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李洪濤副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 大多數(shù)骨肉瘤患者診斷后不建議馬上手術(shù)，而建議手術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，術(shù)前化療具有幾個重要的目的和優(yōu)勢：1.減少腫瘤細(xì)胞的擴散：術(shù)前新輔助化療可以降低腫瘤細(xì)胞的活性，從而減少手術(shù)過程中腫瘤細(xì)胞擴散的風(fēng)險。2.殺滅微小轉(zhuǎn)移灶：骨肉瘤常常在早期就已發(fā)生微小的轉(zhuǎn)移（尤其是肺部）。新輔助化療可以殺滅這些微小的轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。3.改善預(yù)后：大量研究表明，骨肉瘤患者接受了新輔助化療的預(yù)后優(yōu)于僅接受手術(shù)治療的患者。新輔助化療與手術(shù)和術(shù)后輔助化療的綜合治療模式，已成為骨肉瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2024年06月19日
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謝璐副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 1、前言隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向藥的應(yīng)用成為了目前的熱門話題。遺憾的是，骨肉瘤沒有類似于非小細(xì)胞肺癌那樣源基因驅(qū)動的點突變，而更加特此性地標(biāo)為染色體碎裂、全基因組復(fù)制(WholeGenomeDoubling,WGD)導(dǎo)致的基因擴增和重排[1]。骨肉瘤具有復(fù)雜的基因不穩(wěn)定性和高度的遺傳異質(zhì)性；同時可特征性地出現(xiàn)某些抑癌因子和癌基因的改變，包括p53、Rb、CDK4、MDM2和MYC[2]。雖然全外顯子測序做了大量的研究，但是其實分析大多數(shù)局限于已知基因的變化，但是測序中的已知基因只占骨肉瘤測序基因中的15%左右，多數(shù)沉沒于水中的基因還有很多待探索的空間[3]。同時，這些檢測到的基因結(jié)構(gòu)變異是否為用藥的靶點有待進(jìn)一步探索。由于單一藥物不太可能導(dǎo)致明顯的骨肉瘤退縮，因此臨床常需聯(lián)合用藥[1]。幾十年來，骨肉瘤的治療一直集中在細(xì)胞毒性藥物（化療藥）和細(xì)胞抑制性藥物（靶向藥）的開發(fā)，但常因存在腫瘤間或腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性而導(dǎo)致令人失望的結(jié)果[1]。雖然免疫治療可以誘導(dǎo)腫瘤的持久反應(yīng)和改善預(yù)后，但在近年來的免疫節(jié)點抑制劑的臨床試驗中僅有少數(shù)個案的骨肉瘤患者獲得了可持續(xù)的臨床受益，且在整體人群中無統(tǒng)計學(xué)生存優(yōu)勢[1,4,5]。如何選擇可能受益于免疫治療的骨肉瘤亞群已成為迫切需要解決的問題。2、兒童及青少年骨肉瘤基因型特點2.1骨肉瘤基因型的復(fù)雜性骨肉瘤，尤其是青少年的骨肉瘤，特征性地存在復(fù)雜的核型。早年，BridgeJA等[6]的研究提示，骨肉瘤的基因型充斥著異倍體、反復(fù)的染色體斷裂和重排。因此得出結(jié)論，骨肉瘤的基因型特征為染色體的異樣斷裂，且呈個體“指紋樣”的差異。這是第一篇形容骨肉瘤的染色體斷裂點并非隨機，更多地出現(xiàn)在1,2,3,4,11,12,14,16,17,19和22號染色體的特定區(qū)域。同時，雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）在該疾病也極其重要，突出在17號染色體，腫瘤抑癌基因TP53的改變由此而來[7]。2023年的結(jié)締組織腫瘤（ConnectiveTissueOncologySociety,CTOS）年會上,由波士頓兒童醫(yī)院牽頭的全美12家兒童腫瘤建立的骨肉瘤基因測序數(shù)據(jù)庫GAIN（GenomicAssessmentInformsNovelTherapy）有報告了新的結(jié)果，人們把傳統(tǒng)的關(guān)注于脫氧核糖核酸（DNA）的測序轉(zhuǎn)向于核糖核酸（RNA）測序的結(jié)果，提出骨肉瘤大多數(shù)的結(jié)構(gòu)變異（StructuralVariation,SVs）是染色體碎裂事件的一部分，并不能用已知的機制來解釋[8]。在同一腫瘤身上可以看到非常多的核型的多樣性。而缺失-染色體易位-擴增（Loss-Translocation-Amplification,LTA）的染色體碎裂導(dǎo)致了相伴的TP53缺失，癌基因的擴征和WGD[8]。LTA是一種新的重排機制，解釋了骨肉瘤復(fù)雜的基因型，且這種改變只出現(xiàn)于骨肉瘤，而在其他31種兒童癌癥中不曾出現(xiàn)。在為數(shù)不多的描述骨肉瘤基因型的文獻(xiàn)中（表1），高度提示以下抑癌和原癌基因的改變：CDK4/6，P53，MDM2，MYC，Rb等等[9,10]。馬丁等[11]提出骨肉瘤的主要染色體改變?yōu)?q,6q,9,10,13和17p染色體的節(jié)段缺失和3q,6q,9,10,13和17p染色體的倍增，而6p染色體的獲得通常涉及RUNX2,VEGFA,E2F3,PIM1和CCND3的改變，這些在骨肉瘤的成癌機制上均有研究。盡管如此，配對標(biāo)本進(jìn)行腫瘤進(jìn)化過程的研究極少，關(guān)于骨肉瘤的成因，Negri及其同事通過深度測序13對骨肉瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的標(biāo)本，提出隨著系統(tǒng)治療的推移，骨肉瘤的拷貝數(shù)高度保守，提示該腫瘤基因型不穩(wěn)的概念可能需要更新[12]。而北大人民醫(yī)院姬濤教授曾通過個案分析，提出骨肉瘤的三種不同的進(jìn)化模式，并同臨床治療過程相關(guān)聯(lián)，提示不同的進(jìn)化模式的腫瘤學(xué)預(yù)后及對藥物的反應(yīng)不同[13]。北大人民醫(yī)院湯小東教授曾使用15對骨肉瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移配對標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)化模式的分析，結(jié)果顯示非沉默突變的基因組圖譜、腫瘤突變負(fù)荷在原發(fā)灶和配對轉(zhuǎn)移灶之間無明顯差異。進(jìn)一步采用系統(tǒng)發(fā)育樹與腫瘤系統(tǒng)發(fā)育分析顯示了亞克隆進(jìn)化模型（基于突變和拷貝數(shù)）和基于體細(xì)胞單核苷酸變異等位基因頻率的多標(biāo)本譜系樹。骨肉瘤初始骨轉(zhuǎn)移還是骨肉瘤初始肺轉(zhuǎn)移均類似于大進(jìn)化模式，即莖分支基因與主干基因整體差異較大，主要表現(xiàn)為未知的基因改變，原因不明，染色體碎裂和碎片較多[14]。2.2骨肉瘤常見的信號通路變異通過對骨肉瘤標(biāo)本的全基因組測序，MDAnderson率先進(jìn)行了各類信號通路的歸類和分析，提出骨肉瘤的基因型不穩(wěn)定與各類信號通路是相關(guān)聯(lián)的，也是骨肉瘤基因型的路標(biāo)[15]。1）TP53既往的外顯子測序研究曾提示20-50%骨肉瘤病例存在TP53的改變，而且往往存在于1號內(nèi)含子的改變中[7,16]。