罕見腫瘤-“骨肉瘤”保肢及肺轉移治療新進展——北京大學第一醫(yī)院骨腫瘤科燕太強骨肉瘤是兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，占兒童原發(fā)惡性腫瘤的第三位，發(fā)病率遠低于兒童白血病和淋巴瘤，僅為2-3/百萬人群。骨肉瘤最常發(fā)生于長骨干骺端，也就是青少年肢體生長最活躍的部位，依次為股骨遠端、脛骨近端、肱骨近端和股骨近端等。雖然骨肉瘤為罕見腫瘤，但其對患兒身心健康的影響和社會的危害極大。隨著國內外新輔助化療的開展，骨肉瘤保肢治療已成為主流，保肢技術和手段也獲得了極大的提高。然而骨肉瘤生存率近40年一直處于“平臺期”，肺轉移成為限制患者生存率進一步提高的“瓶頸”。關于骨肉瘤病因、臨床表現(xiàn)和早診早治的科普宣教活動，本人已在2021年4月的“全國腫瘤防治宣傳周”上發(fā)表過，請大家查閱了解（見燕太強好大夫在線的科普號）。今年“2·29“世界罕見病日”旨在呼吁社會提高對罕見疾病的認識，積極治療，改善罕見病患者的生命質量。借此機會，本人將對骨肉瘤進行系列科普，重點關注骨肉瘤保肢新進展，骨肉瘤肺轉移臨床治療進展以及基礎科研轉化為打破肺轉移“瓶頸”帶來的曙光。學術報告【病例分享1】：男孩10歲，左脛骨近端骨肉瘤，新輔助化療后反應良好，初次手術行脛骨近端瘤段截除，脛骨半關節(jié)置換術，術后完成全部六個療程的化療。術后8年，患肢局部未復發(fā)，也未出現(xiàn)肺轉移。患兒此時已達到骨肉瘤臨床治愈標準，但由于孩子身高已達180cm，左下肢肢體短縮已有7cm，墊高鞋底已無法完成步態(tài)矯正，且患者無法長時間行走。為避免日后患者出現(xiàn)骨盆傾斜和脊柱側彎，需要進行干預處理。雖然短縮主要發(fā)生在脛骨，但可通過外固定架延長同側股骨，基本達到了雙下肢等長。3個月后攝片示骨生長良好，可以扶拐行走（下圖）。兒童半關節(jié)假體，肢體不等長延長【科普答疑】兒童肢體骨肉瘤如何盡量保留肢體生長潛能？腫瘤切除后大段骨缺損重建方法最常用的是腫瘤假體置換，既往滅活再植、異體骨關節(jié)移植、膝關節(jié)融合等方式，由于并發(fā)癥高，療效差，已淘汰不用?，F(xiàn)在的腫瘤假體發(fā)展為組配假體，骨缺損段的長度可以像“樂高插件”一樣隨意組裝長度，術中操作方便簡單。且髓腔柄為骨長入生物型，可延長假體使用壽命。（病例1圖）兒童肢體腫瘤假體置換非常重要的是保留肢體生長潛能。眾所周知，人體身高的70%來自膝關節(jié)兩側（股骨遠端和脛骨近端）骨骺的生長延伸，任何一側的損傷必將造成肢體的不等長。但由于肢體骨肉瘤70%左右發(fā)生在股骨遠端和脛骨近端，因此膝關節(jié)一側的骨骺必將隨著腫瘤瘤段的廣泛切除而消失。如何保留膝關節(jié)另一側骨骺的生長潛能，減少日后肢體不等長的程度是手術計劃中非常重要的環(huán)節(jié)。根據具體情況可采用不同處理方式。比如采用單純半關節(jié)置換或兒童鉸鏈關節(jié)，避免對側骨骺損傷；股骨遠端假體置換在術中即可延長2cm，脛骨近端假體可延長1cm；如果腫瘤距離骨骺或關節(jié)面尚有3cm以上安全距離，也可嘗試保留骨骺或關節(jié)面，采用最新的3D打印個性化定制假體（下圖），3D假體面可以和截骨端達到骨性愈合，日后肢體可以達到幾乎等長；如果肢體不等長確實無法通過保守方法解決，可以在腫瘤治愈后行外固定架或增加假體插件延長肢體。保肢的優(yōu)勢在于患者不僅保留了完整的肢體，也保全了健康的心理，對家庭和社會的穩(wěn)定非常重要。腫瘤組配生物型假體以及3D打印個體化定制假體的發(fā)展使患者可獲得更接近生理狀態(tài)的假體功能和假體壽命。脛骨近端3D打印假體【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12歲的小姑娘在北京大學第一醫(yī)院骨腫瘤科確診為肱骨近端骨肉瘤。當時國內骨肉瘤新輔助化療和保肢手術剛剛起步，小姑娘嘗試保肢失敗后遺憾地接受了截肢手術，術后繼續(xù)化療。然而身心打擊接踵而至，術后一年，患者出現(xiàn)了左肺轉移，接受了開胸肺轉移灶切除術；第二年，患者右肺也發(fā)現(xiàn)了轉移灶，再次進行了右側開胸手術。小姑娘這種不樂觀的情況在當時能夠繼續(xù)接受治療亦是不易，更何談達到治愈的目的。