羅特西普——MDS治療新選擇華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科張敏一、什么是MDS？骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞發(fā)育異常和難治性血細(xì)胞質(zhì)/量異常為特征，且高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化的、高度異質(zhì)性惡性血液病。二、MDS臨床表現(xiàn)是什么？MDS主要表現(xiàn)為病態(tài)造血或者無效造血：（1）成熟紅細(xì)胞減少表現(xiàn)為不同程度的貧血；（2）成熟白細(xì)胞減少則表現(xiàn)為患者抵抗力下降、容易感染；（3）血小板減少表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、牙齦出血及臟器出血。雖然MDS的不同亞型間臨床表現(xiàn)有所差別，但是幾乎所有患者都會(huì)有不同程度的貧血，表現(xiàn)為乏力、心慌、困倦、活動(dòng)能力下降等?？偠灾琈DS的臨床表現(xiàn)沒有明顯特異性。三、MDS的傳統(tǒng)治療手段？（1）對癥支持治療：成分輸血、抗感染、祛鐵治療；（2）促造血治療：可考慮用刺激因子如重組人促紅素EPO（EPO水平低于500）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，如較低危組患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少或者缺乏）、雄激素（如達(dá)那唑等）；（3）免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫抑制劑：免疫調(diào)節(jié)藥物，如沙利度胺及其二代衍生物———來那度胺對伴單純5q-的MDS有較好的療效，或者EPO水平超過500的非5q-綜合征貧血患者可以考慮應(yīng)用；還有免疫抑制劑如環(huán)孢素、ATG/ALG等；（4）表觀基因組修飾（去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱）：阿扎胞苷和地西他濱能逆轉(zhuǎn)抑癌基因啟動(dòng)子DNA過甲基化，上調(diào)抑癌基因的表達(dá)，從而改善癥狀和血細(xì)胞減少的程度，延緩MDS向AML的轉(zhuǎn)化；（5）聯(lián)合化療：適合年齡低于60歲，高危組尤其是原始細(xì)胞明顯增高的患者；（6）異基因造血干細(xì)胞移植：是目前唯一可能治愈MDS的療法。按照IPSS-R預(yù)后評分系統(tǒng)，其中相對高危組病人首先應(yīng)考慮移植，尤其是較年輕有合適供者、伴原始細(xì)胞增多和/或伴有預(yù)后不良染色體核型者。?四、羅特西普作用于MDS的作用機(jī)制？羅特西普與未成熟晚期紅細(xì)胞膜上特定的TGF-β超家族配體結(jié)合，抑制體內(nèi)異常升高的信號傳導(dǎo)。促進(jìn)晚期紅細(xì)胞成熟并釋放至外周血，可以有效改善貧血、減少輸血需求。?五、羅特西普療效如何？53%的低輸血負(fù)擔(dān)患者8周Hb升高≥1.5g/dL；高輸血負(fù)擔(dān)患者8周內(nèi)輸血減少≥4個(gè)單位，換言之，大部分患者能夠升高血紅蛋白，降低輸血量，從而減輕鐵過載。另外，小樣本研究表明羅特西普可延緩MDS向白血病的轉(zhuǎn)化的時(shí)間。六、羅特西普安全性如何？羅特西普最常見的不良反應(yīng)為：輕中度的關(guān)節(jié)痛，骨痛，另外包括乏力、腹瀉、虛弱、惡心和頭暈等癥狀，這些不良事件的發(fā)生率一般隨著時(shí)間的推移而下降?；颊弑旧碛懈哐獕夯蛘哐L(fēng)險(xiǎn)如脾切除等，需要醫(yī)生密切關(guān)注。七、羅特西普用法用量？使用羅特西普前應(yīng)該評估血紅蛋白水平，未輸血情況下血紅蛋白超過115g/L則不用羅特西普。羅特西普的推薦起始劑量為1mg/kg，每3周皮下注射一次。治療期間，應(yīng)根據(jù)患者對治療的反應(yīng)性（血紅蛋白上升的水平和輸血負(fù)荷情況）和未輸血情況下的血紅蛋白水平調(diào)整劑量（提升或者減低劑量、甚至停藥）。羅特西普針劑0.25mg/支，線下藥店原價(jià)，羅特西普與健客醫(yī)院合作線上下單可8.5折。