然而，在陳等[17]的34名兒童骨肉瘤病人的全基因組測序中，55%的TP53基因型改變來源于結(jié)構(gòu)變異。而36名來源于MDAnderson的骨肉瘤病人的標(biāo)本中，僅有25%的病人存在TP53的結(jié)構(gòu)變異[18]。TP53通路的缺失使細(xì)胞對DNA損傷基因型不穩(wěn)，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的發(fā)生。許多TP53缺失的細(xì)胞系產(chǎn)生了骨肉瘤，同時上文提到LTA也導(dǎo)致了TP53的改變，相輔相成[8]。2）Rb1和其他DNA損傷修復(fù)的信號通路視網(wǎng)膜母細(xì)胞留轉(zhuǎn)錄公受體1（Retinoblastomatranscriptionalcorepressor1,RB1），是控制細(xì)胞周期G/S轉(zhuǎn)換過程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，也是骨肉瘤基因型描述中較為常見的基因型改變。在不同的二代測序的基因型研究中，Rb1基因型的改變發(fā)生頻率為50-78%不等，其主要作用為防止因為DNA損傷而細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6,7,9,14,19]。在小鼠模型中不像TP53，單純的Rb1改變不足以誘導(dǎo)骨肉瘤的產(chǎn)生，因而很多研究假設(shè)Rb1信號通路的改變協(xié)同了TP53的失活，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的產(chǎn)生[20]。Behjati等[2]研究提示COSMIC基因印記5和8是骨肉瘤基因測序中最常見的印記，與預(yù)后差顯著相關(guān)，與該信號通路相關(guān)。3）端粒延長信號通路端?？梢员Ｗo(hù)細(xì)胞的染色體免于DNA損傷，在每次細(xì)胞分裂后染色質(zhì)變得更短，最終導(dǎo)致細(xì)胞的衰老或凋亡。在骨肉瘤發(fā)生的過程中，經(jīng)常出現(xiàn)端粒酶依賴的或不依賴的染色質(zhì)延長機制，在細(xì)胞分裂持續(xù)進(jìn)行，并使基因型不穩(wěn)的細(xì)胞進(jìn)化克隆的過程中加速細(xì)胞周期依賴的分離，避免端粒的縮短[21]。端粒基因的啟動子突變，既往報道出現(xiàn)在4.3%的骨肉瘤標(biāo)本中[22]。而非端粒酶依賴的機制，被稱為更改的端粒延長機制，往往和ATRX失活有關(guān)，在MDAnderson骨肉瘤隊列的檢測中，ATRX導(dǎo)致的改變的發(fā)生率約20%，與TP53也有一定的聯(lián)系[19,23]。目前有關(guān)于端粒酶的ATR抑制劑，以及其他關(guān)于DNA損傷修復(fù)反應(yīng)相關(guān)的抑制劑的臨床試驗正在進(jìn)行的過程中[1]。4）胰島素樣生長因子受體通路/PI3K-mTOR通路在MDAnderson的研究中20%的骨肉瘤樣本存在胰島素樣生成因子受體通路的激活[2,24]。另外，Perry等[18]發(fā)現(xiàn)，在胰島素樣生長因子的下游，PI3K或MAPK信號通路的激活也存在于27%的骨肉瘤標(biāo)本中。進(jìn)一步，該團(tuán)隊通過細(xì)胞系實驗，驗證了抑制該細(xì)胞信號通路可以抑制骨肉瘤的進(jìn)展，為重要的靶標(biāo)。在MDAnderson的測序分析中，涉及該通路的骨肉瘤占78%。在生物學(xué)標(biāo)記物有限的情況下，使用胰島素樣生長因子受體的單抗、mTOR及PI3K的抑制劑也可能是骨肉瘤協(xié)同治療的靶點[19]。2.3從基因的角度看骨肉瘤的免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)錄組分析（Transcriptome）來源于對大體RNA數(shù)據(jù)的整理以及其他方案來研究骨肉瘤與其免疫微環(huán)境的相互作用，近年來成為熱門話題。但是，由于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗，例如SARC028中免疫應(yīng)答者相比于無免疫應(yīng)答者的比例懸殊，無法進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和比對，以發(fā)現(xiàn)有意義的轉(zhuǎn)錄組差異[4]。為了更好地理解骨肉瘤的免疫浸潤浸潤水平，MDAnderson比較了其他腫瘤亞型的TCGA（theCancerGenomeAtlas,TCGA）、87名TARGET數(shù)據(jù)庫中骨肉瘤，以及一些零星的研究中的轉(zhuǎn)錄組學(xué)中免疫浸潤評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)免疫浸潤評分相比于其他腫瘤患者低得多；同時腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞CD8+與PD-L1/PD-1的染色相關(guān)[19]。GAIN的系列研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤單細(xì)胞測序提示骨肉瘤個體間存在巨大的異質(zhì)性，骨母細(xì)胞型、軟骨母細(xì)胞型及纖維母細(xì)胞型等常見普通型骨肉瘤的免疫微環(huán)境中存在顯著的免疫熱度差異，以及表觀遺傳學(xué)調(diào)控的靶點[25]。2.4RECQ家族和基因不穩(wěn)Rothmund-Thomson綜合癥（RTS）是1868年被德國眼科醫(yī)生AugusteRothmund所描述，主要表現(xiàn)為皮膚一色癥。直到1999年，該綜合征才被發(fā)現(xiàn)RECQL4基因的突變[26]。目前所知，2/3的RTS存在RECQL4基因的突變（II型）而1/3的RTS存在ANAPC1基因的突變（I型）。既往的研究發(fā)現(xiàn)，病理性RECQL4突變與骨肉瘤致病相關(guān)，而RECQL4解旋酶主要起抑制骨肉瘤發(fā)生的作用[27]。因而RTS是研究骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的天然模型。但是來源于RTS的骨肉瘤和散發(fā)的骨肉瘤模型不同，這類骨肉瘤傾向于發(fā)生于少見的骨的部位，且呈多中心發(fā)生的傾向。RECQL4基因在DNA損傷修復(fù)中的作用，臨床醫(yī)生往往在給這類病人常規(guī)一線化療的過程中，需要因為粘膜炎癥而進(jìn)行劑量減量。高通量測序提示這類骨肉瘤可能存在腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)（microsatelliteinstability,MSI）[28]。RECQL4誘導(dǎo)的骨肉瘤模型的細(xì)胞可能過表達(dá)RAD51，提示該類腫瘤可能可以采用端粒酶抑制劑聯(lián)合免疫治療來進(jìn)行系統(tǒng)治療[28]。2.5骨肉瘤的表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的管控解除為腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為在染色體調(diào)控序列中通過組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs）的乙?