好在由于患者家屬和北大醫(yī)院骨腫瘤科的堅持治療，奇跡降臨到了小姑娘身上。之后的她是幸運的，定期復查，局部沒有復發(fā)，遠處沒有出現(xiàn)新的轉移灶。她還組建了家庭，也有了自己健康的孩子。2023年底，她52歲了，享受著正常人普通幸福的生活！【科普答疑】影響骨肉瘤生存的預后因素有哪些？影響骨肉瘤生存的預后因素有很多。年齡因素：化療耐受性與年齡相關，年輕患者的化療劑量-強度高，預后好于40歲以上的成人；腫瘤部位和體積因素：年齡較大患者腫瘤更容易發(fā)生于中軸骨，比如骨盆和脊柱部位，且腫瘤體積較大，腫瘤化療反應差，因此骨盆部位的骨肉瘤預后差于肢體；化驗檢查：一般堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶高并不說明患者的預后，但動態(tài)觀察可以反映患者化療反應或監(jiān)測腫瘤術后有無復發(fā)；單發(fā)還是多發(fā)因素：多發(fā)骨肉瘤堿性磷酸酶也顯著高于單發(fā)患者，多發(fā)比單發(fā)預后顯著差；化療反應因素：一般來說腫瘤對化療敏感，是比較有利的預后因素，化療后腫瘤壞死率高于90%的患者的生存率顯著高于低于90%的患者，這具有統(tǒng)計學意義；肺轉移因素：這是最重要的預后因素，肺轉移的患者五年生存率降低至30-40%，具體取決于肺轉移出現(xiàn)的時間點，肺轉移的數(shù)量，單肺還是雙肺累及，以及肺轉移是否可以被完全去除。雙肺轉移【科普答疑】為什么骨肉瘤肺轉移是限制患者生存的“瓶頸”？歸功于上世紀80年代興起的新輔助化療，不僅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，而且患者的五年生存率也由過去的不足20%提高到50-60%。然而近40年來，全世界骨肉瘤患者的生存率一直處于“平臺期”。盡管臨床上在不斷嘗試新藥或增大原有化療藥物的劑量，對骨肉瘤患者的生存率提高收效甚微，主要原因在于25-40%的患者在化療過程中或化療后2年內出現(xiàn)肺轉移。一旦出現(xiàn)肺轉移，則預示著腫瘤的生物學行為具有更強的侵襲性或化療耐藥或綜合治療抵抗等，肺轉移灶進展的長期有效控制將會非常棘手。遺憾的是目前各種靶向藥物的臨床使用以及最新的免疫治療，如抗PD1，PDL1抗體收效甚微，肺轉移仍是患者預后不佳的最主要因素，也是限制患者五年生存率進一步提高的“瓶頸”。病例討論【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增加肺轉移的發(fā)生？有的患者在術前化療過程中沒有發(fā)現(xiàn)肺轉移，但保肢術后化療過程中定期復查發(fā)現(xiàn)了肺轉移。是保肢增加了肺轉移的發(fā)生嗎？答案是否定的。因為肺轉移是原發(fā)部位骨肉瘤細胞通過血液傳播到肺部，在肺部首先形成微小轉移灶（這個階段現(xiàn)在的檢查手段不能發(fā)現(xiàn)），再發(fā)展為可檢測到的大轉移灶。一個事實就是，在化療出現(xiàn)之前，所有肢體骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者將死于肺轉移，說明肺轉移在80%的患者初診時就已經存在。歸功于新輔助化療的開展，消滅了部分患者肺轉移，使五年生存率由低于20%升高到50-60%，說明仍有部分患者的肺轉移不能被化療消除。另外理論上通過化療將腫瘤局部和全身控制后，將局部腫瘤切除，有利于消除原發(fā)部位腫瘤繼續(xù)出現(xiàn)轉移的風險。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治療方式，因此保肢和截肢都不會增加肺轉移的發(fā)生?！究破沾鹨伞抗侨饬龇无D移臨床該如何治療？雖然出現(xiàn)肺轉移后處理非常棘手，但并不代表沒有治愈的希望。如病例2的小姑娘一樣，通過積極的治療，同樣可以獲得對抗疾病的信心。肺轉移常規(guī)處理方式如下圖所示。一項回顧性分析表明，對于可切除的骨肉瘤肺轉移灶，手術組患者的無進展生存時間(21.6vs3.65月，P=0.011)和總生存時間(34.0vs12.4月，P=0.0044)均顯著優(yōu)于單純接受化療組。