劑量和療程—美國(guó)FDA批文并未規(guī)定劑量或治療持續(xù)時(shí)間。迄今用于試驗(yàn)的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個(gè)月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量。術(shù)前地諾單抗治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚未確定，但手術(shù)時(shí)機(jī)通常是根據(jù)影像學(xué)顯示的骨修復(fù)率?；颊咄ǔＶ委熂s6個(gè)月。考慮到長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)[125]，地諾單抗治療持續(xù)到患者可以手術(shù)即可。地諾單抗輔助治療—現(xiàn)有證據(jù)不足以支持GCTB手術(shù)后常規(guī)使用地諾單抗，有待獲得進(jìn)一步信息。尚不清楚地諾單抗聯(lián)合手術(shù)治療能否降低局部復(fù)發(fā)率，該問(wèn)題有爭(zhēng)議[119]。該藥物在輔助治療中的作用還在研究中。局部復(fù)發(fā)的處理—所有局部復(fù)發(fā)中，有3/4在2年內(nèi)發(fā)生，其余在5年內(nèi)發(fā)生[24,103,127,128]。因此，沒(méi)有必要監(jiān)測(cè)5年以上，但功能結(jié)局監(jiān)測(cè)除外，尤其是在重建手術(shù)之后。通常，進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)較小[97,127,129]。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對(duì)于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、RT或動(dòng)脈栓塞。(參見(jiàn)下文‘對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’)鑒于大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生在有局部復(fù)發(fā)性病變患者中，若局部復(fù)發(fā)，適合通過(guò)胸部CT或胸片強(qiáng)化肺監(jiān)測(cè)[13,42,130]。當(dāng)前指南(NCCN)推薦采用這種方案監(jiān)測(cè)患者。(參見(jiàn)下文‘肺轉(zhuǎn)移’和‘治療后監(jiān)測(cè)’)放療—GCTB是一種放射敏感性腫瘤，因此放療非常有效，長(zhǎng)期局部控制率為60%-84%[49,131-137]，對(duì)8.5cm以上的腫瘤和局部復(fù)發(fā)性病變的控制率最低[131,135]。若有手術(shù)禁忌證，或陰性手術(shù)切緣必定會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥，則適合放療。例如，位于中線的較大骶骨GCTB可能就是這樣。若可保全一組骶神經(jīng)，且術(shù)后排尿和排便功能尚可，或許能切除位于中線一側(cè)的較小骶骨腫瘤而不會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥。但完全切除位于中線的較大骶骨GCTB，必然會(huì)犧牲兩組骶神經(jīng)，從而導(dǎo)致永久性大小便失禁。對(duì)于脊柱GCTB，也可將放療用作輔助療法，以降低病灶內(nèi)手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率[138,139]。尚無(wú)試驗(yàn)比較此情況下進(jìn)行放療與局部輔助療法(如骨水泥或鉆磨)。考慮到該病患者大多比較年輕，對(duì)放療的主要擔(dān)憂是放射相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[133,140,141]。該風(fēng)險(xiǎn)的大小尚未完全確定。雖然幾項(xiàng)報(bào)告提出，此類(lèi)患者中并無(wú)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[132,134,142-144]，但至少一項(xiàng)病例系列研究發(fā)現(xiàn)，因原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB而放療的患者中，發(fā)生放射誘導(dǎo)性肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)為11%[145]。