；腿ヒ阴；约癉NA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）甲基化的修飾，進(jìn)而導(dǎo)致下游通路轉(zhuǎn)錄表達(dá)是否正常進(jìn)行，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在骨肉瘤中，Rb1和p53基因通路是超甲基化的，在DNMTs抑制劑治療的過程中會過度表達(dá)[29]。因而骨肉瘤細(xì)胞系會被好幾種DNMTs抑制，而被影響成骨樣分化。溴結(jié)構(gòu)域和外端基序蛋白抑制劑（thebromodomainandextra-terminalmotifproteins，BETi）可可逆地作用域溴結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致一系列的蛋白表達(dá)的重排[30]。2023年CTOS年會中，Katherine團(tuán)隊[25]從轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中區(qū)分普通型骨肉瘤3個亞型的差異，并進(jìn)一步提出不同的表觀遺傳學(xué)靶點針對不同亞型的骨肉瘤有著不一樣的控制作用，TMP195/269（經(jīng)典的IIa型HDAC）抑制劑等。3、目前多靶點靶向藥物的應(yīng)用目前骨肉瘤的前瞻臨床試驗中，雖然沒有源基因驅(qū)動的靶向藥作為骨肉瘤治療靶點的結(jié)果，但是，另外一類廣譜的，抗血管生成（Anti-angiogeneticTyrosineKinaseInhibitors）的靶向藥物卻是明確可以延長進(jìn)展期患者的疾病無進(jìn)展生存期（見表2）[31-35]。但是，此后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物發(fā)揮作用主要依靠的是宏觀上抑制腫瘤新生血管和供氧，腫瘤細(xì)胞膜表面的靶點的表達(dá)，例如VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長因子受體-2，VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2）、VEGFR-3、FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體,FibroblastGrowthFactorReceptor）、PDGFR-β（血小板衍生生長因子受體,Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor）等沒有直接療效的關(guān)系。進(jìn)一步的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，卡博替尼（cabozantinib）的前瞻的單臂研究中明顯疾病無進(jìn)展生存期長于其他類似的靶向藥物，主要源自于其除了常規(guī)抑制劑靶點外，還抑制了MET、RET等靶點[34]。因而此后，這類靶向藥物更多地被稱為多靶點酪氨酸激酶的抑制劑（Multi-TargetTyrosineKinaseInhibitors）更加確切。目前在兒童腫瘤協(xié)作組中，初治的骨肉瘤患者正在進(jìn)行卡博替尼與一線化療方案MAP的聯(lián)用（詳見圖1），以期進(jìn)一步改善初治骨肉瘤的療效和長期預(yù)后。這類靶向藥最大的問題是繼發(fā)耐藥，往往窗口期為4-6月，對瘤體負(fù)荷大、高度惡性（G3）且存在肺外轉(zhuǎn)移病灶的患者，如何克服繼發(fā)耐藥是亟待解決的問題[5,31-34]?；A(chǔ)研究顯示這類多靶點抑制劑在強烈收縮供瘤血管，導(dǎo)致腫瘤乏氧而抑制腫瘤生長的同時，很容易破壞供瘤血管的血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致微觀上更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞更容易定值在這類多靶點靶向藥血藥濃度不高的部位，例如：腦、肝、骨、軟組織等[36]。基于這樣的前提，目前臨床上使用這類靶向藥聯(lián)合化療藥物（化療藥物減量，小劑量的節(jié)拍化療）可有效避免循環(huán)血液中腫瘤細(xì)胞定植于肺外病灶的情況。因此，聯(lián)合用藥的疾病無進(jìn)展生存期較單純靶向治療可顯著延長（表3）。但是，如何克服藥物聯(lián)用引發(fā)的更多毒副作用成為另一個亟待解決的問題。2022年末，郭衛(wèi)教授召集全國專家進(jìn)行了聯(lián)合用藥的毒副作用專家共識編寫，對常見的聯(lián)合用藥問題進(jìn)行了探討和總結(jié)，也許可以解決一些臨床上常見的問題[37]。4、在研的源基因驅(qū)動的靶點PaulS.Meltzer等[1]在2021年的新英格蘭雜志發(fā)表了一篇關(guān)于骨肉瘤的綜述，其中提到根據(jù)目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在骨肉瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對應(yīng)的可操作的靶點包括以下：1）基因拷貝數(shù)的畸變；2）基因的表達(dá)；3）DNA甲基化；4）腫瘤突變負(fù)荷；5）胚系DNA序列的遺傳風(fēng)險；6）多樣化影像顯影（例如多色免疫熒光染色之類的）。目前更多的源基因驅(qū)動的靶向藥治療著眼于骨肉瘤的DNA損傷修復(fù)及同源重組缺陷（HomologousRecombinationDeficient,HRD），例如波士頓兒童醫(yī)院牽頭的PARP抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑作用于轉(zhuǎn)移性或難治性骨肉瘤的臨床試驗。同時，MYC原癌基因的擴增，也與預(yù)后顯著相關(guān)，曾經(jīng)嘗試進(jìn)行表觀遺傳學(xué)AuroraA酶的抑制劑進(jìn)行調(diào)控，但是臨床試驗結(jié)果不太理想，沒有進(jìn)一步探索[38]?？贵w偶聯(lián)的藥物（AntibodyDrugConjugates,ADC）是一種新型的靶點藥物，主要是根據(jù)多樣化影像顯影來檢測，是一種新的治療方向。目前在研的靶點有細(xì)胞表面蛋白LRRC15，IB期隊列研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤及骨的多形性未分化肉瘤的客觀緩解率均達(dá)20%，療效持續(xù)的時間還需要進(jìn)一步隨訪[39]。MDAnderson在研的ADC靶點MT1-MMP（BT1769）[40]。北京大學(xué)人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授牽頭的全國多中心臨床試驗HS-20093（針對B7-H3靶點）均有初步不錯的臨床療效，進(jìn)一步的生存學(xué)數(shù)據(jù)期待更長時間的隨訪。GAIN研究團(tuán)隊在對青少年普通型骨肉瘤進(jìn)一步分型分析后，發(fā)現(xiàn)部分治療靶點可能對特定的人群有一定的幫助，適合于單藥或聯(lián)合治療，例如：Bardoxolone（REL/NFκB抑制劑）、Tegavivint（β-catenin/TBL1抑制劑）、Dinaciclib（CDK2/5/9抑制劑）、AZD1390（ATM/ATR抑制劑）、Valemetostat(EZH2/EZH1抑制劑)等[25]。5、靶向藥應(yīng)用前景的思與辯由于缺乏對骨肉瘤免疫微環(huán)境更多免疫靶點的認(rèn)知，骨肉瘤遺傳基因型的復(fù)雜性，病例數(shù)及樣本量的缺陷等等，限制了對骨肉瘤新的治療方式的開發(fā)，目前對骨肉瘤的精準(zhǔn)治療尚處于起步的階段[11,19]。