?????????在臨床工作中，出現(xiàn)很多應用了抗骨吸收藥物（雙膦酸鹽類藥物，如唑來膦酸；RANKL單抗，如地舒單抗）或抗血管生成藥物（常見的安羅替尼、舒尼替尼、侖伐替尼、卡博替尼等）的患者（主要是骨轉(zhuǎn)移癌或者骨質(zhì)疏松患者）因為拔完牙之后出現(xiàn)了頜骨骨髓炎。很多人因為牙齒有炎癥，又不想出現(xiàn)拔牙后不愈合引起的頜骨壞死，就找到了口腔外科醫(yī)生幫助他們拔除病源牙牙。那么怎么樣拔牙才能避免出現(xiàn)骨壞死或者骨髓炎？讓病人既解決了疾患，又不會產(chǎn)生新的問題。為此北京大學口腔醫(yī)院的郭玉興副主任醫(yī)師與大家分享他的經(jīng)驗和思考。?MRONJ風險因素?藥物相關(guān)性骨髓炎的風險因素包括感染、牙槽創(chuàng)傷及免疫功能障礙。很多人認為牙槽的創(chuàng)傷是最重要的一個因素。在2003年的Marx教授文章報道中，77.7%有拔牙病史，2004年的Ruggiero教授文章報道中86%有拔牙病史。所以說該類患者拔牙很容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨壞死。除了牙槽創(chuàng)傷之外，局部有感染的條件和環(huán)境也是發(fā)生骨髓炎的一個因素。除了這兩個因素之外，還有跟免疫相關(guān)的免疫功能狀態(tài)的因素。比如：有糖尿病的患者或者有風濕病的患者，也容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨壞死。既然拔牙容易引起骨壞死，是不是不拔牙就不出現(xiàn)骨壞死呢？其實我們臨床上遇到一些患者一直在靜等牙齒脫落，發(fā)現(xiàn)脫落后牙齒也不會愈合，而是出現(xiàn)頜骨骨髓炎。現(xiàn)在很多用藥的病人，我們知道他拔完牙之后容易出現(xiàn)創(chuàng)口長不上的問題，甚至出現(xiàn)骨髓炎。不管是醫(yī)生還是患者都認為拔牙是一個非常危險的操作，雙方都是談虎色變的狀態(tài)。?化療前口腔評估可減少MRONJ發(fā)生率?斯隆凱特醫(yī)院是一家美國非常有名的癌癥醫(yī)院，類似于我們的北京大學腫瘤醫(yī)院。他們在2018年發(fā)表的論文里做了一個分析，他們對一組要用唑來膦酸或地舒單抗治療的患者用藥前進行了口腔評估，比如：把齲壞的牙齒進行補牙，需要口腔清潔的患者進行洗牙，不能保留的牙齒進行拔牙。而另一組患者沒有做治療前口腔評估，直接進行化療用藥。隨后他們把這兩組病例都進行了臨床隨訪和觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用了化療前口腔評估及口腔處理的患者，他們出現(xiàn)骨壞死的比例是0.09%。而沒有做口腔評估的患者，他們發(fā)生骨壞死的比例是10.5%。所以在化療前對患者口腔進行評估和治療是非常重要的。它能夠幫助減少骨壞死的發(fā)生。因此他們給出了相關(guān)的處理意見。?化療前口腔評估與治療：1、患者教育。告知患者用藥可能引起的相關(guān)風險，進行口腔衛(wèi)生指導，營養(yǎng)指導，并在用藥后盡可能減少有創(chuàng)牙科操作；2、全面口腔檢查。包括一些必要的影像檢查；3、化療前完成口腔治療（齲壞、牙周?。?，用藥前6周拔除無法保留患牙及阻生智齒；4、患者定期隨訪，前兩年3月/次，之后6月/次。UCLA大學的研究小組做了一項MRONJ相關(guān)的動物實驗。他們把實驗組動物的牙齒綁上棉線使其發(fā)生牙周炎，一組不做處理，第三把牙周炎維持了一段時間后再去除。他們給小鼠用唑來膦酸和/或地舒單抗后進行拔牙，觀察拔牙創(chuàng)愈合狀態(tài)。