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2022年10月20日
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左冬青副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 骨腫瘤科 ＃簡(jiǎn)要病史：男性，71歲，因“反復(fù)腰痛、右側(cè)臀部及下肢麻木疼痛一年余，加重一月”外院多次就診，主訴腰部、右側(cè)臀部及下肢疼痛麻木，伴間歇性跛行，平臥休息可部分緩解。行腰椎MRI提示L3/L4，L4/L5，L5/S1椎間盤(pán)突出，椎管狹窄，行封閉治療及局部理療三月余，癥狀無(wú)改善。門(mén)診查體：腰椎無(wú)畸形，無(wú)明顯壓痛，腰椎活動(dòng)屈伸略受限，右側(cè)臀部壓痛，右下肢直腿抬高陽(yáng)性，下蹲無(wú)異常，雙下肢肌力無(wú)明顯異常。門(mén)診就診后考慮右側(cè)臀部梨狀肌體表投影區(qū)疼痛明顯，遂建議行骨盆MRI檢查，結(jié)果提示梨狀肌有占位?。＝?jīng)驗(yàn)與心得神經(jīng)鞘瘤（良性Schwann瘤，有時(shí)直接稱(chēng)為神經(jīng)瘤，如聽(tīng)神經(jīng)瘤）常見(jiàn)于成年患者。這種腫瘤可發(fā)生于中樞脊神經(jīng)根和頸神經(jīng)、交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)、及外周神經(jīng)坐骨神經(jīng)、腓總神經(jīng)和尺神經(jīng)等部位，多數(shù)為單發(fā)的、緩慢生長(zhǎng)的病變，當(dāng)腫瘤長(zhǎng)大之后會(huì)導(dǎo)致一些臨床癥狀包括疼痛、軟組織突起和神經(jīng)癥狀。多發(fā)神經(jīng)鞘瘤可累及周?chē)窠?jīng)、脊神經(jīng)和顱內(nèi)神經(jīng)。神經(jīng)鞘瘤的生物行為是良性的，復(fù)發(fā)不常見(jiàn)，惡變相當(dāng)罕見(jiàn)。坐骨神經(jīng)來(lái)源的神經(jīng)鞘瘤的臨床表現(xiàn)是局部疼痛不適為主，神經(jīng)受壓后表現(xiàn)為坐骨神經(jīng)走行區(qū)域的神經(jīng)麻木、疼痛不適，且無(wú)法緩解！與大部分門(mén)診的腰椎退行性疾病表現(xiàn)類(lèi)似，所以如果有此類(lèi)癥狀通常容易被誤診為腰椎疾病，接受一些理療、牽引等物理治療，多數(shù)無(wú)效。因此，對(duì)于門(mén)診就診的腰椎疾病患者，如果不能仔細(xì)查體、仔細(xì)甄別臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)的不一致，可能極易誤診漏診。骨腫瘤科常規(guī)診治的骨盆腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等疾病早期的臨床表現(xiàn)多數(shù)為下肢疼痛不適，極易被誤診為腰椎疾病而接受不正確的手術(shù)治療！在我們?nèi)粘＝釉\的病例中，這些并不少見(jiàn)。2022年10月06日302
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高天副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 大家在門(mén)診看病，可能一去醫(yī)生就會(huì)給開(kāi)很多檢查，有些患者可能就有疑問(wèn)了，我明明是去看病的，為什么醫(yī)生卻總是給我開(kāi)一堆檢查，而不是給我治??？完善檢查是明確診斷和腫瘤分期必要手段，磨刀不誤砍柴工。首先大家一定要明確知道我們治病最重要的是什么，對(duì)于我們骨與軟組織科最重要兩點(diǎn)就是明確診斷和明確腫瘤分期，不同腫瘤的治療方式千差萬(wàn)別，針對(duì)不同分期我們的治療方案也會(huì)調(diào)整。所以只有明確診斷和分期，我們才能知道要治什么，怎么治療。而病理診斷就是我們明確到底患的是什么病的金標(biāo)準(zhǔn)，其他像其他的petct、b超、核磁等就是幫助我們明確腫瘤的分期，沒(méi)有診斷和分期，就沒(méi)有辦法進(jìn)行治療。所以現(xiàn)在大家明白了為什么看病要先做檢查了嗎？2022年07月19日960
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商冠寧主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 第七骨科（骨與軟組織腫瘤科） 惡性腫瘤因其較高的發(fā)病率與死亡率，已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病之一[1]。腫瘤檢測(cè)技術(shù)是惡性腫瘤診療的前提和基礎(chǔ)。腫瘤檢測(cè)可以應(yīng)用于腫瘤治療前的早期診斷、篩查，腫瘤的治療以及治療后的預(yù)后評(píng)價(jià)。目前常用的檢測(cè)診斷方法有傳統(tǒng)的組織穿刺活檢、影像學(xué)檢查等，但是傳統(tǒng)檢測(cè)方法結(jié)果不準(zhǔn)確和檢驗(yàn)過(guò)程產(chǎn)生副損傷的缺點(diǎn)嚴(yán)重制約了惡性腫瘤的治療和腫瘤學(xué)科的發(fā)展[2]。因此，全新的腫瘤檢測(cè)技術(shù)一直是國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家學(xué)者研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）技術(shù)的出現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)的檢測(cè)方法而言是一種補(bǔ)充。ctDNA技術(shù)在腫瘤檢測(cè)方面有較高的準(zhǔn)確性和安全性，決定了其在腫瘤篩查與治療領(lǐng)域具有重大的作用和意義。1循環(huán)腫瘤DNActDNA是血液中游離于細(xì)胞外的腫瘤DNA片段，被視為腫瘤細(xì)胞中具有特征性的生物標(biāo)志物。ctDNA的來(lái)源包括壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumorcell，CTC）以及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的外排體[3]。ctDNA最早在循環(huán)游離DNA（circulatingfreeDNA，cfDNA）中發(fā)現(xiàn)。cfDNA于1948年由Mandel等[4]首次發(fā)現(xiàn)，cfDNA廣泛存在于人體的體液中，包括尿液、唾液等，長(zhǎng)度為120～160bp。血液中cfDNA常維持較低水平，但在急性損傷、感染或較大手術(shù)等情況下，cfDNA含量會(huì)明顯升高[5]。Yan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者體內(nèi)的cfDNA常常會(huì)升高，來(lái)源于腫瘤的這部分cfDNA稱(chēng)之為ctDNA。ctDNA占cfDNA的比重極低，但有時(shí)也可達(dá)到90%，其半衰期可從15min至幾個(gè)小時(shí)不等，可通過(guò)腎臟和肝臟迅速清除[7]。ctDNA和腫瘤的基因信息可保持高度的一致性[8]，具有損傷較小、易獲得等優(yōu)點(diǎn)，其在臨床的診療和預(yù)后評(píng)估等方面都具有實(shí)際意義，因此，ctDNA作為液體活檢的熱點(diǎn)被廣泛研究。2循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)方法隨著對(duì)腫瘤研究的不斷加深，目前在基因?qū)用嬉呀?jīng)可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的相關(guān)測(cè)定，但ctDNA檢測(cè)技術(shù)仍不完善。