一些多靶點、廣譜的，以抗血管生成為主的治療，雖然短期內(nèi)可以抑制腫瘤的生長，但是并不改善患者的總生存期。而源基因驅(qū)動的靶向藥的開發(fā)，在骨肉瘤并不像非小細(xì)胞肺癌那樣成功，我們暫時無法發(fā)現(xiàn)“解藥”來從本質(zhì)上抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但在現(xiàn)有的條件下，一些臨床客觀的認(rèn)知，可以幫助我們更好地延長患者的生存期和改善生活質(zhì)量。例如，在靶向治療的過程中，巨大的瘤體負(fù)荷，大劑量的藥物劑量，最容易引發(fā)繼發(fā)耐藥，那么適當(dāng)通過局部治療（手術(shù)或者放療或者海扶刀）來減少瘤體負(fù)荷，以期使用“小劑量的靶向藥來做最長時間的維持”，而避免病人生活質(zhì)量因為藥物治療而受到影響，使得瘤體負(fù)荷最小，突出“維持治療”的治療效果。另外，針對瘤體負(fù)荷過大，存在肺內(nèi)病灶及肺外病灶的進(jìn)展期患者，靶向聯(lián)合化療無法時，化療藥物采用常規(guī)劑量的3/5，以期用“節(jié)拍化療”的方式，避免過大的毒副作用和嚴(yán)重的骨髓抑制的發(fā)生，同時也起到了預(yù)防肺外病灶進(jìn)展的可能[41]?？贵w偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)，讓持久呈現(xiàn)為疾病穩(wěn)定的骨肉瘤有了更多客觀緩解，但是隨之出現(xiàn)的繼發(fā)耐藥也是亟待解決的問題。如何有效地規(guī)避耐藥，如何更好地進(jìn)行藥物聯(lián)用，還有很多值得探索的地方。畢竟對不可切除的實體瘤來說，靶向藥和化療無法帶來可持續(xù)的療效，更好的排兵布陣，也許能讓患者有更多生存學(xué)的受益。6、參考文獻(xiàn)1.PaulSMeltzer,L.J.H.,NewHorizonsintheTreatmentofOsteosarcoma.NEnglJMed.,2021.385(22):p.2066-2076.2.SamBehjati,P.S.T.,KerstinHaase,HongtaoYe,MatthewDYoung,LudmilBAlexandrov,SarahJFarndon,GraceCollord,DavidCWedge,InigoMartincorena,SusannaLCooke,HelenDavies,WilliamMifsud,MathiasLidgren,SanchaMartin,CalliLatimer,MarkMaddison,AdamPButler,JonWTeague,NischalanPillay,AdamShlien,UltanMcDermott,PAndrewFutreal,DanielBaumhoer,OlgaZaikova,BodilBjerkehagen,OlaMyklebost,MFernandaAmary,RobertoTirabosco,PeterVanLoo,MichaelRStratton,AdrienneMFlanagan,PeterJCampbell,RecurrentmutationofIGFsignallinggenesanddistinctpatternsofgenomicrearrangementinosteosarcoma.NatCommun.,2017.8:p.15936.3.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 骨肉瘤-2022版-中國腫瘤整合診治指南（CACA）1例（男/52歲）巨大（最大徑14CM）高級別左髂骨軟骨肉瘤軟骨肉瘤·軟骨肉瘤是比較常見的骨惡性腫瘤·疼痛和腫脹為主要表現(xiàn)·以手術(shù)治療為主·包括原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤軟骨肉瘤在人群中的發(fā)病情況是怎樣的？·發(fā)病率：軟骨肉瘤發(fā)病率在骨骼系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤中排名第二，僅次于骨肉瘤?！ず冒l(fā)人群：男性好發(fā)，男女比例為2：1，中老年較多見，少數(shù)病例發(fā)生于兒童和青少年。·好發(fā)年齡：好發(fā)于40-70歲，40歲以上的病例占50%以上。軟骨肉瘤有哪些類型？·按腫瘤的病變程度分為：原發(fā)性軟骨肉瘤和繼發(fā)性軟骨肉瘤?！ぐ窗l(fā)生部位不同可分為：中央型（髓內(nèi)型）軟骨肉瘤、周圍型軟骨肉瘤、皮質(zhì)旁型（骨膜型）軟骨肉瘤?！ぐ唇M織細(xì)胞學(xué)特點可分為：普通型軟骨肉瘤、去分化軟骨肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、透明細(xì)胞型軟骨肉瘤、皮質(zhì)旁軟骨肉瘤、黏液型軟骨肉瘤?！ひ罁?jù)病理學(xué)分化程度不同可分為：I、Ⅱ、Ⅲ級。患者最常問的問題Q.軟骨肉瘤是什么?。緼：軟骨肉瘤是較常見的骨惡性腫瘤疾病，其細(xì)胞有向軟骨分化傾向、形成軟骨基質(zhì)的特點。根據(jù)腫瘤的病變程度分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。疼痛和腫脹為常見癥狀表現(xiàn)；可形成巨大硬性腫塊，腫塊可以出現(xiàn)液化；巨大硬性腫塊可伴隨出現(xiàn)壓迫癥狀，臨床表現(xiàn)各不相同。Q：軟骨肉瘤是癌癥嗎？A:軟骨肉瘤是一種惡性腫瘤。它的發(fā)生率在骨骼系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤中排名第二，細(xì)胞有向軟骨分化傾向，形成軟骨基質(zhì)的特點。多發(fā)生于中老年人群。軟骨肉瘤對于周圍組織侵襲性較強，若出現(xiàn)相關(guān)癥狀一定要及時治療。治療軟骨肉瘤以外科手術(shù)治療為主，放化療均不敏感，去分化和間葉型軟骨肉瘤化療可能有效：部分無法進(jìn)行手術(shù)治療者，可嘗試放療，控制腫瘤生長、減輕癥狀。軟骨肉瘤如何進(jìn)行放射治療？治療軟骨肉瘤的一種輔助療法，主要適用于高度惡性軟骨肉瘤、邊界不清腫瘤、不易切除腫瘤、手術(shù)未能完全切除腫瘤等，采用放射治療時若注射增敏劑，可提高軟骨肉瘤的治愈率。軟骨肉瘤有哪些手術(shù)治療？根據(jù)分期制定手術(shù)方案，部位不同手術(shù)方法也不同。低度惡性軟骨肉瘤可行廣泛或根治性切除及保肢手術(shù)：惡性程度高的腫瘤可行截肢或關(guān)節(jié)離斷術(shù)預(yù)后軟骨肉瘤的預(yù)后取決于腫瘤的惡性程度與治療方式。中、低度惡性軟骨肉瘤治療后一般預(yù)后良好：高度惡性軟骨肉瘤一般預(yù)后不佳：若能廣泛切除病變組織可提高預(yù)后。一、臨床特點骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是兒童及年輕患者最常見的原發(fā)性惡性腫瘤。中位發(fā)病年齡為20歲。65歲以上的OS常繼發(fā)于Paget病。OS主要有髓內(nèi)、表面、骨外三種亞型。髓內(nèi)高級別OS是經(jīng)典病理類型，約占全部OS的80%。最常見的病變部位為生長活躍的股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端的干骺端。低級別髓內(nèi)OS占全部OS不到2%，發(fā)病部位與經(jīng)典OS類似。皮質(zhì)旁和骨膜OS發(fā)生于皮質(zhì)旁或皮質(zhì)表面。皮質(zhì)旁O(shè)S為低度惡性，約占全部OS的5%。最常見的部位為股骨遠(yuǎn)端后方，腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。