(參見(jiàn)“放療相關(guān)肉瘤”)指南(NCCN)建議，僅當(dāng)別無(wú)選擇時(shí)才考慮放療，這主要是擔(dān)憂惡性轉(zhuǎn)化。但需注意，見(jiàn)刊病例系列研究納入了接受老式正電壓放療技術(shù)治療的患者，其骨骼吸收的放射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于處方劑量。預(yù)計(jì)采用現(xiàn)代兆伏級(jí)照射的惡性轉(zhuǎn)化率較低。近期一項(xiàng)大型病例系列研究顯示，在1985-2007年間采用兆伏級(jí)放療的77例患者中，惡性轉(zhuǎn)化率為2%[49]。一些新型技術(shù)(如調(diào)強(qiáng)放療)的前景不錯(cuò)，但僅有初步數(shù)據(jù)[146]。我們認(rèn)為，對(duì)于獲得理想手術(shù)切緣必定會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會(huì)犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，仍適合采用現(xiàn)代放療技術(shù)。骶骨腫瘤—中線較大骶骨GCTB難以治療，因?yàn)闀?huì)犧牲兩組骶神經(jīng)根，手術(shù)的并發(fā)癥和致殘風(fēng)險(xiǎn)很高。此外，RT至少有引發(fā)遠(yuǎn)期惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈栓塞術(shù)治療曾有成功的報(bào)道，但公開(kāi)的經(jīng)驗(yàn)有限[147,148]。當(dāng)局部治療會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也可選擇地諾單抗全身治療。治療必須個(gè)性化，權(quán)衡地諾單抗終生暴露的風(fēng)險(xiǎn)與放療風(fēng)險(xiǎn)，但兩者都難以估計(jì)。(參見(jiàn)下文‘對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’和‘放療’)脊柱腫瘤—脊柱巨細(xì)胞瘤治療有難度。應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)。但地諾單抗也有效，特別是對(duì)于腫瘤無(wú)法切除的患者和腫瘤處于高風(fēng)險(xiǎn)部位的患者；有時(shí)可能實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期控制。因?yàn)榛颊吒饔懈鞯碾y處，應(yīng)個(gè)體化處理。脊柱GCTB的預(yù)后總體不及附肢骨GCTB，局部復(fù)發(fā)率較高[149]。尚不確定最佳局部治療方式。病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率高，且術(shù)后脊柱復(fù)發(fā)的治療可能要求很高，給患者帶來(lái)很大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[11]。輔助治療(如，骨水泥)通常不用于脊軸，因?yàn)榭赡軐?duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成醫(yī)源性損傷。另一方面，雖然脊柱整塊切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率較低[11,149,150]，但手術(shù)復(fù)雜，并因解剖學(xué)限制可能難以實(shí)施。此外，獲得理想手術(shù)切緣可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重或不可接受的并發(fā)癥或失能。但鑒于局部復(fù)發(fā)與死亡率的相關(guān)性，若技術(shù)上可行，應(yīng)實(shí)施整塊切除。不斷有報(bào)告顯示，術(shù)前使用地諾單抗可能有益，因此對(duì)于不可切除的或高風(fēng)險(xiǎn)的脊柱巨細(xì)胞腫瘤，或許可用這種方法[122,151-154]。雖然關(guān)于初始使用地諾單抗的恰當(dāng)適應(yīng)證尚未達(dá)成共識(shí)，但NCCN指南支持其用于局部無(wú)法切除的GCTB(包括脊柱GCTB)。有時(shí)可能因此而避免手術(shù)。據(jù)報(bào)道，有原發(fā)性和復(fù)發(fā)性脊柱巨細(xì)胞瘤病例使用地諾單抗后獲得長(zhǎng)期影像學(xué)完全消退[155,156]，不過(guò)此情況的發(fā)生率不詳。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)肺轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)會(huì)伴有“良性”肺種植風(fēng)險(xiǎn)增高。