理論上所有檢測(cè)基因組信息的方法均能夠用于檢測(cè)ctDNA，但由于ctDNA數(shù)量較少、需要擴(kuò)增和檢測(cè)方式靈敏度較低等缺點(diǎn)[9]，使得ctDNA檢測(cè)在臨床實(shí)際應(yīng)用中依然面臨巨大挑戰(zhàn)。隨著科技的進(jìn)步，更多具有特異性的檢測(cè)技術(shù)逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái)。???目前檢測(cè)ctDNA的技術(shù)主要有：Sanger法、二代測(cè)序（next-generationsequencing，NGS）、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（realtimefluorescentquantitativepolymerasechainreaction，RT-qPCR）、擴(kuò)增受阻突變系統(tǒng)（amplificationrefractorymutationsystem，ARMS）-聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）、數(shù)字PCR（digitalPCR，dPCR）[包括磁珠乳液擴(kuò)增技術(shù)（BEAMing）和微滴式數(shù)字PCR（dropletdigitalPCR，ddPCR）]、靶向深度測(cè)序技術(shù)等（表1）。使用以上技術(shù)可以對(duì)ctDNA進(jìn)行分析，從而了解病情進(jìn)展，達(dá)到盡早診斷和治療的目的。2.1Sanger法1977年，Sanger等[10]首次將雙脫氧鏈終止的原理用于噬菌體varphiX174的基因測(cè)定中。Beaver等[11]通過(guò)對(duì)29例乳腺癌患者血液中的PIK3CA基因進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)腫瘤基因的突變對(duì)指導(dǎo)用藥、評(píng)估預(yù)后具有重要意義。以Sanger法為核心的第一代測(cè)序技術(shù)具有檢測(cè)準(zhǔn)確、成本低等優(yōu)點(diǎn)，但靈敏度差[12]，且檢測(cè)通量低，無(wú)法滿足當(dāng)前高通量測(cè)序的需求。2.2NGS?NGS技術(shù)因檢測(cè)通量高、靈敏度高等優(yōu)勢(shì)，目前被普遍應(yīng)用于ctDNA檢測(cè)，可測(cè)定多個(gè)已知或未知點(diǎn)突變。該技術(shù)應(yīng)用邊合成邊測(cè)序、平行測(cè)序的原理，主要步驟包含：DNA文庫(kù)的構(gòu)建、文庫(kù)分子克隆的擴(kuò)增、測(cè)序和結(jié)果的分析。按照實(shí)驗(yàn)方法和檢測(cè)目的的不同，NGS分為兩種：一種是通過(guò)探針和芯片，在目標(biāo)區(qū)域測(cè)序，以實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)已知基因的測(cè)序分析。Molparia等[13]將25例結(jié)直腸癌患者與24例健康人進(jìn)行對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)區(qū)分兩組基因拷貝數(shù)變異的特異度為100%，靈敏度可達(dá)79%。Zhang等[14]通過(guò)對(duì)24例晚期膽管癌患者進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了可靶向的遺傳變異信息并指導(dǎo)個(gè)體化治療。另一種是進(jìn)行全基因組或全外顯子測(cè)序。全基因組測(cè)序通過(guò)對(duì)不同的個(gè)體或群體進(jìn)行測(cè)序分析，進(jìn)而對(duì)癌癥基因組學(xué)進(jìn)行研究。Rossing等[15]認(rèn)為全基因組測(cè)序可以分析乳腺癌患者潛在的靶向基因突變，也可以檢測(cè)癌癥患者的染色體變異情況。全外顯子測(cè)序是指使用測(cè)序技術(shù)將收集到的基因組外顯子區(qū)域的全部DNA進(jìn)行分析的方法。這兩種方法應(yīng)用廣泛，不受個(gè)體限制，但費(fèi)用較高。2.3RT-qPCRRT-qPCR是一種傳統(tǒng)的ctDNA檢測(cè)技術(shù)，目前在臨床中應(yīng)用較廣泛[16]。Vymetalkova等[17]通過(guò)RT-qPCR分析了結(jié)直腸癌患者在接受手術(shù)治療后血液中ctDNA以及KRAS和BRAF基因突變的信息。該方法操作簡(jiǎn)單、成本低，但通量低，無(wú)法檢測(cè)未知序列[2]，因此，在ctDNA的實(shí)際應(yīng)用中具有一定的局限性。2.4ARMS-PCRARMS-PCR利用等位基因特異性擴(kuò)增的原理，通過(guò)PCR和凝膠電泳檢測(cè)DNA的點(diǎn)突變。ARMS-PCR根據(jù)已知點(diǎn)突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)3條引物，其3'端堿基分別與突變和正常模板的堿基互補(bǔ)配對(duì)，從而將突變模板和正常模板區(qū)別出來(lái)。Li等[18]通過(guò)ARMS-PCR技術(shù)對(duì)263例非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，T790M的豐度與奧西替尼治療的預(yù)后相關(guān)。該法具有操作簡(jiǎn)便、成本低、用時(shí)較短等優(yōu)點(diǎn)，并且靈敏度高，對(duì)腫瘤組織的突變檢測(cè)線可達(dá)到0.01%[19]。目前，ARMS-PCR被認(rèn)為是國(guó)內(nèi)外腫瘤個(gè)體化分子檢測(cè)最重要、最先進(jìn)的技術(shù)之一，臨床檢測(cè)認(rèn)可率較高[20]。2.5dPCRdPCR的概念誕生于1999年，其本質(zhì)是一種核酸分子絕對(duì)定量技術(shù)，其在ctDNA的研究中發(fā)揮了重大作用。盡管dPCR和RT-qPCR技術(shù)有相似點(diǎn)，但二者對(duì)核酸的定量方式有很大區(qū)別。RT-qPCR根據(jù)參照基因或標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)確定核酸量，而dPCR是分配擴(kuò)增，終點(diǎn)檢測(cè)，可以直接明確DNA分子的數(shù)量，無(wú)需參照，靈敏度可以達(dá)到0.001%[27]。2.5.1BEAMingBEAMing是指將每一類(lèi)DNA與磁珠相連接，在乳濁液中進(jìn)行PCR反應(yīng)，然后使用帶顏色的熒光探針進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)標(biāo)記和磁珠的顏色來(lái)評(píng)估突變的情況。這種技術(shù)包含珠子（bead）、乳濁液（emulsion）、擴(kuò)增（amplification）、磁性（magnetic）4個(gè)部分，因此稱(chēng)為BEAMing[21]。Klein-Scory等[22]對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者69份血液中的ctDNA水平進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)該方法的檢測(cè)靈敏度可低至0.005%。BEAMing用于檢測(cè)血液中低通量的已知基因突變效果較好，缺點(diǎn)是價(jià)格貴、操作難度大，且成功率較低，目前臨床使用率不高[23]。2.5.2ddPCRddPCR是第三代PCR技術(shù)，在傳統(tǒng)PCR擴(kuò)增的基礎(chǔ)上對(duì)樣本進(jìn)行微滴化操作，無(wú)需參照即可實(shí)現(xiàn)絕對(duì)定量，突變檢測(cè)線約為0.005%。Hindson等[24]于2011年提出ddPCR在DNA拷貝絕對(duì)定量中的應(yīng)用，使該技術(shù)的使用更加規(guī)范化。