24%~43%的低級別骨旁O(shè)S可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒墑e肉瘤。骨膜OS為中度惡性腫瘤，好發(fā)于股骨及脛骨。骨表面高級別OS十分罕見，占骨表面OS的10%。疼痛及腫脹是OS早期最常見的癥狀。疼痛最初多為間斷性，常與生長痛混淆，因而導(dǎo)致確診較晚。OS可通過血行播散，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺。以TP53基因突變?yōu)樘卣鞯腖i-Fraumeni綜合征患者發(fā)生OS的風(fēng)險較高。有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病史的患者，OS是最常見的繼發(fā)惡性腫瘤，這類患者的特征是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因RB1突變。OS患病風(fēng)險的增高還與其他一系列遺傳傾向綜合征相關(guān)。OS是最常見的放射誘導(dǎo)的骨起源惡性腫瘤。多藥方案的新輔助化療和其他輔助治療措施使OS患者預(yù)后得到了改善。通過目前的整合治療，約2/3的OS患者能夠治愈，保肢率達(dá)90%~95%。二、預(yù)后因素腫瘤部位、大小、年齡、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶部位、化療效果、手術(shù)類型、外科骨肉瘤第一章流行病學(xué)邊界是肢體及軀干OS的主要預(yù)后因素。應(yīng)用COSS方案治療的1702例軀干或肢體OS隨訪研究表明，年齡、部位、轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的因素。在肢體OS中，除上述因素外，就診時瘤體大小及肢體部位不同對預(yù)后有顯著影響。在多因素分析中，除年齡外其他因素均影響預(yù)后，其中手術(shù)切除邊界及化療反應(yīng)是關(guān)鍵預(yù)后因素。一項4838例OS新輔助化療薈萃分析表明，女性患者接受化療后的腫瘤壞死率較高，總體生存率較高，兒童患者較青少年及成年患者療效更好。一項聯(lián)合3個歐洲OS協(xié)作組的隨機對照研究，術(shù)前化療療效較好、部位位于肢體遠(yuǎn)端（膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)周圍）、女性患者的預(yù)后較好。此外，高BMI患者預(yù)后較差。在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的OS患者中，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及可否徹底切除是影響預(yù)后的因素。對肺部有一個或少量可切除病灶的患者，其預(yù)后與無轉(zhuǎn)移的患者接近。血清堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高為影響OS的預(yù)后因素。一項包括1421例肢體OS研究中，Bacci等報道有轉(zhuǎn)移者LDH水平較無轉(zhuǎn)移者高（36.6%vs.18.8%；P＜0.0001），五年無病生存率（DFS）亦與LDH水平相關(guān)（LDH升高者為39.5%，正常者為60%）。一項789例肢體OS患者的回顧性研究，Bacci等報道ALP水平對于無事件生存率（EFS）有顯著影響。ALP水平升高4倍以上患者5年EFS為24%，而低于此水平的患者5年EFS為46%（P＜0.001）。但在多因素預(yù)后分析中，血清LDH及ALP水平并未表現(xiàn)出顯著性。三、預(yù)防及篩查目前尚無證據(jù)支持OS相關(guān)的預(yù)防及篩查措施。疼痛是OS早期最常見癥狀，常與生長痛混淆，若出現(xiàn)同一部位反復(fù)疼痛或伴腫脹，應(yīng)及時就診骨腫瘤專科并行相應(yīng)檢查協(xié)助診斷。四、治療治療原則1.1無轉(zhuǎn)移的OS對低級別OS（包括髓內(nèi)型和表面型）及骨膜OS首選廣泛切除。骨膜OS患者可考慮術(shù)前化療。廣泛切除術(shù)后病理檢測發(fā)現(xiàn)高級別OS成分，推薦術(shù)后輔助化療。盡管新輔助化療及輔助化療已被應(yīng)用于骨膜OS，但實際上并無證據(jù)支持其與單純廣泛切除相比能改善預(yù)后。對高級別OS（包括髓內(nèi)型和表面型）推薦在廣泛切除前進(jìn)行術(shù)前化療（1A），化療后通過胸部CT、局部X光平片、局部增強MRI和增強CT、PET/CT或骨掃描等進(jìn)行重新評估及再分期。兒童腫瘤協(xié)作組（Children‘sOncologyGroup，COG）一項前瞻臨床試驗提示，無轉(zhuǎn)移的肢體OS行術(shù)前化療并不改善總OS。歐洲骨肉瘤協(xié)作組一項臨床試驗也提示40歲以上的OS行術(shù)前化療并不改善OS。然而，術(shù)前化療具有改善腫瘤水腫反應(yīng)區(qū)、縮小瘤體進(jìn)而改善手術(shù)邊界、預(yù)防圍術(shù)期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、判斷腫瘤對藥物的敏感性等作用，目前仍然推薦使用。對可切除腫瘤，應(yīng)予廣泛切除。對高級別無轉(zhuǎn)移OS，術(shù)后輔助化療可顯著提高DFS和OS。當(dāng)切緣陰性、化療反應(yīng)良好時，則繼續(xù)化療；化療反應(yīng)差，可考慮更改化療方案。切緣陽性、化療反應(yīng)良好，則繼續(xù)化療，同時考慮再次局部治療（手術(shù)、放療等）；化療反應(yīng)差，可考慮更改化療方案，同時考慮再次局部治療（手術(shù)、放療等）。對不可切除或不完全切除OS，可考慮行光子/質(zhì)子聯(lián)合放療或質(zhì)子束放療控制局部病灶。1.2初診時即存在轉(zhuǎn)移病灶的OS10%~20%初診時即發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移。盡管化療能顯著改善無轉(zhuǎn)移的高級別OS的預(yù)后，但對初診時即存在轉(zhuǎn)移者則差很多。轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、所有臨床可及病灶是否可行完整切除是獨立預(yù)后因素。肺轉(zhuǎn)移患者，單側(cè)轉(zhuǎn)移、肺部結(jié)節(jié)數(shù)量較少與預(yù)后良好相關(guān)。只有1~2處轉(zhuǎn)移灶2年DFS顯著高于3處及以上轉(zhuǎn)移灶者（分別為78%和28%）。在初診時即有轉(zhuǎn)移的OS中，通過化療和外科治療切除轉(zhuǎn)移灶者長期生存率高于那些無法切除轉(zhuǎn)移灶的（分別為48%和5%）。積極化療聯(lián)合外科同時切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可改善初診時即有肺轉(zhuǎn)移的肢體OS的預(yù)后。對就診時即有轉(zhuǎn)移灶（包括肺、腹腔臟器或骨）的OS，若所有轉(zhuǎn)移灶均可切除，本指南推薦術(shù)前化療繼以廣泛切除原發(fā)腫瘤，并積極切除所有轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后繼續(xù)化療。不可切除的轉(zhuǎn)移灶應(yīng)當(dāng)行化療和/或放療，繼以對原發(fā)腫瘤進(jìn)行再評估。