肺轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局仍符合GCTB一般為良性這一特征，不過(guò)致死病例也有報(bào)道[13]。肺轉(zhuǎn)移灶也可自發(fā)消退[39,43,157]。(參見(jiàn)上文‘自然病程’)鑒于肺轉(zhuǎn)移自然病程具有不確定性，一些醫(yī)療中心對(duì)此類(lèi)患者僅做觀察[158,159]。但對(duì)于潛在可切除病變，我們更常推薦手術(shù)切除，主要是因?yàn)橛锌赡艹霈F(xiàn)致死結(jié)局，以及未經(jīng)治療的肺轉(zhuǎn)移可造成咯血[10]。若選擇觀察，則需胸部CT密切監(jiān)測(cè)，以盡早檢出腫瘤進(jìn)展或其他并發(fā)癥。切除術(shù)后預(yù)后通常良好[10,43,158,160,161]，但個(gè)體病程仍無(wú)法預(yù)測(cè)[13]。對(duì)于不適合手術(shù)或拒絕胸腔手術(shù)的肺轉(zhuǎn)移患者、從技術(shù)上講轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除，或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，一些學(xué)者主張采用低劑量全肺放療[110]。也可選擇地諾單抗治療。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療RANKL抑制劑：地諾單抗—RANK/RANKL軸在介導(dǎo)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為該路徑的靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。對(duì)于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性GCTB的患者，我們建議使用地諾單抗而非其他形式的全身治療。但地諾單抗治療GCTB的長(zhǎng)期影響尚不完全清楚，可能包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。如上所述，RANKL對(duì)GCTB的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。研發(fā)出靶向RANKL的高度特異性藥物后，該病的分子靶向治療引起了極大關(guān)注。(參見(jiàn)上文‘組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)地諾單抗是一種針對(duì)RANKL的完全人源單克隆抗體。最初一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性Ⅱ期試驗(yàn)顯示該藥對(duì)GCTB患者有益，試驗(yàn)中37例復(fù)發(fā)性或無(wú)法切除GCTB的患者接受了地諾單抗治療，一次120mg，每28日1次，皮下給藥，第1個(gè)月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量[116]。30例患者(86%)經(jīng)治療獲得客觀緩解(定義為：最遲在治療的第25周，組織學(xué)評(píng)估顯示≥90%的巨細(xì)胞消失，或未見(jiàn)靶病灶有影像學(xué)進(jìn)展)?；颊哌€出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的持續(xù)抑制，早在首次用藥后第28日出現(xiàn)，并持續(xù)整個(gè)研究；此外FDG的攝取減少，提示FDG-PET可能是GCTB臨床緩解的一項(xiàng)早期、敏感標(biāo)志[162]。通常治療的耐受性良好。雖然33例患者(89%)報(bào)告了不良事件，但最常見(jiàn)的為肢體痛(n=7)、背痛(n=4)或頭痛(n=4)。達(dá)到≥3級(jí)的5例不良反應(yīng)中，只有1例(3級(jí)，與妊娠無(wú)關(guān)的人絨毛膜促性腺激素增高)考慮與治療有關(guān)。高水平的客觀抗腫瘤活性得到了其他研究的證實(shí)[117]。組織學(xué)結(jié)果顯示，地諾單抗顯著減少了巨細(xì)胞或?qū)⑵湎?，還減少了可能為腫瘤性基質(zhì)細(xì)胞的相對(duì)含量，同時(shí)促進(jìn)了新骨形成[163,164]。另外，一項(xiàng)關(guān)于5例相關(guān)病癥CGCG患者的報(bào)告表明，對(duì)于難以根治的大塊腫瘤，地諾單抗可能有相似的效用[165]。