與第二代PCR技術(shù)相比，ddPCR僅需極少的模板量即可進(jìn)行分析，且可精準(zhǔn)測(cè)定基因的拷貝數(shù)[25]。Bettegowda等[26]通過(guò)ddPCR對(duì)640例多個(gè)種類(lèi)的癌癥患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)75%的胰腺癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌患者和50%的甲狀腺癌、前列腺癌患者血液中檢測(cè)到ctDNA，在對(duì)其中206例結(jié)直腸癌患者的研究中，其檢測(cè)出KRAS基因突變的靈敏度為87%，特異度為99%。ddPCR的不足是僅能檢測(cè)到有限的基因突變信息。2.6靶向深度測(cè)序技術(shù)標(biāo)記擴(kuò)增深度測(cè)序指在目標(biāo)區(qū)域建立引物，進(jìn)行兩輪擴(kuò)增，為擴(kuò)增產(chǎn)物兩端加上接頭和標(biāo)簽序列進(jìn)行測(cè)序分析。深度測(cè)序腫瘤個(gè)體化建檔法通過(guò)由生物?；腄NA寡核苷酸探針組成的“篩選器”對(duì)特定腫瘤類(lèi)型的基因頻繁突變區(qū)域進(jìn)行特異性捕獲，并將得到的樣本進(jìn)行深度測(cè)序。該方法的靈敏度是目前ctDNA檢測(cè)中最高的[28]。以上兩種技術(shù)可用于目標(biāo)區(qū)域選定的基因突變和基因重排，靈敏度極高，但所需的樣本量大，成本較高，并且此類(lèi)技術(shù)對(duì)于相應(yīng)的區(qū)域進(jìn)行分析和運(yùn)用的綜合性不高。3循環(huán)腫瘤DNA在腫瘤中的臨床應(yīng)用ctDNA來(lái)源于腫瘤細(xì)胞，其包含的基因信息能充分反映腫瘤的異質(zhì)性。通過(guò)檢測(cè)ctDNA的水平，可以得到腫瘤的相關(guān)基因信息。同時(shí)，ctDNA的可重復(fù)使用特性決定了它可以貫穿疾病管理的全周期，因此，在腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮重要的作用。3.1ctDNA在腫瘤早期診斷中的應(yīng)用對(duì)腫瘤患者而言，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查、病理活檢發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)多已是晚期，因此，不能夠早期及時(shí)診斷是影響腫瘤治療的主要原因。在腫瘤篩查與早期診斷中，ctDNA目前被認(rèn)為是液體活檢中的新型生物標(biāo)志物之一。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期腫瘤患者的ctDNA檢出率為87%，而Ⅰ期腫瘤患者的ctDNA檢出率為47%[26]。早期干預(yù)可顯著改善腫瘤患者的預(yù)后、提高生存質(zhì)量。Proskurina等[29]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者早期治療的5年存活率可高達(dá)90%，而晚期治療的5年存活率僅為10%～40%。Sun等[30]基于58例髓母細(xì)胞瘤患者腦脊液中的ctDNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)KMT2D和BCOR可能成為髓母細(xì)胞瘤早期診斷的潛在生物標(biāo)志物。Zhang等[31]將卵巢癌患者與健康人的血液樣本進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)血漿ALU基因序列水平可用于該病的早期診斷。以上研究說(shuō)明ctDNA是一種應(yīng)用廣泛，特異度和靈敏度均較高的生物標(biāo)志物，可用于不同類(lèi)型腫瘤的早期診斷。此外，ctDNA也可用于腫瘤的篩查。Yang等[32]證實(shí)ctDNA的檢出率高于目前5種常用的腫瘤生物標(biāo)志物，包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類(lèi)抗原125、糖類(lèi)抗原199、糖類(lèi)抗原72-4。Rodriguez等[33]發(fā)現(xiàn)PIK3CA和TP53基因突變可用于乳腺鉬靶分級(jí)為BRADS-4c/5的乳腺癌篩查。由于腫瘤早期也能釋放ctDNA入血液中，因此ctDNA可以檢測(cè)出早期腫瘤。Nakamura等[34]對(duì)50例晚期胃癌患者進(jìn)行基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其篩查時(shí)間（11d）明顯短于傳統(tǒng)的組織基因分型時(shí)間（33d），這提示ctDNA在腫瘤篩查方面具有快速、精準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)。除基因突變外，ctDNA的甲基化水平也可作為潛在的非侵入性診斷指標(biāo)用于腫瘤的早期診斷。Bodelon等[35]將ctDNA基因變異與ctDNA甲基化水平、腫瘤生物標(biāo)志物等通過(guò)特定算法用于乳腺癌的早期診斷。Luo等[36]通過(guò)對(duì)801例結(jié)直腸癌患者的ctDNA甲基化標(biāo)志物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)甲基化標(biāo)記cg10673833對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷有較高的靈敏度（89.7%）和特異度（86.8%）。Wu等[37]認(rèn)為ctDNA甲基化改變（DB2X、THY1、TGR5等）可用于肝細(xì)胞癌的早期診斷。Nesvet等[38]結(jié)合甲基化特異PCR與熔點(diǎn)曲線分析對(duì)黑色素瘤細(xì)胞進(jìn)行分析，可檢測(cè)甲基化DNA水平低至0.1%。因此，ctDNA甲基化可作為篩查腫瘤的生物標(biāo)志物，在臨床應(yīng)用中具有重大價(jià)值。3.2ctDNA在腫瘤治療中的應(yīng)用腫瘤患者治療后血液中ctDNA水平常常呈下降趨勢(shì)。因此，ctDNA可作為檢測(cè)手術(shù)切除或放化療效果的生物標(biāo)志物。Leal等[39]通過(guò)對(duì)50例胃癌患者術(shù)前化療9周和術(shù)后的ctDNA水平進(jìn)行對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)58個(gè)分析基因中有1個(gè)或多個(gè)發(fā)生突變，靈敏度為88%，TP53是突變最頻繁的基因（22%），并認(rèn)為ctDNA可以用于評(píng)估胃癌患者圍手術(shù)期治療效果和手術(shù)治療的預(yù)后。Sch?ler等[40]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者在術(shù)后可檢出ctDNA，而未復(fù)發(fā)患者則檢測(cè)不到。與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查相比，ctDNA檢測(cè)出腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間可提前約9.5個(gè)月，這充分說(shuō)明ctDNA在預(yù)測(cè)病情和早期復(fù)發(fā)上具有顯著優(yōu)勢(shì)。??原發(fā)腫瘤不同的克隆可以導(dǎo)致不同的基因突變，耐藥性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞存活下來(lái)可以導(dǎo)致新的突變，這給腫瘤的治療帶來(lái)了困難。ctDNA可針對(duì)突變基因，為腫瘤患者制訂個(gè)體化治療方案，并指導(dǎo)靶向或免疫藥物治療。Wang等[41]通過(guò)對(duì)56例服用曲妥珠單抗的胃癌患者進(jìn)行ctDNA水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ctDNA中HER2基因拷貝數(shù)的變化可用于檢測(cè)曲妥珠單抗的療效，曲妥珠單抗治療有效時(shí)，ctDNA的變化早于其他腫瘤標(biāo)志物。