1.3復(fù)發(fā)和難治性O(shè)S無轉(zhuǎn)移OS中約30%、診斷時即有轉(zhuǎn)移者中約80%會復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。孤立的轉(zhuǎn)移灶、初次復(fù)發(fā)時間、初次復(fù)發(fā)時病變可完整切除是最重要的改善生存的預(yù)后因素，而無法耐受手術(shù)、二次以上復(fù)發(fā)者預(yù)后不佳。原發(fā)無轉(zhuǎn)移OS，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的間隔時間越長，生存狀況明顯更佳。COSS試驗通過大宗隊列研究，報道多次復(fù)發(fā)患者的預(yù)后與其外科切除情況相關(guān)。對復(fù)發(fā)和難治性O(shè)S，本指南推薦藥物治療為主、手術(shù)治療為輔的策略。在藥物控制有效基礎(chǔ)上，建議完整切除所有寡轉(zhuǎn)移灶，不適合手術(shù)者可使用放療手段加強局部控制。藥物治療包括二線化療如依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺、抗血管生成靶向藥如括索拉菲尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、瑞格菲尼、卡博替尼、安羅替尼、侖伐替尼等。釤-153-乙烯二胺四亞甲基膦酸（153Sm-EDTMP）是一類親骨性放射性治療物，已于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性O(shè)S及骨轉(zhuǎn)移癌患者中行評估，但目前證據(jù)不足，不作為優(yōu)先推薦。對腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定或腫瘤突變負(fù)荷高的OS，可考慮使用免疫檢測點抑制劑。2外科治療手術(shù)（截肢或保肢）仍是OS治療的主要方式。對無轉(zhuǎn)移的高級別OS，研究表明截肢術(shù)與保肢術(shù)在復(fù)發(fā)率及生存率上無顯著差異，而保肢術(shù)常能帶來更好功能。對新輔助化療反應(yīng)較好的高級別OS，如能達(dá)到廣泛外科邊界，應(yīng)首選保肢治療。當(dāng)保肢治療無法達(dá)滿意外科邊界時應(yīng)行截肢治療。3藥物治療4隨訪和監(jiān)測隨訪監(jiān)測在第1、2年應(yīng)每3個月一次，第3年每4個月一次，第4、5年每半年一次，此后每年一次。每次均應(yīng)完善影像學(xué)及實驗室檢查。每次隨訪應(yīng)重新評估患者功能。發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)行化療，如可能盡量考慮手術(shù)切除。治療反應(yīng)良好則繼續(xù)監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，如有可能則考慮手術(shù)切除，或參與相關(guān)臨床實驗性治療，也可考慮姑息性放療或核素內(nèi)照射治療，同時給予支持治療。參考文獻(xiàn)指南：肝癌-中國腫瘤整合診治指南（CACA）-2022版2024年04月29日444
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2023年06月03日61
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王晉主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 骨與軟組織科 骨肉瘤隨訪5年的感想：希望鼓勵更多的小朋友小姐姐小哥哥！那我先在我這邊醫(yī)院復(fù)查完彩超后再回來找您幫我預(yù)約手術(shù)。真的特別謝謝您王教授，也謝謝在中腫遇到的每位醫(yī)生護(hù)士。聽了您的這些話我真是開心到想哭。忍不住想嘮叨幾句了。很幸運能去到中腫遇到您。見您的次數(shù)并不多。第一次見您是我拿著從別的醫(yī)院帶來的檢查單子，因為別的醫(yī)院告知我這個情況要截肢。我不想截肢所以才來到中腫找了您。您看了我的檢查單對我說的第一句話是可以保肢不需要截肢。截肢就不用到您這里來了。這是第一次您給我了希望。您剛來查房的時候，那時候我還不滿20歲，因為化療難受怎么都不愿意進(jìn)食，是個當(dāng)著您的面都要哭鼻子的嬌嬌女，您對我說孩子你已經(jīng)19歲了不是9歲，得堅強懂事一點，您還說我自己再不肯好好吃飯就要讓醫(yī)生們把我媽媽請出去，關(guān)起門來強行灌我吃了??記得您最常說的話就是要多吃雞，每天一只雞。這幾年我家里真的養(yǎng)了很多只雞給我吃。??有次復(fù)查單子說是肺部出現(xiàn)了新的病灶，轉(zhuǎn)移可能性很大。我焦急的找到您詢問應(yīng)該怎么辦，是不是要手術(shù)切除，您告訴我可以不用太緊張，您說您并不覺得就是百分之百轉(zhuǎn)移了，只是高度懷疑。可以先去打兩周消炎針先觀察一段時間再去復(fù)查。這是您第二次讓灰暗的我有了希望。我連消炎針也沒去打，就這樣不管不顧放好心態(tài)玩樂了一個多月再去復(fù)查肺部的那個病灶奇跡般的消失了手術(shù)后幾個月了看著有的病友都可以下地走路了，我才勉強最多把腿彎曲到90度。您說我這個嬌嬌小姑娘能練到90度您已經(jīng)很滿意了，之前看著我才彎曲到二三十度才替我著急。說孩子不要給自己太大壓力，90度夠日常生活了。這樣嬌氣怕疼很少練腿的我現(xiàn)在也彎曲到120度啦。在21年的時候我還踩不到自行車，很費勁，就在這次復(fù)查在廣州我驚喜的發(fā)現(xiàn)我可以輕松的騎到自行車了！高興的來來回回溜了好幾圈治療的時候我是身體素質(zhì)很差，副反應(yīng)很大，狀況多到讓醫(yī)生頭疼的一位病人，白細(xì)胞低到過0.3下了病危通知，有一次眼前發(fā)黑意識不太清醒只看到床前圍了一堆醫(yī)生模糊的影子，上了心電監(jiān)護(hù)吸著氧。肝功能高到不得不停止化療。因為身體不耐受，醫(yī)生們開了聯(lián)合會診后建議我結(jié)束治療。我手術(shù)后還剩一半的療程沒打。這個病2年復(fù)發(fā)率很高，那時想著能有兩年健康的時光不用化療也是好的，一轉(zhuǎn)眼已經(jīng)跟中腫并肩作戰(zhàn)了5年。每次去復(fù)查的心情就像等著被判刑，我又一次被無罪釋放了，我真的覺得自己特別的幸運！所以我有在開心生活，好好吃飯，好好睡覺，好好鍛煉，爬山跳舞打羽毛球…很喜歡唱歌，經(jīng)常自己拿手機唱歌一唱至少就是一兩個小時。我非常珍惜健康的每一天。寫了這么多占用您的寶貴時間啦，祝愿您生活愉快一切順利??2023年05月16日979
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 那這位病友的是一位家長啊，那么小孩今年18歲，初步查下來是骨肉瘤，呃，還沒有轉(zhuǎn)移，想問一下什么好的一個治療方法，呃，那我覺得您這個是不是已經(jīng)經(jīng)過了一個穿刺活檢病理確診是骨肉瘤，那么如果確定是一個普通型骨肉瘤，或者說是一個惡性程度比較高的骨肉瘤，因為大多數(shù)骨肉瘤惡性程度都是高的，所謂普通型也是惡性程度高的，那么除非是一些水泥高分化等等，那么是惡性程度低的，那么如果是一個惡性程度高的普通型的骨肉瘤的話，還是建議您做一個正規(guī)的治療，嗯，那我也特別能理解，就是您的心情，就是說剛剛確診下來的話，如果提到一些嗯化療，或者說一些創(chuàng)傷特別大的一個治療什么的，您可能接受不了，但是我覺得，嗯，我們還是應(yīng)該理性的對待這個疾病。 那么如果是骨肉瘤，我們應(yīng)該接受一個正規(guī)的治療，那么首先還是要進(jìn)行一個手術(shù)前的新輔助的化療，那么化療一般四到六次以后的話呢，進(jìn)行一個呃擴切的手術(shù)，那么術(shù)后的話再進(jìn)行一個規(guī)范的化療，那么您可以在我的好大夫網(wǎng)站上看一下我的科普文章，骨肉瘤患者應(yīng)該知道的那些事，那么也祝您那個治療的順利。2023年05月13日43