(參見(jiàn)上文‘流行病學(xué)’)地諾單抗對(duì)GCTB人群長(zhǎng)期影響的信息很少，制定治療決策時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)：●一些隨機(jī)臨床研究在癌癥患者中比較了地諾單抗和雙膦酸鹽，針對(duì)這些研究數(shù)據(jù)的meta分析表明，使用地諾單抗后，頜骨骨質(zhì)壞死發(fā)生率輕度增加但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.7% vs 1.1%[166])，不過(guò)隨著這些地諾單抗試驗(yàn)的隨訪期延長(zhǎng)，相對(duì)危險(xiǎn)度可能有改變。與雙膦酸鹽一樣，地諾單抗治療的持續(xù)時(shí)間會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)，但至少有些數(shù)據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)在第2-3年期間保持穩(wěn)定。(參見(jiàn)“癌癥患者的藥物相關(guān)頜骨壞死”，關(guān)于‘地諾單抗’一節(jié))●如上所述，一項(xiàng)回顧性報(bào)告(n=97)提供了長(zhǎng)期地諾單抗使用數(shù)據(jù)，其中43例患者在中位12個(gè)月(6-45個(gè)月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個(gè)月(9-115個(gè)月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]?？傮w而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，包括不可切除組54例患者中的5例(9%)。只有長(zhǎng)期治療的患者出現(xiàn)了輕度周?chē)窠?jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)同樣，有多項(xiàng)病例報(bào)告顯示地諾單抗治療時(shí)，GCTB發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化[123,167,168]，但尚不清楚轉(zhuǎn)化率是否高于這一風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)期值。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)如上所述，2013年6月，美國(guó)批準(zhǔn)地諾單抗用于無(wú)法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)迄今用于試驗(yàn)的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個(gè)月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量。雙膦酸鹽—體外研究表明，雙膦酸鹽或許能有效殺死GCTB的基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣細(xì)胞[169,170]。少量臨床報(bào)告發(fā)現(xiàn)，該藥可改善癥狀，并控制局部病變，有時(shí)會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間[170-172]。但在術(shù)前治療后未見(jiàn)腫瘤巨細(xì)胞根除[171,173]。鑒于大多數(shù)雙膦酸鹽研究都早于地諾單抗試驗(yàn)，其在GCTB患者臨床治療中的作用仍有待明確。化療和干擾素—多項(xiàng)研究報(bào)道了應(yīng)用細(xì)胞毒化療(異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、多柔比星和順鉑)處理無(wú)法切除的晚期GCTB[39,41,48,174-177](在一些病例中還用于骨外腫瘤[178])，但這些都不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。鑒于該病通常為良性，其他療法效果優(yōu)、耐受好，除非是真正惡性的GCTB，一般不將化療視作標(biāo)準(zhǔn)療法。干擾素已用于治療“侵襲性”病變，但存在顯著副作用[179,180]。雖然個(gè)案數(shù)據(jù)提示干擾素有抗腫瘤活性[13,179,180]，但因缺乏前瞻性研究，其效用仍未得到證實(shí)，尤其是在地諾單抗問(wèn)世后。