Soria-Comes等[42]研究發(fā)現(xiàn)，ctDNA中EGFR基因的顯著改變可用于評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者在接受酪氨酸激酶抑制劑治療后的療效，從而指導(dǎo)個(gè)體化用藥。Bachet等[43]對(duì)晚期胰腺癌患者治療前后的血液ctDNA水平進(jìn)行對(duì)照分析，評(píng)估Eryaspase（L-天冬酰氨酶包埋于紅細(xì)胞）對(duì)晚期胰腺癌的療效，結(jié)果顯示ctDNA水平變化與治療效果相關(guān)，ctDNA可作為評(píng)估Eryaspase對(duì)晚期胰腺癌療效的生物標(biāo)志物。通過(guò)ctDNA去了解腫瘤，根據(jù)基因信息制訂有效的治療方案可使患者從中獲益。ctDNA包含患者的基因突變信息，不僅可對(duì)靶向藥物的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，還可發(fā)現(xiàn)耐藥后突變的基因。腫瘤耐藥是目前治療惡性腫瘤面臨的主要問(wèn)題之一，由于耐藥機(jī)制復(fù)雜，利用ctDNA可以了解耐藥突變的產(chǎn)生并尋找新的治療靶點(diǎn)。Guo等[44]對(duì)1例接受過(guò)第一代、第二代、第三代間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者的血漿ctDNA進(jìn)行測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者對(duì)塞瑞替尼產(chǎn)生耐藥時(shí)可檢測(cè)到ALKT1151Sins突變，對(duì)lorlatinib產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)則出現(xiàn)MET擴(kuò)增，當(dāng)患者接受克唑替尼和lorlatinib聯(lián)合治療時(shí)MET降低。這明確了ALK抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者耐藥的作用機(jī)制，并對(duì)ALK抑制劑在該患者群中的用藥提供了科學(xué)指導(dǎo)。3.3ctDNA在預(yù)后評(píng)估和復(fù)發(fā)檢測(cè)中的應(yīng)用目前對(duì)于腫瘤患者的預(yù)后評(píng)估與復(fù)發(fā)檢測(cè)多采用傳統(tǒng)影像學(xué)檢查結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查的方法，與傳統(tǒng)方法相比，ctDNA具有避免輻射、減少傷害的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)更具有預(yù)見(jiàn)性，可提前數(shù)月發(fā)現(xiàn)腫瘤有無(wú)進(jìn)展。多項(xiàng)研究均顯示ctDNA可用于評(píng)價(jià)手術(shù)和化療后的療效。Magbanua等[45]報(bào)道了ctDNA檢測(cè)預(yù)測(cè)高危乳腺癌患者接受新輔助化療后的效果，ctDNA檢測(cè)陽(yáng)性的患者轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Vandeputte等[46]發(fā)現(xiàn)患者的ctDNA水平與無(wú)進(jìn)展生存和整體存活率呈負(fù)相關(guān)，提示ctDNA是與不良治療效果相關(guān)的可靠預(yù)后因素。ctDNA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性表明腫瘤患者在接受手術(shù)、放化療或靶向治療后，復(fù)發(fā)率高或生存期短。Chalfin等[47]發(fā)現(xiàn)ctDNA與尿路上皮癌患者較差的預(yù)后顯著相關(guān)（P＝0.039）。Gassa等[48]使用ddPCR技術(shù)對(duì)24例肺癌患者的ctDNA水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TP53和KRAS基因突變與肺癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這些都說(shuō)明了ctDNA對(duì)腫瘤的預(yù)后評(píng)估和復(fù)發(fā)檢測(cè)有較高的特異度和靈敏度。4循環(huán)腫瘤DNA在臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)ctDNA作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，能很好地反映腫瘤信息，雖然目前無(wú)法代替病理活檢這一金標(biāo)準(zhǔn)，但其較高的特異度和靈敏度可作為腫瘤診斷的補(bǔ)充手段，特別是對(duì)于臨床癥狀不明顯、無(wú)法行病理活檢的腫瘤患者。然而，ctDNA檢測(cè)技術(shù)當(dāng)前仍面臨一些需要解決的難題。ctDNA無(wú)法提供腫瘤的全部信息，有研究顯示，ctDNA有時(shí)與病理活檢結(jié)果不一致，在一些健康人的血液樣本中也可檢測(cè)出ctDNA[49]。對(duì)于不同種類(lèi)、不同進(jìn)展階段的腫瘤，ctDNA的采集、提取和擴(kuò)增并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化流程，對(duì)少見(jiàn)變異的臨床界定也需大量臨床信息積累。此外，ctDNA的成本問(wèn)題也會(huì)阻礙其走向臨床應(yīng)用[50]。ctDNA水平也可能因炎癥反應(yīng)和藥物刺激而出現(xiàn)波動(dòng)，而且目前大多數(shù)ctDNA研究多集中于高水平ctDNA的晚期惡性腫瘤，缺少對(duì)早期腫瘤和低水平ctDNA的相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)[51]。以上均是目前ctDNA檢測(cè)分析面臨的挑戰(zhàn)。目前全球僅有6款ctDNA檢測(cè)試劑盒獲批，中國(guó)已有3款試劑盒獲批使用，但僅用于大腸癌的早期篩查。商業(yè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)傾向于開(kāi)發(fā)NGS技術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行分析[52]，但多技術(shù)、多指標(biāo)的聯(lián)合可以更精準(zhǔn)地解讀腫瘤類(lèi)型。例如Girroti等[53]通過(guò)聯(lián)合基因測(cè)序、ctDNA檢測(cè)及CTC檢測(cè)建立了一個(gè)黑色素瘤臨床管理平臺(tái)，為該患者群體提供精準(zhǔn)治療。同時(shí)ctDNA的檢測(cè)應(yīng)縮短耗時(shí)，Carvalho等[54]使用一種快速檢測(cè)系統(tǒng)，0.5h即可從血漿中提取出ctDNA。5總結(jié)隨著對(duì)腫瘤研究的進(jìn)展，多項(xiàng)研究均表明ctDNA檢測(cè)具有臨床應(yīng)用潛能。ctDNA具有特異度和靈敏度較高、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、可詳細(xì)反映腫瘤基因信息等優(yōu)勢(shì)，為診斷困難的患者提供了腫瘤基因檢測(cè)的途徑，協(xié)助醫(yī)生做出精準(zhǔn)判斷，并指導(dǎo)用藥和精準(zhǔn)治療，也為腫瘤預(yù)后和復(fù)發(fā)檢測(cè)提供了方便的途徑。然而檢測(cè)成本高、檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)、無(wú)固定的標(biāo)準(zhǔn)流程仍限制著ctDNA的應(yīng)用，相信隨著這些難題的解決，ctDNA檢測(cè)在未來(lái)可能成為腫瘤診療中不可或缺的手段之一。2022年05月14日754