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2023年04月23日57
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孫勝副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 骨科 骨肉瘤的治療以大劑量個體新輔助化療、手術(shù)治療為主。在正確的新輔助化療及手術(shù)治療基礎(chǔ)上，5年無瘤生存率達(dá)50～70%。?術(shù)前化療新輔助化療推薦方案如下：順鉑聯(lián)合多柔比星MAP方案（大劑量甲氨蝶呤，順鉑，多柔比星）多柔比星，順鉑，異環(huán)磷酰胺，和大劑量甲氨蝶呤異環(huán)磷酰胺，順鉑和表柔比星?手術(shù)治療手術(shù)切除是骨肉瘤的主要治療手段，分為保肢手術(shù)和截肢手術(shù)。目前90%以上肢體骨肉瘤患者可以成功保肢，局部復(fù)發(fā)率為5%～10%。保肢適應(yīng)證：預(yù)計手術(shù)可以達(dá)到安全的外科邊界，IA期腫瘤、化療有效的IIB期腫瘤、重要血管神經(jīng)束未受累、軟組織覆蓋完好、預(yù)計保留肢體功能優(yōu)于義肢。遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移、病理性骨折不是保肢的禁忌證。截肢的適應(yīng)證：手術(shù)難以達(dá)到安全的外科邊界；患者要求截肢；化療無效的IIB期腫瘤；重要血管神經(jīng)束受累；缺乏保肢后骨或軟組織重建條件、預(yù)計義肢功能優(yōu)于保肢。?術(shù)后化療年齡評估：40歲以上骨肉瘤患者化療危險大，化療后腫瘤壞死率逐漸降低，影響預(yù)后，但也有文獻(xiàn)支持新輔助化療仍可獲益。術(shù)前化療療效評估：①癥狀與體征；②實驗室檢查；③影像學(xué)；④腫瘤壞死率的評估（金標(biāo)準(zhǔn)）。由于腫瘤壞死率切片困難，工作量巨大，費用高，難以在大多數(shù)醫(yī)院推廣，作為可選策略。腫瘤壞死率III～I(xiàn)V級者為化療反應(yīng)好，推薦術(shù)后化療采用與術(shù)前相同化療方案；腫瘤壞死率I～I(xiàn)I級者為化療反應(yīng)差，提示遠(yuǎn)期預(yù)后差，術(shù)后應(yīng)提高劑量強度或修改化療方案（包括增加新藥）。?放療骨肉瘤對放療不敏感，單純放療效果差，可作為綜合治療的一種手段，用于以下情況：①因內(nèi)科疾病不可外科手術(shù)的骨肉瘤；②不可或難以手術(shù)切除部位（如骶骨/骨盆/脊柱等）的骨肉瘤；③切緣陽性的骨肉瘤。2023年01月28日460
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姚偉濤主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 概述：骨肉瘤是來源于骨的原發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病率低，約1人/百萬，致死率高，約30%——40%，多發(fā)生在兒童和青少年。目前的治療手段是以手術(shù)主，化療為輔的綜合治療，治療時長可達(dá)半年左右，給病人及家屬帶來較大的身體和精神上的折磨，對社會危害較大。對于這樣一種少見、高危的疾病，現(xiàn)將患者和家長朋友們最關(guān)心的幾個問題總結(jié)如下：1、骨肉瘤這么少見，我為什么這么倒霉就得上了？骨肉瘤目前的發(fā)病機理非常復(fù)雜，既有遺傳的因素，如父母將有缺陷的遺傳基因傳遞給自己的子女；又有自身的因素，如患兒早期受到射線、化學(xué)藥物等的不良刺激等。還有一些特殊的因素，如患兒出生時體重偏大，運動時受傷等。但是由于人體強大的自我糾錯能力和免疫系統(tǒng)，因此大多數(shù)基因錯誤的復(fù)制和翻譯可以得到及時糾正。只有少部分患者，在免疫功能下降或者腫瘤基因過度表達(dá)時，才會導(dǎo)致發(fā)病。骨肉瘤的實際發(fā)病率占人口的1/百萬，因此發(fā)生的幾率如中彩票，還是非常低的。2、骨肉瘤的危害有哪些？骨肉瘤的主要危害包括腫瘤自身和轉(zhuǎn)移兩方面。自身的危害有腫瘤自身異常生長導(dǎo)致的疼痛、腫脹和骨折。轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致病人死亡的直接原因。腫瘤組織主要是由大量的、異常增生的、畸形的細(xì)胞構(gòu)成的，這些細(xì)胞不斷增多、增大，并形成腫塊，臨床上表現(xiàn)為局部的腫脹和包塊。這些新生的腫瘤擠壓或者破壞骨內(nèi)正常的神經(jīng)組織，就會引起劇烈的疼痛。腫瘤組織還會釋放大量的炎征因子，造成正常組織的水腫，并刺激神經(jīng)末梢，也會導(dǎo)致劇烈的疼痛。腫瘤的生長會破壞正常的骨骼，并導(dǎo)致強度降低，出現(xiàn)患者在正?；顒尤缧凶呋蛏晕⑼饬Φ淖饔孟?，如摔跤等，就可能會發(fā)生骨折，我們把這種骨折稱為病理性骨折。腫瘤組織或細(xì)胞可以通過進(jìn)入骨骼中的血管、淋巴管等各種管道，并隨著血液、淋巴液的流動，播散到身體其他的部位，最常見的如肺、腦、骨等，再次形成新的病灶，并迅速生長，造成正常的臟器受到擠壓變形，直至功能喪失，從而導(dǎo)致患者的死亡。這也是骨肉瘤最常見的死亡原因。由于腫瘤的生長需要攫取人體大量的營養(yǎng)成分，如同人體內(nèi)的“寄生蟲”，導(dǎo)致人體營養(yǎng)流失，直至出現(xiàn)身體的耗竭。3、骨肉瘤的疼痛和正常兒童的生長痛有何區(qū)別？如何及早發(fā)現(xiàn)骨肉瘤？???骨肉瘤最早起的表現(xiàn)是疼痛。由于骨肉瘤主要發(fā)生在長骨的兩端，醫(yī)學(xué)上稱為干骺端，也就是大關(guān)節(jié)的周圍，因此表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍的疼痛。而且80%左右的骨肉瘤發(fā)生在膝關(guān)節(jié)周圍，這就很容易和兒童最長的疼痛——生長痛相混淆了。許多家長也因此延誤了患者的早期就診和治療。???生長痛是兒童在成長過程中由于骨骼發(fā)育過快，如短時間的迅速長高，導(dǎo)致骨骼外層的骨膜受到牽拉，并刺激骨膜上的神經(jīng)末梢導(dǎo)致的疼痛。這種疼痛多出現(xiàn)在兒童劇烈運動后，甚至夜間疼痛明顯，非常類似骨肉瘤的疼痛。但骨肉瘤的疼痛還有以下幾多個特點需要引起家長朋友們的注意：①疼痛的程度。生長痛一般不需要口服止痛藥即可緩解，但骨肉瘤的疼痛要嚴(yán)重得多，往往需要止痛藥來緩解；②疼痛發(fā)展的趨勢不同。生長痛一般持續(xù)的時間較短，往往數(shù)周到數(shù)月，且時重時輕。但骨肉瘤的疼痛持續(xù)時間較長，并且成加重的趨勢；③夜間痛。夜間痛往往是惡性腫瘤的典型特征，即在睡眠的狀態(tài)下因為嚴(yán)重的疼痛刺激導(dǎo)致患者突然驚醒，且無法再次入睡。雖然生長痛也有類似的表現(xiàn)，但發(fā)生的頻率遠(yuǎn)低于骨肉瘤；④疼痛伴隨的跛行。生長痛較為少見，但骨肉瘤往往伴隨有肢體站立、行走困難。4、既然X線片已經(jīng)可以診斷骨肉瘤了，為啥還需要做那么多檢查，還要做手術(shù)來證實。是不是存在過度檢查和過度治療呢？???骨肉瘤既然是一種惡性腫瘤，就應(yīng)該遵循惡性腫瘤的診療原則進(jìn)行規(guī)范化的診斷。???