雖然指南(National Comprehensive Cancer Network)建議，對(duì)于無(wú)法接受連續(xù)動(dòng)脈栓塞、地諾單抗或放療的GCTB患者，也可選擇干擾素α2b，但是鑒于耐受性差，給予干擾素有一定難度，因此要綜合考慮。皮質(zhì)類(lèi)固醇—在伴骨外巨細(xì)胞瘤的Paget病患者中，一些資料表明用類(lèi)固醇治療可達(dá)到局部控制[181,182]。據(jù)報(bào)道，在下頜骨CGCG病例中，曲安西龍局部注射入腫瘤也可有效控制GCTB的生長(zhǎng)[183]。治療后監(jiān)測(cè)關(guān)于任意部位GCTB的合適治療后監(jiān)測(cè)，尚未達(dá)成共識(shí)。NCCN共識(shí)指南推薦以下方案：●體格檢查和根據(jù)臨床需要對(duì)手術(shù)部位實(shí)施影像學(xué)檢查(X線平片；增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)?！裥夭坑跋駥W(xué)檢查每6個(gè)月1次，持續(xù)2年，之后每年1次。我們通常在治療后3個(gè)月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個(gè)月1次，持續(xù)2-3年，接下來(lái)每年1次。隨訪至少5年，因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚[36]。但調(diào)整個(gè)體患者的術(shù)后影像學(xué)檢查頻率需要臨床判斷；最重要的考慮因素之一是進(jìn)一步手術(shù)干預(yù)的效用?？偨Y(jié)與推薦●骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)是一種交界性骨腫瘤，但有局部侵襲性，一般表現(xiàn)為年輕成人長(zhǎng)骨骨骺區(qū)的溶骨性病變，通常出現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)周?chē)?參見(jiàn)上文‘引言’)●GCTB的臨床行為不可預(yù)測(cè)。盡管視為良性病變，但單純刮除術(shù)后往往局部復(fù)發(fā)，甚至可發(fā)生轉(zhuǎn)移。正如其名“良性”肺種植，GCTB肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后并不像其他轉(zhuǎn)移瘤那樣糟糕。極少數(shù)巨細(xì)胞瘤病例會(huì)發(fā)生原發(fā)性惡變。沒(méi)有臨床、組織學(xué)及影像學(xué)參數(shù)能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其侵襲性行為。(參見(jiàn)上文‘自然病程’)●所有患者均需接受原發(fā)部位影像學(xué)檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。指南(National Comprehensive Cancer Network)推薦利用胸部CT來(lái)評(píng)估肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后，我們通常僅為局部復(fù)發(fā)性病變患者安排胸部CT。其他患者則適合普通胸片。放射性核素骨掃描可能適用于多中心疾病分期，但對(duì)骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確共識(shí)。(參見(jiàn)上文‘影像學(xué)診斷性檢查’)●附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對(duì)于可能切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)]填充，而不能單純刮除(Grade 1B)。(參見(jiàn)上文‘外科手術(shù)’)更廣泛的手術(shù)指征包括：延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位性病理性骨折，或關(guān)節(jié)面受到嚴(yán)重破壞。對(duì)于潛在可切除的GCTB患者，若其初始手術(shù)會(huì)導(dǎo)致功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，則初始治療可用地諾單抗替代切除術(shù)。此時(shí)長(zhǎng)期使用地諾單抗必須權(quán)衡利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性附肢骨GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對(duì)于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、放療或動(dòng)脈栓塞。