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謝顯彪主任醫(yī)師 中山一院 骨腫瘤科 1.什么是骨腫瘤？ 發(fā)生在骨骼系統(tǒng)的腫瘤性病變統(tǒng)稱(chēng)為骨腫瘤，包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)腫瘤起始于骨骼系統(tǒng)本身，良性者多，病期長(zhǎng)，預(yù)后佳；惡性者少，病期短，預(yù)后差，未經(jīng)治療的死亡率可達(dá)80～90％。繼發(fā)性骨腫瘤是指身體其他組織或器官的惡性腫瘤細(xì)胞，通過(guò)血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)(偶爾亦有因直接浸潤(rùn)而侵入骨質(zhì)者)轉(zhuǎn)移至骨組織中，逐漸發(fā)展而形成骨組織中的轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)病率比原發(fā)性骨腫瘤高，預(yù)后較差。另外有些病變并非實(shí)性腫瘤，但其臨床、X線或病理表現(xiàn)與骨腫瘤相似稱(chēng)為腫瘤樣病變，如孤立性骨囊腫、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、骨纖維異樣增殖癥、骨化性肌炎等。 2.良性骨腫瘤常見(jiàn)的癥狀是什么？ 良性骨腫瘤大多癥狀不明顯，可表現(xiàn)為發(fā)病部位的疼痛和腫塊，疼痛程度不重，間歇性發(fā)作，持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間無(wú)明顯加重；腫塊常為無(wú)痛性腫塊，一般增長(zhǎng)緩慢，但若生長(zhǎng)突然加快需考慮惡變可能。有時(shí)良性骨腫瘤可因并發(fā)病理性骨折而就診，常表現(xiàn)為輕微外傷下出現(xiàn)發(fā)病部位突發(fā)的疼痛、畸形及功能障礙。少部分良性骨腫瘤可長(zhǎng)期存在而不被發(fā)現(xiàn)，常因其他原因檢查時(shí)意外獲得診斷。 3.原發(fā)性惡性骨腫瘤好發(fā)于哪些人群，常見(jiàn)的癥狀是什么？ 原發(fā)性惡性骨腫瘤常見(jiàn)于骨骼快速生長(zhǎng)的青少年，年齡一般為12-18歲之間，男性發(fā)病率略高于女性，好發(fā)部位為膝關(guān)節(jié)周?chē)图珀P(guān)節(jié)周?chē)?，即股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端。常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨腫瘤包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤等。常見(jiàn)的癥狀為發(fā)病部分的疼痛、腫塊和功能受限。疼痛常為固定位置的、沒(méi)有明顯誘因的、快速進(jìn)展的靜息痛，夜間睡眠及安靜狀態(tài)下明顯，休息或制動(dòng)無(wú)法緩解。伴有發(fā)病部位質(zhì)硬、固定、快速生長(zhǎng)的包塊，包塊表面皮膚發(fā)熱，可有淺表靜脈怒張。發(fā)病部位關(guān)節(jié)活動(dòng)漸進(jìn)性受限，有時(shí)可因出現(xiàn)病理性骨折而表現(xiàn)為疼痛和功能受限突然加重。 4.繼發(fā)性骨腫瘤好發(fā)于哪些人群，常見(jiàn)的癥狀是什么？ 繼發(fā)性骨腫瘤好發(fā)于50歲以上的中老年人群，常有明確的其他系統(tǒng)或器官的惡性腫瘤病史，也可以骨骼系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀繼而確診原發(fā)病變。常見(jiàn)的容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤分別是肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位分別是脊柱、骨盆、四肢長(zhǎng)骨和肋骨。常見(jiàn)的癥狀主要為轉(zhuǎn)移部位的持續(xù)性疼痛，程度逐漸加重，無(wú)法通過(guò)休息或者一般的止痛藥物緩解，有時(shí)亦可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位的腫塊和病理性骨折，發(fā)生于脊柱的病理性骨折可合并有脊髓和神經(jīng)根的損傷，從而出現(xiàn)截癱或馬尾神經(jīng)根受壓表現(xiàn)。 5.原發(fā)性骨腫瘤需要做哪些檢查？ 原發(fā)性骨腫瘤需要影像學(xué)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查及必要時(shí)的病理活組織檢查。影像學(xué)包括常見(jiàn)的X線平片、CT掃描及核磁共振（MRI）掃描，必要時(shí)需要全身骨顯像（ECT）和PET/CT評(píng)估全身情況。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血、尿、凝血常規(guī)檢查、生化及骨代謝相關(guān)指標(biāo)的檢查，如堿性磷酸酶（ALP）。病理活組織檢查分為穿刺活檢、切開(kāi)活檢和切除活檢。 6.活檢是必須的嗎？穿刺活檢與切開(kāi)活檢對(duì)比其具有什么優(yōu)點(diǎn)？ 隨著檢查手段及方法的不斷更新，診斷的正確率逐漸提高，但仍有很大一部分腫瘤不具備典型的影像學(xué)特點(diǎn)，診斷困難。骨與軟組織腫瘤的正確診斷需要臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及病理三結(jié)合。其中，病理診斷對(duì)治療方案的選擇起著關(guān)鍵作用。獲取術(shù)前病理診斷的方法是活檢，即獲取少量病變組織送病理科，通過(guò)顯微鏡觀察或者免疫組織化學(xué)方法獲得病理診斷?；顧z通?？煞譃榇┐袒顧z、切開(kāi)活檢與切除活檢，其中穿刺活檢是目前骨腫瘤專(zhuān)家獲取術(shù)前病理診斷的主要途徑。與切開(kāi)活檢相比，穿刺活檢具有簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)有效、并發(fā)癥少、成功率高的優(yōu)點(diǎn)，無(wú)需住院，通常在局部麻醉下及可完成，對(duì)局部解剖環(huán)境干擾小，造成腫瘤播散的可能性極低。 7.穿刺活檢需要注意什么？ 惡性骨腫瘤及軟組織腫瘤的保肢手術(shù)治療已成為主要趨勢(shì)，手術(shù)前需要有明確診斷，保肢手術(shù)對(duì)活檢的取材途徑、方法有更嚴(yán)格的要求。不正確的活檢, 往往因取材時(shí)造成腫瘤對(duì)局部重要結(jié)構(gòu)如血管、神經(jīng)束的污染，使腫瘤無(wú)法徹底切除，從而導(dǎo)致保肢治療的失敗，而不得不行截肢術(shù)。位于骨盆、脊柱的腫瘤也需要在術(shù)前明確診斷，根據(jù)腫瘤的性質(zhì)決定手術(shù)方式。因此穿刺活檢前，應(yīng)對(duì)腫瘤的性質(zhì)、分期及治療有充分的了解，進(jìn)行充分的術(shù)前計(jì)劃, 并確保取材的針道位于手術(shù)切口上，以便能在徹底手術(shù)時(shí)完整切除。穿刺活檢應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的骨腫瘤專(zhuān)科醫(yī)師操作，且最好由主刀醫(yī)生親自進(jìn)行活檢操作，以提高穿刺活檢準(zhǔn)確率，減少并發(fā)癥，并且有利于確診后完整切除腫瘤?；顧z應(yīng)遵循以下重要原則：①活檢前應(yīng)象制定手術(shù)方案一樣高度重視，周密計(jì)劃。因?yàn)檫@是腫瘤治療的開(kāi)始，是至關(guān)重要的第一步，不正確的活檢會(huì)給患者帶來(lái)災(zāi)難性的后果。