首先應(yīng)該充分完善影像學(xué)檢查，來判斷腫瘤的發(fā)展程度。對懷疑可能是骨肉瘤的患者，最好到?？漆t(yī)院或者專業(yè)的科室進(jìn)一步咨詢和治療。骨肉瘤的確診需要一系列特殊的檢查手段，如X線片，肺部和病變部位CT檢查、病變肢體的MRI檢查、全身ECT檢查等，目的是判斷腫瘤的大小，周圍重要組織受累情況，以及腫瘤是否發(fā)生身體其它部位的轉(zhuǎn)移和擴散，并為后續(xù)的治療和隨訪提供影像學(xué)基礎(chǔ)。每一種檢查手段都有自己獨特的作用，因此不能相互替代。???其次是病理活檢。病理活檢目前是骨肉瘤確診的最終手段，而且可以判別腫瘤的具體亞型，是避免誤診誤治的最主要證據(jù)。病理檢查還是后續(xù)治療的基礎(chǔ)和依據(jù)。目前活檢分為穿刺活檢和切開活檢。主導(dǎo)的方式是粗針穿刺活檢，這樣可以減小腫瘤污染和播散的幾率，也避免了傷口感染和不愈合的幾率。但由于獲得的標(biāo)本量比較少，對后續(xù)的病理診斷可能會造成一定的影響。切開活檢可以獲取較大量的組織標(biāo)本，但由于術(shù)中腫瘤出血和腫瘤擴散，以及術(shù)后感染等風(fēng)險，目前是穿刺活檢失敗后的備選方案。5、骨肉瘤確診后如何正規(guī)治療？???骨肉瘤目前的治療原則是腫瘤徹底完整手術(shù)切除，并配合多種藥物聯(lián)合化療治療。治療方式是：術(shù)前新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療的“三明治”式治療模式。???骨肉瘤的化療在病人的長期生存中占有重要意義。在上世紀(jì)70年代以前，骨肉瘤的患者單純依靠截肢治療，但5年能存活的病人不到20%。隨著多種化療藥物的合理應(yīng)用，目前患者5年的生存幾率已經(jīng)超過70%。這50%的生存獲益就是這些化療藥物提供的，尤其是確診后到手術(shù)前這一段時間的化療對病人的生存具有關(guān)鍵意義。這段時間的化療我們稱為新輔助化療，它不但可以縮小腫瘤，有利于徹底切除病變；而且可以殺滅轉(zhuǎn)移到身體其他部位的微小病灶，降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。那些確診后或者因為誤診后的直接手術(shù)的骨肉瘤患者，往往起到適得其反的效果，術(shù)后轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著增加?；煹脑瓌t是藥量要足、療程要足、用藥要及時。由于骨肉瘤化療的藥物復(fù)雜，劑量偏高，并發(fā)癥如發(fā)熱、嘔吐等發(fā)生幾率高，因此建議到專業(yè)的科室進(jìn)行，做到全療程的合理用藥和并發(fā)癥的預(yù)防和及時處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的發(fā)生。???目前，骨肉瘤的手術(shù)模式主要是保肢治療，單純一“截”了之的時代已經(jīng)過去。90%的患者經(jīng)過術(shù)前的規(guī)范化的化療，可以徹底切除腫瘤，并通過金屬假體置換或者病變骨頭滅活后回植等方法，來保留并維持患肢的外觀和功能。手術(shù)的徹底性是術(shù)后復(fù)發(fā)與否的關(guān)鍵性因素，因此建議病人到專業(yè)的腫瘤?？七M(jìn)行正確的手術(shù)治療。手術(shù)后復(fù)發(fā)往往伴隨有災(zāi)難性的后果，如截肢、腫瘤轉(zhuǎn)移等，并對病人的生存造成直接的威脅。6、骨肉瘤治療結(jié)束后，是否意味著病人就徹底安全了？骨肉瘤是惡性腫瘤的一種。所有治療結(jié)束后并不意味著患者就可以長期生存。因為惡性腫瘤的特性決定了腫瘤會在一定時間內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。術(shù)后需要定期到指定的醫(yī)院進(jìn)行規(guī)律的檢查和隨訪。由于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移在術(shù)后前兩年的概率較高，因此需要每三個月復(fù)查一次。隨著復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險的降低，在術(shù)后第4-5年，需要每6個月復(fù)查一次，5年以后則每年進(jìn)行復(fù)查。根據(jù)骨肉瘤的特性，每次復(fù)查的內(nèi)容包括手術(shù)部位的影像學(xué)檢查和常見轉(zhuǎn)移部位——肺CT檢查。其它檢查如骨掃描、頭顱核磁等，則需要根據(jù)病人的癥狀和醫(yī)生的判斷，合理進(jìn)行選擇。7、骨肉瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移了，還有治療的價值嗎？????骨肉瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，往往意味著腫瘤前期治療的結(jié)束和新的治療階段的開始。但轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，并不意味者患者失去了生存的希望。目前的研究表明，通過轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)病灶的徹底清除和必要的化療治療，仍有約20%——40%的患者可以達(dá)到長期生存的目的。同時進(jìn)一步的治療，尤其是近年來新出現(xiàn)的靶向藥物及免疫藥物，對病人的生存時間起到明顯的延長作用。隨著對疾病認(rèn)識的深入和治療手段的多樣化，多學(xué)科會診等模式的發(fā)展，目前有更多的治療手段應(yīng)用到骨肉瘤患者，如射頻、微波等。相信不久的將來，骨肉瘤的治療效果會越來越好，病人帶瘤生存的時間會越來越長。2022年11月28日447
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臧杰副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 當(dāng)醫(yī)生根據(jù)術(shù)前化療后的影像學(xué)評估，確定你可以進(jìn)行保肢治療，對患者來說是一件非常幸運的事情。但是，你需要面對另外一個選擇，就是用什么樣的方式進(jìn)行重建。常見的重建方式有假體重建、自體骨滅活、異體骨移植。1）假體重建：不論是組配式假體還是3D打印定制假體，技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟了。國內(nèi)大的廠家，從原材料和生產(chǎn)的儀器設(shè)備都很好，價格上有很大的優(yōu)勢。但是與德國和美國的產(chǎn)品相比，在組織相容性、耐用性方面，確實還有一定的差距（謹(jǐn)代表個人觀點）。在選擇時，我們一方面要聽取醫(yī)生的建議，一方面要根據(jù)自身的情況。畢竟，后續(xù)還要進(jìn)行術(shù)后化療，還有不小的醫(yī)療開支。假體重建的優(yōu)勢就是術(shù)后恢復(fù)快，可以早期負(fù)重。2）自體骨滅活：對于骨頭中段的病變，通過CT評估，如果你的骨頭破壞不嚴(yán)重，那么可以接受自體骨滅活。它的優(yōu)勢是：一旦截骨端骨愈合，滅活骨再復(fù)活后，遠(yuǎn)期并發(fā)癥較少。3）異體骨滅活：對于骨中段的病變，還可以選擇異體骨移植。對于兒童，骨頭直徑較小，無法定制假體；自體骨破壞嚴(yán)重，強度不足，無法進(jìn)行滅活手術(shù)。與自體骨相比，其感染、不愈合、遠(yuǎn)期骨折發(fā)生率較高。2022年10月16日560
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