局部復(fù)發(fā)者肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增高。此類(lèi)患者應(yīng)使用胸部CT篩查肺轉(zhuǎn)移。(參見(jiàn)上文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)現(xiàn)有證據(jù)不足以支持手術(shù)治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB后使用地諾單抗，有待進(jìn)一步信息?！駥?duì)于獲得理想手術(shù)切緣必定會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會(huì)犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，可選擇地諾單抗或放療。(參見(jiàn)上文‘放療’和‘新輔助地諾單抗’)骶骨腫瘤患者也可選擇動(dòng)脈栓塞，但公開(kāi)的經(jīng)驗(yàn)有限。(參見(jiàn)上文‘骶骨腫瘤’)●脊柱巨細(xì)胞瘤很難治療。應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)。但地諾單抗也有效，特別是對(duì)于無(wú)法切除的腫瘤和高風(fēng)險(xiǎn)部位的腫瘤；有時(shí)可達(dá)到長(zhǎng)期控制。長(zhǎng)期地諾單抗治療必須權(quán)衡利弊。因?yàn)榛颊吒饔懈鞯碾y處，應(yīng)個(gè)體化處理。(參見(jiàn)上文‘脊柱腫瘤’和‘新輔助地諾單抗’)●大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移患者的結(jié)局良好，不會(huì)因病死亡。不過(guò)，我們建議大多數(shù)患者接受手術(shù)治療，而非觀察(Grade 2B)。若選擇觀察，則需密切監(jiān)測(cè)，以便早期檢出腫瘤進(jìn)展。(參見(jiàn)上文‘肺轉(zhuǎn)移’)●核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體配體(RANK/RANKL)軸在介導(dǎo)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為采用該路徑靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。鑒于目前有效性和安全性證據(jù)的份量，對(duì)于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，我們建議也可使用地諾單抗替代其他形式的全身治療(Grade 2B)。但地諾單抗治療GCTB的長(zhǎng)期影響尚不完全清楚，可能包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。(參見(jiàn)上文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)其他全身治療(包括雙膦酸鹽、化療以及干擾素)的作用尚不完全清楚，因?yàn)榇蟛糠盅芯慷荚缬诘刂Z單抗療效確認(rèn)試驗(yàn)。(參見(jiàn)上文‘雙膦酸鹽’和‘化療和干擾素’和‘皮質(zhì)類(lèi)固醇’)●我們通常在治療后3個(gè)月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個(gè)月1次，持續(xù)2-3年，之后每年1次?；颊唠S訪至少5年，因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚。但治療后最佳監(jiān)測(cè)頻率尚無(wú)共識(shí)，個(gè)體患者的術(shù)后影像學(xué)檢查頻率需要依靠臨床判斷。(參見(jiàn)上文‘治療后監(jiān)測(cè)’)參考文獻(xiàn)Cooper AS, Travers B. 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黃穩(wěn)定副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 上一篇文章我以問(wèn)答的形式給朋友們介紹了骨巨細(xì)胞瘤的基本知識(shí)，接下來(lái)我給大家?guī)?lái)脊柱骨巨細(xì)胞瘤及四肢骨巨細(xì)胞瘤的診斷和治療方面的知識(shí)。脊柱骨巨細(xì)胞瘤不同于四肢，其臨床表現(xiàn)通常比較隱匿，影像學(xué)不典型，這在一定程度上造成了其診斷較為困難。而且，目前尚無(wú)針對(duì)骨巨細(xì)胞瘤的特異性生物學(xué)標(biāo)記物，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷無(wú)特殊幫助。