最后分析頜骨標本時發(fā)現(xiàn)，在牙周炎的情況下，拔牙后會出現(xiàn)頜骨內(nèi)空骨陷窩，而牙周炎緩解的小鼠，發(fā)生骨壞死的程度明顯減輕。同時他們還做了另外一個模型，就是在小鼠身上模擬制備了牙髓炎，得到的結(jié)果跟牙周炎的模型類似。所以，患者的牙齒炎癥進行了消除后再拔牙，對他們患骨壞死的情況是有一定的減緩作用的。?化療過程中如何拔牙且避免MRONJ發(fā)生?在臨床中，當我們遇到了在化療過程中的患者有牙齒炎癥時，為他們減輕炎癥，可能會幫住他們避免頜骨壞死的發(fā)生。其中對于有保留價值的牙齒，我們可以給他們做一定的根管治療、牙周治療或者修復治療。對于無保留價值的牙齒就需要拔掉了。怎么拔牙才能避免頜骨骨髓炎的發(fā)生？第一，磨除硬化部分骨質(zhì)。因為炎癥，所以可能有一些骨頭已經(jīng)非常不好了，把它去除之后就會得到一定的緩解；第二，骨管制備，拔牙創(chuàng)與骨髓腔連通，改善血運。這是受種植里onlay植骨的啟發(fā)，在頰側(cè)骨板上鉆很多的小孔，讓骨髓腔能夠滋養(yǎng)植骨床的血運，再植上骨塊。我們計劃在去除部分骨質(zhì)之后，也鉆一些孔，使其連通正常的骨髓腔，希望能夠改善血運，使血細胞和其他的營養(yǎng)物質(zhì)都可以引流到拔牙創(chuàng)，來促進拔牙創(chuàng)的愈合；第三，制備鄰位瓣，嚴密關(guān)閉傷口，提供穩(wěn)定的拔牙創(chuàng)愈合環(huán)境。我們把牙齦/黏膜翻瓣制備，使其嚴密的縫合，得到一個比較好的狀態(tài)，不受外界因素的干擾，達到一個比較好的愈合的效果。?風險等級概念（PKUSS2020）針對病人的用藥情況，還有他所得的疾病情況，我們提出了一個風險等級，它主要歸為兩大類。一類主要是針對非腫瘤疾病患者，最常見的人群是骨質(zhì)疏松的老年人，他們一般口服用藥。第二類是腫瘤疾病患者，針對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者，需要高劑量用藥。根據(jù)4個分級，我們可以大概推測出風險等級越高，愈后也就比較差。這樣我們就可以在患者拔牙之前就有對患者風險分級的分類。從16年開始到去年的年底的時候，做了18例患者。這18例中，我一共拔了將近30多顆牙齒，大部分患者創(chuàng)面都是順利愈合了，只有1個患者的1個牙位未愈合，而這個患者是同時拔了7個牙，只有一個牙位沒有長上，后來給他做了手術(shù)，也得到了治療。?MRONJ潛在風險患者拔牙適應證?①?不可修復的齲齒。②無法修復的殘根。③牙髓治療失敗。④牙根折/根裂。⑤垂直冠根折。⑥嚴重牙周炎。⑦嚴重根尖周炎。⑧預后不良或有感染并發(fā)癥的其他高風險牙齒。?抗生素的應用?我們在拔牙的時候還有另外一個因素，就是要不要用抗生素。在今年我們發(fā)表了一篇論文，它主要分析了在骨髓炎的患者中深面的炎癥組織里有哪些細菌，我們發(fā)現(xiàn)下面這三個細菌是比較常見的。而且這三個細菌可以引起IL8/IFN-r/TNF-a炎癥因子的發(fā)生，造成炎癥狀態(tài)。在臨床上用抗生素還是非常常用的，其主要目的是抑制有害細菌，同時改變細菌成分和比例。在2017年有學者把骨髓炎患者用預防性抗生素的情況做了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有接受口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者都沒有統(tǒng)一的抗生素使用方案，大多為經(jīng)驗性治療。最常用的藥物主要有青霉素、阿莫西林（克林霉素）、阿莫西林和克拉維酸的聯(lián)合使用及甲硝唑以及它們的組合使用。