1、移植適應(yīng)癥（1）年齡＜65歲、較高危組MDS患者；（2）如下相對低危組患者需要移植：年齡＜65歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少（如粒缺、血小板小于30）、合并有骨髓纖維化（2-3級）、輸血依賴、經(jīng)去甲基化治療無效、伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常（如-7、3q26重排、復(fù)雜核型、單體核型）、具有不良預(yù)后基因突變的如TP53、ASXL1、EZH2、ETV6、NRAS、RUNX1；年輕患者具有U2AF1、SBDS的較低危組患者。2、移植時(shí)機(jī)移植體檢建議供受者均做PRA抗體檢測及PRA抗體陽性時(shí)進(jìn)行必要的干預(yù)；供者骨穿（建議供者行二代測序排除CHIP）；患者行全面的免疫指標(biāo)檢測（風(fēng)濕全套、血管炎指標(biāo)、心磷脂抗體、HLA-B27、B糖蛋白等）；常規(guī)造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)HCT-CI評分。具備移植倉后應(yīng)盡早接受移植治療。擬行異基因造血干細(xì)胞移植的患者，如骨髓原始細(xì)胞≥5%，在等待移植的過程中可應(yīng)用化療或去甲基化藥物或者二者聯(lián)合橋接異基因造血干細(xì)胞移植，但不應(yīng)耽誤移植的進(jìn)行。如有倉位建議MDS患者直接進(jìn)行移植；如MDS轉(zhuǎn)白時(shí)可化療后再進(jìn)行異基因移植。

主訴：診為MDS-EBI9月余?，F(xiàn)病史：患者9月余前，體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少：3.410^9/L。遂就診于臨沂市人民醫(yī)院，完善相關(guān)檢查。予激素治療。后就診于齊魯醫(yī)院，診為MDS-EBI。予達(dá)那唑、咖啡酸治療?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療特來就診。?現(xiàn)體力可，無明顯出血，納眠可，二便可。既往史：無。檢查結(jié)果：血Rt示：單核比率：19.6%??????????????????單核：1.2610^9/L??????????????????PLT：40-10^9/L??????(2022.8.26于外院)診斷：MDS-EBI處方：1.益髓顆粒10盒2.MDS方調(diào)焦三仙各15蘆根30靈芝30淡竹葉9茯苓30小茴香9（14劑）3.膏方化巖方調(diào)人參200石斛200炮姜45鹿茸50龜板膠300木糖醇90方解：MDS方調(diào)方中加焦三仙健胃消食，蘆根補(bǔ)陰瀉熱，靈芝活血補(bǔ)血，益氣健脾。竹葉茯苓利尿祛濕。茴香暖胃行氣止痛。膏方方中用石斛滋陰潤燥，益胃生津。炮姜溫胃散寒，健其脾胃。人參鹿茸龜板膠共同扶正固本，補(bǔ)其虛弱。木糖醇調(diào)和諸藥。?定義：骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。?臨床表現(xiàn)：典型癥狀骨髓增生異常綜合征本身沒有特征性的癥狀，當(dāng)患者察覺到癥狀時(shí)，往往已經(jīng)出現(xiàn)貧血、感染及出血等并發(fā)癥，出現(xiàn)了相應(yīng)的癥狀表現(xiàn)。①貧血相關(guān)癥狀幾乎所有患者都有不同程度的貧血癥狀，如疲倦、虛弱、乏力等。②感染相關(guān)癥狀約60%的患者有中性粒細(xì)胞減少和功能低下，容易發(fā)生感染，約有20%的患者死于感染。③出血40%~60%的患者有血小板減少，可有出血癥狀。診斷:?必要條件：①??持續(xù)4個(gè)月一系或多系血細(xì)胞減少(如檢出相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常或外周血原始細(xì)胞增多，可直接診斷為骨髓增生異常綜合征)②??排除其他可導(dǎo)致血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血疾病主要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓涂片中紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系發(fā)育異常細(xì)胞比例≥10%②環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%，或≥5%且同時(shí)伴有SF3B1突變③??