因此，脊柱骨巨細(xì)胞瘤的診斷有必要嚴(yán)格遵循“三結(jié)合原則”，即臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查相結(jié)合。臨床表現(xiàn)① 疼痛：是脊柱骨巨細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，通常是最初癥狀，甚至是就診時(shí)的唯一癥狀。主要是由于腫瘤侵犯局部組織而引起，但早期疼痛往往不典型。② 神經(jīng)功能障礙：是除疼痛之外最常見(jiàn)的臨床癥狀，主要由腫瘤壓迫脊髓或神經(jīng)根而引起，其嚴(yán)重程度與脊髓和神經(jīng)根受壓的程度相關(guān)。由于骨巨細(xì)胞瘤呈偏心性生長(zhǎng)，因此癥狀通常偏向一側(cè)肢體。③ 脊柱畸形：可由椎體病理性骨折引起，也可由腫瘤造成的疼痛刺激而出現(xiàn)脊柱側(cè)彎。影像學(xué)診斷X線檢查：由于脊柱結(jié)構(gòu)復(fù)雜，X線表現(xiàn)往往比較隱蔽、不典型?？娠@示膨脹性、溶骨性破壞，肥皂泡樣改變不明顯，周?chē)鷽](méi)有硬化帶及骨膜反應(yīng)。CT檢查：可清晰顯示腫瘤的侵犯范圍，可顯示椎體及附件呈溶骨性、膨脹性、偏心性改變，多數(shù)有椎旁軟組織腫塊形成。骨破壞區(qū)內(nèi)可有粗細(xì)不一、數(shù)量不等的骨嵴，形成多房性的所謂“肥皂泡”樣外觀，也可呈均一性圓形或卵圓形溶骨腔。腫瘤大多無(wú)硬化性邊緣和骨膜反應(yīng)，有時(shí)腫瘤內(nèi)含有囊腔。MR檢查：有助于明確腫瘤與椎管內(nèi)及椎旁軟組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，腫瘤在T1加權(quán)像上呈低信號(hào)，在T2加權(quán)像上多呈等、低信號(hào)或混雜高信號(hào)，增強(qiáng)掃描后明顯強(qiáng)化；合并動(dòng)脈瘤樣骨囊腫者表現(xiàn)為多囊狀高信號(hào)，可見(jiàn)液-液平面。核素骨掃描或PET/CT檢查：主要用于明確全身骨骼受累情況，尤其是對(duì)多中心骨巨細(xì)胞瘤的診斷有一定意義，但通常不作為常規(guī)和首選檢查。病理學(xué)診斷病理診斷是骨巨細(xì)胞瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前進(jìn)行病理檢查，有助于明確病變的類(lèi)型，對(duì)于制定治療方案和判斷患者預(yù)后均有重要的指導(dǎo)意義?；顧z主要有切開(kāi)活檢或穿刺活檢，首選CT引導(dǎo)下穿刺活檢，由熟練的醫(yī)師完成。如穿刺活檢無(wú)法明確，則建議重新穿刺或切開(kāi)活檢。2019年08月17日2812
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劉力劍副主任醫(yī)師 廊坊市人民醫(yī)院 磁共振室 骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone）起源于骨的非成骨性結(jié)締組織，腫瘤的主要成分為類(lèi)似破骨細(xì)胞的巨細(xì)胞和圓形及梭形的基質(zhì)細(xì)胞。由于其主要成分與破骨細(xì)胞類(lèi)似，故也稱(chēng)為破骨細(xì)胞瘤（Osteoclastoma）。一、病理 Jaffe認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤發(fā)生于骨髓內(nèi)的間質(zhì)細(xì)胞。大體解剖上，可見(jiàn)腫瘤占據(jù)了骨端的一部或大部，及相鄰骨干部腫瘤由軟而脆旦易出血的肉芽組織構(gòu)成，無(wú)纖維包膜。當(dāng)腫瘤出血時(shí)，呈褐色或紅色。血腫機(jī)化后呈灰白色。腫瘤發(fā)生壞死則呈黑黃色。在出色和壞死區(qū)域內(nèi)，可有囊變，囊內(nèi)含粘液或血液。腫瘤本身常被結(jié)締組織間隔分隔。鄰近的骨皮質(zhì)膨脹、變薄，形成不完整且菲薄的骨殼；腫瘤也可穿破骨殼而長(zhǎng)入軟組織中，有時(shí)尚有包膜，有時(shí)則浸潤(rùn)周?chē)M織。在腫瘤的四周常有一薄層反應(yīng)新生骨。關(guān)節(jié)軟骨常不受侵犯。 顯微鏡下 骨巨細(xì)胞瘤主要由巨細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞組成，巨細(xì)胞體積大，多核，核數(shù)平均20－30個(gè)，最多可達(dá)100個(gè)。基質(zhì)細(xì)胞呈圓形或梭形，除能融合成巨細(xì)胞外，并能向吞噬細(xì)胞，纖維細(xì)胞或成骨細(xì)胞分化，即具多能性。