②應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，像常規(guī)手術(shù)一樣進(jìn)行嚴(yán)格的皮膚消毒。③確?；顧z不影響以后手術(shù)方案的制定，活檢污染區(qū)應(yīng)能被完整切除。④確保有足夠的有代表性的組織標(biāo)本供病理醫(yī)生診斷，如病理醫(yī)生不能明確診斷，應(yīng)及時(shí)提供詳細(xì)的臨床及影像檢查資料。⑤如果醫(yī)生或醫(yī)院不具備診治骨與軟組織腫瘤的條件，應(yīng)在活檢前將患者轉(zhuǎn)到具備診斷及治療骨腫瘤的醫(yī)生或醫(yī)院那里接受正規(guī)的治療。 8.化療的適應(yīng)癥是什么? 化療的禁忌癥是什么? 適應(yīng)癥：①術(shù)前、術(shù)后化療及姑息性化療；②對(duì)化療相對(duì)敏感的惡性骨腫瘤，如骨肉瘤、尤文肉瘤、滑膜肉瘤等；③因腫瘤晚期或解剖部位不能手術(shù)或手術(shù)困難、但對(duì)化療有一定敏感性的惡性腫瘤；④骨轉(zhuǎn)移瘤視原發(fā)腫瘤對(duì)化療敏感性決定是否需要化療。禁忌癥：①白細(xì)胞或血小板總數(shù)過(guò)低；②肝腎功能異常者??；③心臟病、心功能障礙者，不能選用心臟毒性的阿霉素等藥物；④一般狀況差，不能耐受化療者；⑤有未控制的感染灶者。 9.什么是輔助化療? 一部分腫瘤患者的疾病在被發(fā)現(xiàn)或在得到診斷時(shí)，已經(jīng)存在微小轉(zhuǎn)移灶，這些轉(zhuǎn)移灶因其微小而目前現(xiàn)有診斷技術(shù)所不能查出。正因?yàn)槿绱?，?duì)這些患者的局部治療做得再?gòu)氐祝捎谖⑿∞D(zhuǎn)移灶的存在而影響預(yù)后。所以，惡性腫瘤究其本質(zhì)而言可認(rèn)為是一種全身性的疾病，靠單一用局部治療手段不能治愈，而應(yīng)當(dāng)輔以全身治療來(lái)控制或消滅微小轉(zhuǎn)移病灶。輔助化療是指化療作為治療惡性骨腫瘤綜合療法的組成部分，有利于提高手術(shù)或放射治療的療效，即在手術(shù)或根治性放療后進(jìn)行的化療。術(shù)后化療可殺滅可能殘留和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，以減少局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高遠(yuǎn)期生存率。術(shù)后化療應(yīng)早期應(yīng)用、足量、規(guī)范。 10.什么是新輔助化療? 新輔助化療指在手術(shù)前進(jìn)行化療，其作用在于：(1)使腫瘤縮小、邊界變清，有利于手術(shù)切除，甚至使一些原來(lái)難以局部手術(shù)切除的腫瘤在化療后能夠得到較為徹底的切除；(2)殺滅潛在的微轉(zhuǎn)移灶和血中的瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)；(3)使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞活力減低，不易播散轉(zhuǎn)移；(4)通過(guò)術(shù)后腫瘤標(biāo)本檢測(cè)化療的敏感性。 11.骨腫瘤常用化療藥物有那些? 不同的腫瘤應(yīng)選擇不同的化療藥物和方案。主要依據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性及對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性來(lái)選擇。骨肉瘤一線化療方案是以大劑量甲氨喋呤（MTX）、順鉑（DDP）、阿霉素（ADM）、異環(huán)磷酰胺（IFO）為主的化療。而尤文肉瘤則是以長(zhǎng)春新堿（VCR）、阿霉素（AMD）、異環(huán)磷酰胺（IFO）或環(huán)磷酰胺（CTX）和依托泊苷（VP16）和為主的聯(lián)合化療。 12.化療的劑量是越大越好嗎，化療常見(jiàn)的并發(fā)癥有哪些? 化療不光殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也不可避免的損傷正常細(xì)胞，特別是增生活躍的造血干細(xì)胞、粘膜上皮細(xì)胞等?；煶Ｒ?jiàn)的并發(fā)癥有：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及嚴(yán)重感染、肝腎功能損害及心臟毒性等；現(xiàn)在所采用的化療方案都是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)確定的方案，能最大限度的優(yōu)化化療效果并降低不良反應(yīng)，所以化療方案一定要聽(tīng)從醫(yī)生的制定，并不是劑量越大越好。 13.骨腫瘤的化療次數(shù)和間隔時(shí)間有要求嗎? 對(duì)惡性骨腫瘤的化療周期是有要求的，如骨肉瘤，一般要求術(shù)前化療3-6次，術(shù)后完成12-16次，通?；熼g歇期大約為14-21天，大劑量甲氨蝶呤方案間隔期為5-7天?；煰煶檀螖?shù)還要根據(jù)術(shù)前術(shù)后患者的腫瘤評(píng)估來(lái)確定，如術(shù)前化療反應(yīng)差，可能需要減少化療次數(shù)，術(shù)后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，可能需要在手術(shù)的基礎(chǔ)上增加化療次數(shù)。為了保證化療周期的順利完成，患者需要克服化療的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐導(dǎo)致的食欲不振，積極與疾病斗爭(zhēng)。醫(yī)生會(huì)在每一次化療前檢查血像和肝功能，可能需要護(hù)肝治療和提高白細(xì)胞治療，以確?；煹捻樌M(jìn)行。 14.如何評(píng)價(jià)化療效果? 化療效果的評(píng)估主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查幾個(gè)方面。臨床表現(xiàn)主要包括疼痛緩解、腫瘤體積縮小、鄰近關(guān)節(jié)活動(dòng)增加等方面；實(shí)驗(yàn)室檢查主要是堿性磷酸酶水平降低；影像學(xué)表現(xiàn)包括X線平片顯示腫瘤縮小、成骨增加、邊界清楚，MRI顯示腫瘤邊界清楚、水腫消退、壞死增多，ECT和PET/CT顯示腫瘤攝取量降低。病理學(xué)評(píng)估指標(biāo)主要是腫瘤組織學(xué)壞死率，是反應(yīng)骨肉瘤對(duì)化療敏感與否最為有效的指標(biāo)。以腫瘤組織壞死率90％為界，腫瘤組織壞死率在90％以上表明化療反應(yīng)良好。術(shù)前化療應(yīng)至少進(jìn)行兩個(gè)療程且正規(guī)，這樣方可正確地進(jìn)行腫瘤組織壞死率的評(píng)估。術(shù)前化療的腫瘤組織學(xué)壞死率也是預(yù)測(cè)骨肉瘤預(yù)后最為重要的指標(biāo)。壞死率越高，預(yù)后越好。 15.化療后腫塊沒(méi)有消失是化療效果不好嗎？ 術(shù)前化療后敏感病人在幾天后疼痛可有部分或大部分緩解。但骨肉瘤軟組織腫塊本身體積難以迅速減小，腫瘤完全吸收則更為困難。病理組織學(xué)證明骨肉瘤的體積減小主要為瘤體內(nèi)水腫、炎性反應(yīng)及新生血管消失所致，以及腫瘤細(xì)胞本身的壞死凋亡。如果術(shù)前化療規(guī)范，藥物劑量強(qiáng)度足夠，絕大多數(shù)可以控制腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)。也就是說(shuō)只要腫瘤體積不再變大而是縮小，同時(shí)疼痛有緩解，即是已收到了化療的效果，并不一定要包塊完全消失。 16.什么是腫瘤的靶向治療? 在惡性腫瘤的治療過(guò)程中,多數(shù)化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí),也產(chǎn)生了全身嚴(yán)重的毒副作用,而且多數(shù)化療藥物都存在明顯的量效依賴(lài)關(guān)系。靶向治療的出現(xiàn)為腫瘤的治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域和廣闊的前景。腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,而提高療效、減少毒副作用的一種方法。靶向治療是今后腫瘤治療的一大方向，一些藥物已應(yīng)用于臨床。 17.化療效果不好怎么辦? 有些學(xué)者的研究證明對(duì)術(shù)前化療病理組織學(xué)反應(yīng)不佳者修改術(shù)后化療方案不能改善其預(yù)后，并且在術(shù)前難以確定患者對(duì)化療的腫瘤組織學(xué)反應(yīng)情況。因此，為增加總的有效率，應(yīng)對(duì)所有的患者進(jìn)行更具有殺傷力的術(shù)前化療，最有效的藥物、最好的方案都應(yīng)術(shù)前應(yīng)用，不宜留于術(shù)后，以提高腫瘤的化療效果。在術(shù)后化療的制定中，腫瘤壞死率起指導(dǎo)作用。當(dāng)腫瘤壞死率為三級(jí)或四級(jí)時(shí)，即壞死率大90％時(shí)，可繼續(xù)應(yīng)用術(shù)前化療方案，若腫瘤壞死率為一級(jí)或二級(jí)時(shí)，即壞死率小于90％時(shí)，需要更改化療方案，采用二線方案或者試用新藥。 18.化療效果好可以不做手術(shù)嗎? 術(shù)前不化療直接手術(shù)行嗎? 手術(shù)仍是骨腫瘤治療的主要內(nèi)容，其目的在于切除腫瘤以減少或消除其在局部演變和發(fā)展中的危害作用，而化療增加了保肢手術(shù)的可能性和安全性，通常情況下，經(jīng)過(guò)術(shù)前大劑量化療腫瘤內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯壞死，雖然腫瘤體積縮小大多不明顯，但手術(shù)邊界更加清晰，有利于局部徹底切除腫瘤和根除可能存在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，可見(jiàn)化療的目的在于局部控制腫瘤和消滅微轉(zhuǎn)移灶，提高患者的遠(yuǎn)期生存率。因此手術(shù)和化療都是骨腫瘤治療的重要組成部分，從不同角度起重要作用，二者相輔相成，缺一不可。 19.甲氨喋呤的主要作用和毒副作用有那些? 甲氨喋呤（MTX）是抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，瘤組織是代謝旺盛的組織，所以需要大量營(yíng)養(yǎng)作為其生物合成的原料，MTX的化學(xué)機(jī)構(gòu)很像這些代謝物質(zhì)，可以被細(xì)胞攝取，然后阻礙細(xì)胞的正常代謝，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并促使其死亡。應(yīng)用大劑量MTX后可產(chǎn)生骨髓抑制、肝腎功能障礙等一系列毒性作用，同時(shí)MTX還可以引起嚴(yán)重的粘膜反應(yīng)，如口腔炎，潰瘍性胃炎，出血性腸炎等，為了解除這些毒性作用，在應(yīng)用大劑量MTX后使用甲基四氫葉酸鈣解救，阻止毒性反應(yīng)，保護(hù)正常細(xì)胞。 20.異環(huán)磷酰胺的主要作用和毒副作用有那些? 異環(huán)磷酰胺（IFO）屬于烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥，它可以和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)以及核酸相結(jié)合，從而影響細(xì)胞的能量代謝和呼吸，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。適用于各種軟組織肉瘤和骨肉瘤、骨轉(zhuǎn)移癌。IFO的毒副作用包括骨髓抑制、泌尿系和腎毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，最突出的是出血性膀胱炎，因此必須同時(shí)給予尿路保護(hù)劑美斯鈉，以防止出血性膀胱炎的發(fā)生。 21.阿霉素的主要作用和毒副作用有那些? 阿霉素（ADM）的主要作用是嵌入DNA雙螺旋中，并與DNA結(jié)合，使DNA模板發(fā)生變化，從而阻礙了DNA和RNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。ADM抗瘤譜廣，療效明顯。主要的毒副作用有：骨髓抑制，心臟毒性等，ADM的心臟毒性有累積劑量現(xiàn)象，一般累積劑量需控制在550mg/m2以內(nèi)，必要時(shí)會(huì)加入新藥聯(lián)合化療以減少ADM的累積劑量。右丙亞胺可以用于減少ADM引起的心臟毒性。 22.順鉑的主要毒作用和副作用有那些? 順氯氨鉑（DDP）又稱(chēng)順鉑，是金屬鉑的絡(luò)合物，它可以與DNA鏈相互作用，使DNA模板不能被正常復(fù)制，從而阻礙DNA和RNA的合成，抑制癌細(xì)胞的分裂。DDP對(duì)許多腫瘤如骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤以及卵巢癌、乳腺癌等都有較好療效，但是毒副反應(yīng)也很明顯，如胃腸道反應(yīng)、腎毒性、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)以及神經(jīng)毒性和耳毒性等。因此大劑量DDP化療時(shí)應(yīng)采取水化、利尿以減輕腎毒性，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)及肝腎功能的變化。DDP的胃腸道反應(yīng)較重，需要較強(qiáng)的中樞性止吐藥物對(duì)抗。 23.脂質(zhì)體阿霉素有什么特點(diǎn)？ 脂質(zhì)體阿霉素是一種聚乙二醇脂質(zhì)體包裹的阿霉素，可以延長(zhǎng)在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，藥物包裹在脂質(zhì)體中，藥物的分子從脂質(zhì)體中釋放，通過(guò)腫瘤新生血管，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生靶向殺傷腫瘤的作用，脂質(zhì)體阿霉素可減少抗腫瘤有效成分非特異性地分配到正常組織，降低游離藥物的血漿峰值水平，從而減少毒性反應(yīng)。具有血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，易通過(guò)腫瘤新生血管的特性,因此其抗瘤活性提高,而心臟毒性和骨髓抑制發(fā)生率相對(duì)較低。和普通阿霉素相比，脂質(zhì)體阿霉素最大的優(yōu)點(diǎn)就是對(duì)心臟的安全性相對(duì)較高。 24.四肢惡性骨腫瘤常見(jiàn)的手術(shù)方式有哪些？保肢手術(shù)的條件有哪些？ 四肢長(zhǎng)骨惡性骨腫瘤的手術(shù)方式可分為保肢手術(shù)和截肢手術(shù)，保肢手術(shù)按照不同的重建方式可分為：腫瘤型假體重建、可延長(zhǎng)假體重建、自體瘤骨滅活再植、大段異體骨人工假體復(fù)合物（APC）重建等，截肢手術(shù)又包括關(guān)節(jié)離斷術(shù)、傳統(tǒng)的截肢手術(shù)、改良截肢手術(shù)和旋轉(zhuǎn)成形手術(shù)。保肢手術(shù)的主要條件包括：腫瘤未侵犯重要的血管和神經(jīng)；能夠在腫瘤外將腫瘤完整切除，獲得良好的外科邊界；進(jìn)行保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率不應(yīng)比截肢術(shù)高；局部的軟組織條件可，預(yù)計(jì)保留的肢體功能比假肢好；腫瘤對(duì)化療敏感。 25.惡性骨腫瘤手術(shù)以后隨訪包括哪些方面？ 每一位惡性骨腫瘤的患者均應(yīng)該終身隨訪，隨訪是早期發(fā)現(xiàn)可能存在的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶的重要手段，也是進(jìn)行功能鍛煉、康復(fù)指導(dǎo)、加速術(shù)后社會(huì)心理學(xué)康復(fù)的重要過(guò)程。隨訪需要患者和家屬的密切配合，通常在門(mén)診進(jìn)行，包括詳細(xì)的問(wèn)診、仔細(xì)的體格檢查和相關(guān)的輔助檢查，輔助檢查通常需要接受患病部位的X線片、胸部CT和全身骨顯像，必要時(shí)可能需要四肢淋巴結(jié)彩超、內(nèi)臟彩超或CT以及PET/CT檢查。隨訪間隔通常為術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月一次，術(shù)后3-5年每6個(gè)月一次，術(shù)后5年以后每年一次。2022年02月15日1416