常見主要是在術(shù)前3-7天給予預防性抗生素治療，術(shù)后7-17天不等，這個時間就很長了。在我們的患者里主要是當天給藥，拔牙后再應用3-5天。拔牙前還建議患者進行牙齒潔治，改善口腔衛(wèi)生狀態(tài)。???拔牙創(chuàng)傷口封閉的功能及方法?拔牙后的拔牙創(chuàng)封閉有沒有作用？其實是有很好的作用的。封閉拔牙創(chuàng)有助于血凝塊的保存，更好地達到愈合，這是第一個好處。第二個好處，提供保障，避免牙槽骨長時間暴露于細菌中，從而減少感染的風險。有學者對于拔牙創(chuàng)口的封閉有兩種形式進行了分析，一種是骨膜下制備黏骨膜瓣，就是把骨膜沿著粘膜一起翻起來，最后把骨頭去除后再縫上。另一種是骨膜表面制備黏膜瓣，是在骨膜上面進行翻瓣，利用粘膜進行縫合。最后經(jīng)驗總結(jié)發(fā)現(xiàn)，利用骨膜下制備粘骨膜瓣的手術(shù)方式進行拔牙創(chuàng)縫合效果會更理想。主要原因是①可提供更好牙槽骨視野；②同時，雙層黏骨膜瓣比黏膜瓣更堅韌結(jié)實；③如果患牙是阻生齒，可根據(jù)手術(shù)需要去除骨質(zhì)、擴大視野。?自體血小板濃縮物?現(xiàn)在血小板的凝聚物也是非?；鸬模?prgf或者prf膜，這兩個目前都有人在在臨床工作中的應用，哪個效果更好呢？PRGF：①恢復成骨細胞和破骨細胞穩(wěn)態(tài)循環(huán)②阻止骨壞死形成③精簡外科流程，提高手術(shù)成功率，縮短傷口愈合時間④在激活后釋放大量的生長因子，能夠促進骨修復的治療性激活蛋白。PRF：①完全源于自體②生產(chǎn)技術(shù)簡單、無需多次分離③沒有必要添加如抗凝劑、牛凝血酶、氯化鈣對血液進行生化修飾④密集纖維網(wǎng)為組織細胞的儲存和附著提供自然的基質(zhì)支架。有的學者報道說利用血小板凝聚物對創(chuàng)面的愈合是有幫助的。這是對65名患者實驗的觀察結(jié)果。①65名患者，平均用雙膦酸鹽19.59±18.95次。②220顆牙齒被拔除；113顆牙位于下頜骨，107顆牙位于上頜骨。③拔牙指征：57%為牙周炎，28%為齲壞，15%為嚴重的根尖周病變。④平均拔牙操作時間為12.51分鐘（6-42分鐘）。⑤47%患者去骨，28.5%進行了分牙。⑥其中59例患者與其他拔牙患者術(shù)后愈合無異。⑦5例患者術(shù)后出現(xiàn)了骨壞死（2.27%），均為下頜骨，術(shù)后4月出現(xiàn)。我們單位有些專家做了類似的嘗試，效果不是特別理想，所以如果想嘗試要慎重。?弱激光治療(Low-levelLaserTherapy)?還有一些學者提到用弱激光來進行照射，可以使拔牙創(chuàng)能夠得到促進。醫(yī)學領(lǐng)域中，將照射生物組織后不會直接造成不可逆損傷的激光稱為弱激光（Low-levelLaser），由于650nm的紅光作為治療波段可以很好地被人體的血紅蛋白所吸收，所以將這個波段稱為“黃金波段”。但是具體的機制目前還在探索。?藥物間歇(DrugHoliday)?停藥對拔牙創(chuàng)的愈合有多大的作用？停藥多長時間就可以拔牙了？目前現(xiàn)有的文獻中沒有足夠的證據(jù)去證明，光停藥本身就能使拔牙創(chuàng)有很好的愈合。但是有大型動物模型實驗表明，實行藥物間歇比預期效果要明顯。我個人還是傾向于停藥的，但時間的長短并不是關(guān)鍵因素，而是你怎么拔，拔牙的技術(shù)本身是一個非常重要的。?小結(jié)?目前，我們主要需要關(guān)注的是這幾個技術(shù)，包括抗生素使用、傷口封閉尖銳的骨嵴修整和藥物間歇，還有自體血小板濃縮物和弱激光治療?？股氐氖褂茫阂种凭?