對于拒絕手術或無法手術切除的多發(fā)轉移患者，可以采用伽馬刀或中子放療。另外，霧化吸入化療治療肺轉移可以減少化療的全身反應，增加肺轉移灶局部高濃度，小鼠骨肉瘤肺轉移模型顯示肺轉移灶縮小。目前吉西他濱霧化吸入I/II期臨床試驗正在進行中。查房【科普答疑】現(xiàn)在骨肉瘤哪些基礎科研成果已臨床轉化？能否發(fā)現(xiàn)治療肺轉移新的靶點？骨肉瘤的基礎科研包括骨肉瘤的發(fā)病機制和肺轉移機制，這些研究一直如火如荼地進行著。隨著對骨肉瘤基因組學、轉錄組學、蛋白組學以及代謝組學等多組學的研究深入，人們逐漸認識到骨肉瘤是一個非常奇特的腫瘤。不同于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他實體瘤可以發(fā)現(xiàn)致病的基因突變或融合基因，可以開發(fā)出特異的靶向藥物，骨肉瘤存在染色體高度不穩(wěn)定現(xiàn)象，表現(xiàn)為復雜多變的染色體數(shù)目和結構異常以及非整倍體核型，因此很難用一種或幾種機制來解釋骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。至今為止，沒有發(fā)現(xiàn)一個編碼蛋白質有意義的基因突變，因此沒有特異的骨肉瘤靶向藥物。對骨肉瘤免疫微環(huán)境的研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤中免疫細胞浸潤很低，屬于免疫“冷腫瘤”。現(xiàn)在采取的策略在于使用阻斷腫瘤細胞異常信號傳導途徑的蛋白激酶抑制劑，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；針對腫瘤微環(huán)境中異常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼；阻斷細胞內異常激活蛋白的卡博替尼等。這些均已轉換為臨床應用，并取得了一定的臨床效果。另外采用溶瘤病毒注射、Car-T提高骨肉瘤免疫治療效果，也正處于臨床試驗中。中國國家自然基金委針對罕見病也專門設立了專項基金研究，為發(fā)現(xiàn)骨肉瘤肺轉移新靶點的多組學研究正在進行中。相信在不久的將來，骨肉瘤肺轉移這一限制患者生存的“瓶頸”一定會被突破！【專家檔案】燕太強教授/博士生導師北京大學第一醫(yī)院骨腫瘤科主任醫(yī)師，北京大學博士，加拿大和美國博士后，全國知名的骨腫瘤外科專家。在北京大學人民醫(yī)院骨腫瘤科郭衛(wèi)團隊工作近30年，臨床診療經驗豐富。2024年1月工作調動到北大醫(yī)院，升任骨腫瘤科主任。業(yè)務專長為良、惡性骨與軟組織腫瘤診療，癌癥骨轉移微創(chuàng)治療。臨床特色為原發(fā)惡性骨腫瘤（骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤等）保肢，感染/松動等腫瘤假體翻修，兒童保肢生長潛能保留，復雜高難度3D打印半骨盆置換，骶骨、脊柱腫瘤切除重建，多發(fā)骨軟骨瘤病/神經纖維瘤病/硬纖維瘤等導致的畸形矯正等。獲得了9項國家和省部級基金資助，培養(yǎng)碩士/博士11名。中國抗癌學會骨腫瘤與骨轉移瘤專業(yè)委員會委員，國自然二審以及國家衛(wèi)健委臨床醫(yī)學研究和成果轉化專家等。【門診時間】：北京大學第一醫(yī)院廠橋院區(qū)，周一（下午）和周三（上午）大興院區(qū)，周四（上午）附：此科普已同步發(fā)表在以下網站和微信平臺，大家可以查閱罕見腫瘤-“骨肉瘤”保肢及肺轉移治療新進展-中華健康網鏈接：http://www.iiijk.com/cjxw/26-120909.html-好醫(yī)生網鏈接：http://yisheng.12120.net/news/jkpt/content_0216813026.html-現(xiàn)代健康網鏈接：http://www.xdjkw.net/fkjb/3382.html-大眾健康網鏈接：http://www.dzjkw.net/zixun/33875.html-全民健康網鏈接：https://www.qm120.com/news/hydt/20240226190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