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陶惠民主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 骨科 疲勞性骨折，青少年比較常見(jiàn)，往往因?yàn)榻谶^(guò)量運(yùn)動(dòng)引起，平時(shí)又缺少運(yùn)動(dòng)，更易發(fā)生。影像學(xué)：會(huì)出現(xiàn)應(yīng)力骨折線，局部水腫，有骨膜反應(yīng)，有時(shí)特別容易和惡性腫瘤產(chǎn)生混淆。需要鑒別的地方：1有過(guò)量運(yùn)動(dòng)史，2休息后，疼痛會(huì)緩解，3磁共振有應(yīng)力骨折線，4休息一段時(shí)間，影像有好轉(zhuǎn)。 如果，不能區(qū)分兩者之間的關(guān)系，可以穿刺活檢，病理診斷來(lái)區(qū)分。2022年12月29日555
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楊勇昆副主任醫(yī)師
北京積水潭醫(yī)院 骨腫瘤科
一些骨腫瘤患者，對(duì)于活檢存在一定的疑慮和擔(dān)心，那么活檢的風(fēng)險(xiǎn)大不大？活檢究竟會(huì)造成腫瘤擴(kuò)散嗎？2021年08月26日1254
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沈宇輝主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 骨科 大家好，我是來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的沈宇輝醫(yī)生，今天跟大家分享的一個(gè)話題是，在癌癥患者當(dāng)中，CT和磁共振它是如何來(lái)診斷癌癥骨轉(zhuǎn)移的？ 他們有各自有哪些缺點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)？一般來(lái)說(shuō)，磁共振是可以作為排查性診斷的一個(gè)非常良好的手段，那么磁共振看到了高信號(hào)、陽(yáng)陽(yáng)性信號(hào)的話，它或許是病灶，它或許并不一定就是骨轉(zhuǎn)移或者病灶。 但是如果磁共振是陰性的話，那么我們基本認(rèn)為這個(gè)地方就排除了在磁共振所做的范圍以內(nèi)，同時(shí)磁共振呢，沒(méi)有輻射，所以是非常不錯(cuò)的檢查，但磁共振的等待時(shí)間比較漫長(zhǎng)，檢查的時(shí)候聲音也比較響。 那么有時(shí)候我們看到這個(gè)磁共振上的高信號(hào)，我們不能進(jìn)行判斷的時(shí)候，我們會(huì)做增加做一個(gè)CT，那么CT這時(shí)候?qū)切缘慕Y(jié)構(gòu)呢，它有很好的顯色，但對(duì)軟組織呢，它的顯示效果就不是很好，那么結(jié)合磁共振和CT的話，對(duì)于癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷呢，是非常有利的。 如果直接做個(gè)CT，有時(shí)候還真的容易漏診，尤其是對(duì)于骨性的破壞不是那么嚴(yán)重，同時(shí)以軟組織情況為主的情況下，CT有時(shí)候會(huì)漏診的。 所以說(shuō)，巧妙的使用磁共振和CT結(jié)合起來(lái)的方法，可能對(duì)癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷在臨床上面是非常實(shí)用的。 那么有不少患者2021年08月15日897
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沈宇輝主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 骨科 大家好，我是來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的沈一慧一生。 今天跟大家分享一個(gè)話題，關(guān)于骨腫瘤的活檢會(huì)不會(huì)影響擴(kuò)散或者局部有問(wèn)題。 其實(shí)不少患者是挺擔(dān)心這個(gè)問(wèn)題的。 我們說(shuō)骨腫瘤，如果在影像學(xué)上擔(dān)心是一個(gè)惡性腫瘤的話，是要做活檢，有些時(shí)候可以做穿刺活檢，有些時(shí)候呢，是需要切開(kāi)活檢。 理論上來(lái)說(shuō)。 做活檢雖然是個(gè)小手術(shù)，但是如果做得不好，他確實(shí)可能會(huì)誘發(fā)局部的血腫復(fù)發(fā)，包括這個(gè)有轉(zhuǎn)移的可能性增加。 但是如果做得好的話，事實(shí)上是不會(huì)出現(xiàn)腫瘤的擴(kuò)散，所以說(shuō)這個(gè)手術(shù)是安全的。 但是骨腫瘤的活檢手術(shù)不能夠隨便找個(gè)醫(yī)生來(lái)做應(yīng)該找一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的五種醫(yī)生來(lái)做原因是他骨腫瘤異質(zhì)性很強(qiáng)取，哪個(gè)地方啊，術(shù)后如何避免血腫和腫瘤的局部的滲出，這些都是在技術(shù)上是有要求的。 好的。 具體的我們可以看一下我寫(xiě)的文章。 謝謝大家。2021年08月15日710
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沈宇輝主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 骨科 大家好，我是來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的沈穎輝醫(yī)生。 今天跟大家分享的一個(gè)話題是骨腫瘤進(jìn)行活檢。 有哪些非常需要注意的地方？ 以避免更多的并發(fā)癥或者術(shù)后的血腫和麻煩。 我們說(shuō)進(jìn)行骨腫瘤的活檢的時(shí)候，當(dāng)然分為穿刺活檢或者是進(jìn)行切開(kāi)活檢。 那么有些患者可以進(jìn)行穿刺，有些患者可能需要切開(kāi)活檢，切開(kāi)活檢的組織取得比較多，而且呢范圍比較多，這樣的話呢，診斷方面可能更加有利一些，那么在切開(kāi)環(huán)境當(dāng)中，打開(kāi)骨髓腔之后呢，會(huì)面臨一個(gè)問(wèn)題，去玩病灶。 僅僅簡(jiǎn)單的進(jìn)行骨蠟的填充呢，有時(shí)候骨蠟會(huì)隨著髓腔的壓力被頂出來(lái)，從而造成術(shù)后的血腫，所以說(shuō)在進(jìn)行骨的活檢的當(dāng)中的時(shí)候，必須要把髓腔里邊啊，進(jìn)行多層的啊，進(jìn)行這個(gè)填充，我們一般會(huì)進(jìn)行鼓蠟，然后再進(jìn)行一些填充物，再進(jìn)行鼓蠟，反反復(fù)復(fù)的進(jìn)行一個(gè)填充，然后鼓膜內(nèi)一層的筋膜層要反復(fù)的進(jìn)行縫合，一層一層縫合出來(lái)，確保沒(méi)有任何血腫，沒(méi)有任何的這個(gè)。 腫瘤的這個(gè)污染，甚至我們說(shuō)在處理完之后，再一層一層進(jìn)行沖洗，這樣的話，確保局部沒(méi)有這個(gè)腫瘤的污染，同時(shí)在縫合的時(shí)候呢，這個(gè)縫針呢，必須要比較狹窄，你縫的太寬了，污染太大以后，第二次手術(shù)的時(shí)候2021年08月08日784
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