如典型巨細(xì)胞減少或消失，而基質(zhì)細(xì)胞排列混亂，緊密，數(shù)量增加，形狀大小不一，則考慮為惡性巨細(xì)胞瘤。 組織學(xué)上，一般將巨細(xì)胞瘤分為三級(jí)： Ⅰ級(jí)：即良性巨細(xì)胞瘤，所含巨細(xì)胞體積大，數(shù)目多，分布均勻，胞核數(shù)目一般在50上，偶見(jiàn)核分裂。基質(zhì)細(xì)胞以梭形為主，胞質(zhì)豐富，胞膜不膜大小不一，染色淺，分布較松散，不成束條或旋轉(zhuǎn)渦狀。 Ⅱ級(jí)：即有惡性傾向的巨細(xì)胞瘤，基質(zhì)細(xì)胞排列緊密，成束狀或旋渦狀。胞核大形狀不一，可見(jiàn)核分裂。巨細(xì)胞數(shù)目和體積減少，分布不均，胸核增大，數(shù)目稀少，染色深。 Ⅲ級(jí)：即惡性的巨細(xì)胞瘤，基質(zhì)細(xì)胞排列緊密紊亂，胞質(zhì)少，形狀不一。胞核增大，增多，染色深，核分裂多。巨細(xì)胞體積小，數(shù)目少，分布不均，胸核增大，數(shù)目稀少，染色深。 二、臨床 ⒈發(fā)病年齡 20－40歲的青壯年占發(fā)病總數(shù)的80％以上，20歲以下和40歲以上者少見(jiàn)，10歲以下的兒童更少見(jiàn)，男女發(fā)病率大致相等。 ⒉常見(jiàn)癥狀 ①腫瘤部位的疼痛及腫脹，疼痛有活動(dòng)后加重，休息后減輕的特點(diǎn)，當(dāng)骨質(zhì)破壞明顯時(shí)，疼痛變?yōu)槌掷m(xù)性。 ②腫瘤有潛襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，往往在長(zhǎng)到很大以前未察到明顯的癥狀。 ③腫瘤長(zhǎng)大后，可引起骨及關(guān)節(jié)的功能障礙。亦常出現(xiàn)肌肉萎縮。 ④晚期病例觸診時(shí)有“劈啪”的響聲或按乒乓球感覺(jué)，甚至感到搏動(dòng)。 ⑤有的患者直到病理骨折后，始發(fā)現(xiàn)患病。 三、Ｘ線表現(xiàn) 骨巨細(xì)胞瘤多發(fā)生在骨骺融合后的成熟骨的骨端。 ①早期：常于長(zhǎng)管狀骨骨端部見(jiàn)到偏心性骨質(zhì)破壞區(qū)，呈圓形或橢圓形。腫瘤與周?chē)狈︿J利的邊界而顯模糊，腫瘤周?chē)鸁o(wú)浸潤(rùn)，其鄰近皮質(zhì)可因膨脹而變薄，但不伴骨膜反應(yīng)。此時(shí)，在中心部，還不一定即能顯示骨性間隔。 ②由于腫瘤增大，向周?chē)鷶U(kuò)張，其向骨端部擴(kuò)張的速度較向骨干部尤為顯著，腫瘤可以一直擴(kuò)展到關(guān)節(jié)下方，其橫向和縱向擴(kuò)張的程度是相仿的，有時(shí)橫向甚至超過(guò)縱向，這種橫向明顯擴(kuò)張的現(xiàn)象在其他骨腫瘤是不易見(jiàn)到的。 ③此瘤不侵犯關(guān)節(jié)，骨端中心區(qū)的病變達(dá)到關(guān)節(jié)軟骨下方就停止進(jìn)展，而骨端的邊緣部病變?nèi)岳^續(xù)發(fā)展，因而相對(duì)將關(guān)節(jié)陰影陷入于腫瘤陰影之內(nèi)，同樣地，在腫瘤與骨干部分，也可因腫瘤迅速增大擴(kuò)張，而將骨干一部分埋于腫瘤陰影內(nèi)。 ④在腫瘤中心部顯出泡沫透亮區(qū)為巨細(xì)胞瘤的典型表現(xiàn)，泡沫狀陰影的形成，是腫瘤周?chē)鷼埓鏀嗔训墓瞧べ|(zhì)或皮質(zhì)內(nèi)形成的骨嵴及骨性間隔的重疊投影。 ⑤極少數(shù)病例，巨細(xì)胞瘤病變可超過(guò)關(guān)節(jié)累及鄰近骨骼，例如股骨上端病變超過(guò)髕關(guān)節(jié)累及同側(cè)髂骨，又如脊椎巨細(xì)胞瘤可超過(guò)椎間盤(pán)累及鄰近椎體。 ⑥腫瘤迅速增大，附近骨近骨皮質(zhì)出現(xiàn)蟲(chóng)蛀狀破壞，鈣化的瘤體或骨化部分又被吸收破壞等現(xiàn)象，皆為惡性或惡變指征。 四、鑒別診斷 ㈠骨囊腫 好發(fā)于兒童及青年，病變多位于肱骨干骺端，漸次向骨退縮，其向周?chē)蛎洸蝗缇薮蠹?xì)胞明顯，多房性骨囊腫內(nèi)可有殘存的條狀骨小梁，但不易看到典型泡沫狀影象。 ㈡良性成軟骨細(xì)胞瘤 患者年齡一般在30歲以下，好發(fā)于四肢長(zhǎng)骨骺，Ｘ線表現(xiàn)為腫瘤透亮區(qū)內(nèi)有絮狀或砂粒樣鈣化點(diǎn)，與骨巨細(xì)胞瘤不同。 ㈢甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 病變多發(fā)局部骨膨脹較少，可發(fā)生彎曲畸形，并具全身性骨質(zhì)疏松，皮質(zhì)變薄，骨膜下吸收等。實(shí)驗(yàn)室檢查血鈣，磷酸酶增高，血磷減少。2011年02月26日8213
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