骨髓涂片原始細(xì)胞達(dá)5%~20%，或外周血涂片5%~20%④??常規(guī)核型分析或FISH檢出有診斷意義的染色體異常輔助標(biāo)準(zhǔn)：①??骨髓活檢切片的形態(tài)學(xué)或免疫組化結(jié)果支持診斷②骨髓細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)多個(gè)相關(guān)的表型異常，并提示紅系和(或)髓系存在單克隆細(xì)胞群③基因測序檢出相關(guān)基因突變，提示存在髓系細(xì)胞的克隆群體骨髓增生異常綜合征的診斷需要同時(shí)滿足兩個(gè)必要條件和一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)。對于符合必要條件、未達(dá)主要標(biāo)準(zhǔn)、存在輸血依賴的大細(xì)胞性貧血等常見臨床表現(xiàn)的患者，如符合≥2條輔助標(biāo)準(zhǔn)，診斷為疑似骨髓增生異常綜合征。?治療：治療原則該病治療以改善造血、提高生活質(zhì)量以及減緩病情發(fā)展為主，唯一的根治方法是異基因造血干細(xì)胞移植。藥物治療是目前主要的治療手段，主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、去甲基化藥物。由于骨髓增生異常綜合征患者的自然病程和預(yù)后差異很大，需要制定個(gè)體化的治療方案。目前醫(yī)生主要根據(jù)修訂的骨髓增生異常綜合征國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS-R)，對患者進(jìn)行預(yù)后分組，并指導(dǎo)治療。低?；颊咧饕歉纳圃煅?、提高生活質(zhì)量，采用支持治療、促造血、去甲基化藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等治療。中高?；颊咧饕歉纳谱匀徊〕?，采用去甲基化藥物、化療和造血干細(xì)胞移植。急性期治療該病無明顯急性期，通常需要在醫(yī)生對患者進(jìn)行預(yù)后分級后，設(shè)定個(gè)性化治療方案。但如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血或感染等情況導(dǎo)致突發(fā)的生命體征危急，須盡快到急診科就診。一般治療主要為支持治療，即嚴(yán)重貧血的時(shí)候需要輸注紅細(xì)胞;有出血癥狀的時(shí)候需要輸注血小板;粒細(xì)胞減少或者缺乏的時(shí)候需要防治感染等。藥物治療由于個(gè)體差異大，用藥不存在絕對的最好、最快、最有效，除常用非處方藥外，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下充分結(jié)合個(gè)人情況選擇最合適的藥物。免疫調(diào)節(jié)劑:來那度胺或沙利度胺。對單純5q和部分低?；颊哂行АｉL期應(yīng)用常出現(xiàn)神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。·免疫抑制劑:抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)或環(huán)孢素。可用于部分較低?；颊??！とゼ谆幬?阿扎胞苷(AZA)和地西他濱?？捎糜谳^高?；颊撸軌驕p少輸血量，提高生活質(zhì)量，并能延遲向急性白血病轉(zhuǎn)化?；瘜W(xué)治療一般情況較好、原始細(xì)胞偏高的患者可以嘗試聯(lián)合化療，如蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷、預(yù)激化療或聯(lián)合去甲基化藥物。需注意的是，骨髓增生異常綜合征患者化療后骨髓抑制期長，要加強(qiáng)支持治療和隔離保護(hù)。手術(shù)治療異基因造血干細(xì)胞移植目前唯—可能根治骨髓增生異常綜合征的方法。適應(yīng)證·年齡<65歲、較高危組骨髓增生異常綜合征患者;年齡<65歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少、經(jīng)其他治療無效或伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常(如-7、3q26重排、TP53基因突變、復(fù)雜核型、單體核型)的較低危組患者。