，通過改變菌群的各個組分達到控制感染。傷口封閉：有助于血凝塊的保存，更好地達到愈合；提供保障，避免牙槽骨長時間暴露于細菌中。尖銳的骨嵴修整：減少細菌生存；避免口腔粘膜的損傷進而導致炎癥。自體血小板濃縮物：含有許多生長因子和免疫系統(tǒng)組分，緩解炎癥；特定的纖維結(jié)構(gòu)增強生長因子的釋放和作用；精簡外科流程，提高手術(shù)成功率，縮短傷口愈合時間。弱激光治療：光能促進成骨細胞的分化和拔牙窩的愈合。藥物間歇：目前仍在進一步研究。目前我自己已經(jīng)使用的主要是抗生素、封閉和骨嵴的修整，甚至是骨管的制備，還有藥物間歇。我自己掌握的是停藥一般要長于兩三個月以上的時間，再進行拔牙，效果目前還是不錯。（感謝史克牙e匯和今日口腔的邀請，并辛苦整理建議，希望以上信息對各位患者有用）謝謝各位朋友。

2018年，Roberto等人對采用血管化骨瓣進行MRONJ患者下頜骨缺損的文獻進行了系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)自2008年至2017年，共有18篇文獻報道了83例患者，其中女性47例（56.62%），男性19例（22.89%），年齡從41歲至82歲不等。 這些患者中常見的疾病包括乳腺癌（28.91%）、多發(fā)性骨髓瘤（22.89%）、骨質(zhì)疏松（14.45%）、前列腺癌（9.63%）、肺癌（2.4%）、骨髓性白血病合并骨質(zhì)疏松（1.2%），其余未提供相關(guān)信息。 最常見的修復部位為下頜骨（97.59%），其次為上頜骨（2.41%）。 唑來膦酸是出現(xiàn)MRONJ最為主要的藥物（42.16%），其次為帕米膦酸二鈉（7.22%）、阿侖膦酸（8.43）、伊班膦酸（2.4%）、和依替膦酸（1.2）。用藥時間從15個月至96個月不等。 應用最多的血管化骨瓣為腓骨瓣（81.92%），其次為髂骨瓣（12.04%）和肩胛骨瓣（6.02%）。皮瓣成功率為96.16%。 頜骨切除最為常見的為下頜骨次全切（32.53%）、區(qū)段截骨（26.5%）和部分切除（2.4%）。 術(shù)后短期內(nèi)的并發(fā)癥包括頸部血腫、傷口感染、鈦板排斥反應、肺炎、下肢深靜脈血栓。 文獻報道的隨訪時間介于2周至99月，其中有5例（6.02%）患者出現(xiàn)了MRONJ復發(fā)，2例患者是為對側(cè)未進行手術(shù)的部分發(fā)生復發(fā)，2例在頜骨截骨邊界出現(xiàn)了復發(fā)，1例在移植的骨瓣上出現(xiàn)了骨壞死。討論要點：1.適應癥選擇對于早期的MRONJ，采用相對保守的治療手段（抗生素和/或止痛藥，聯(lián)合應用漱口水）或局限的手術(shù)治療（包括清除術(shù)、局部頜骨刮治術(shù)）可能就會起到效果，而根治性的切除（區(qū)段截骨或下頜骨次全切/全切除）多是對于進展期患者采用，主要是Ⅱ-Ⅲ期患者，以及保守治療或局限的手術(shù)治療無效時可嘗試采用根治性治療。局限性手術(shù)創(chuàng)傷小，但容易復發(fā)，根治性切除后會出現(xiàn)頜骨連續(xù)性缺損，對于其修復手術(shù)存在爭議?？梢灾苯雨P(guān)閉傷口，但這樣會影響咀嚼功能，面型外觀。有學者采用重建板聯(lián)合頜下腺轉(zhuǎn)位進行頜骨缺損修復，但這種技術(shù)存在鈦板松動、折斷及外露的問題，僅適用于短期改善患者癥狀。本文進行介紹的血管化骨瓣修復頜骨缺損既是針對醫(yī)生和患者的擔憂進行的調(diào)查。目前看，對于進展期或難治性的MRONJ病例，采用根治性切除臨床效果更為確切。但對于早期患者不建議采用根治性切除手段。2.成功率及并發(fā)癥 目前病例報道超過10例病例的醫(yī)療單位已經(jīng)有多個，本篇文章已經(jīng)提供了數(shù)據(jù)證明血管化骨瓣修復MRONJ骨缺損與其他頜骨缺損修復病例的成功率無明顯差別。整體看采用這種技術(shù)進行治療后復發(fā)率低（6.02%），5例復發(fā)患者中有2例是在對側(cè)發(fā)生的，僅有2例是在手術(shù)切緣發(fā)生的，因此提示在手術(shù)頜骨切除時應充分截骨達正常頜骨切緣。 術(shù)后并發(fā)癥少（6.02%），最常見的并發(fā)癥為術(shù)后感染。因為MRONJ本身就是感染性疾病，手術(shù)過程中應充分清創(chuàng)，術(shù)后給與足量抗生素。 進一步的文獻信息，請參考PMID: 29977926

三、腫瘤疾病患者化療前口腔（牙科）治療所有化療前的患者，即使口腔衛(wèi)生良好，也需要養(yǎng)成每4個月進行口腔科常規(guī)檢查的就診習慣?？谇豢漆t(yī)生可評估口腔內(nèi)軟硬組織情況，同時所有患者均應熟悉MRONJ疾病及其預防措施，并通過口腔科就診獲得維護良好口腔衛(wèi)生的能力。如果化療前患者口腔情況不容樂觀，甚至存在牙/牙周感染疾?。ㄈ缪浪柩?、牙周炎等），最好推遲患者開始應用MRONJ相關(guān)藥物的時間。采用有創(chuàng)傷手段治療口腔（牙齒）疾病的患者，需要待組織愈合后才能開始用藥，而軟組織獲得穩(wěn)定愈合的最短時間一般要6-8周。對于采用非創(chuàng)傷手段治療口腔（牙齒）疾病的患者，如果治療效果確切，不必要推遲患者開始用藥時間。如果應用抗骨吸收或抗血管生成藥不能延遲（主要是惡性腫瘤患者），且又必需進行有創(chuàng)傷手段（如牙槽外科手術(shù)）治療時，那么這類患者就可以歸類為化療中口腔（牙科）治療的組群，具體見第五部分討論。牙槽外科手術(shù)被認為是必需性治療，因此最理想的結(jié)果是在骨損傷最小的前提下，實現(xiàn)軟組織I期愈合。而其他有創(chuàng)性治療內(nèi)容，如牙種植體植入手術(shù)、牙種植體周圍骨移植手術(shù)和膜齦手術(shù)，均被認為是避免治療的內(nèi)容。因為此類治療的目的并非是為了消除感染灶，而是為了美觀或牙缺失/缺損修復，而且在進行治療后還存在發(fā)生MRONJ的風險（更多細節(jié)請看表2）。四、非癌癥患者用藥前口腔（牙科）治療這類患者進行口腔（牙科）檢查的主要目的也是在開始應用抗骨吸收藥物前，或用藥前半年，盡可能保持或者恢復良好的口腔衛(wèi)生。如果患者口腔衛(wèi)生良好，需要形成每6個月進行口腔科常規(guī)檢查的就診習慣。這類患者消除口腔（牙齒）感染的治療措施是必需的，具體治療包括非創(chuàng)傷性的牙體/牙髓治療、牙周治療，牙體/牙周手術(shù)治療和牙槽外科手術(shù)。對于可嘗試性的治療包括修復治療、正畸治療，牙種植手術(shù)相關(guān)治療。這類患者，其發(fā)生MRONJ的風險較低，風險不明確（更多細節(jié)請看表2）。五、腫瘤疾病患者化療中口腔（牙科）治療 惡性腫瘤疾病患者從開始應用可以引起MRONJ的藥物開始，即可被認為處于高風險狀態(tài)，主要是此類患者為多個風險因素疊加出現(xiàn)。對于以去除感染灶為目的的治療，如果其他手段無法解決，就需要采用有創(chuàng)性牙齒治療（牙周/牙體手術(shù)，牙槽外科手術(shù)）。意大利口腔頜面外科學協(xié)會和意大利口腔病理藥理學會制定了關(guān)于此類患者牙齒拔除的操作流程，以預防MRONJ的發(fā)生。例如，在拔牙前1周開始，患者居家用0.12%的醋酸氯己定進行含漱，在拔牙前1天開始至拔牙后6天時間段內(nèi)預防性應用抗生素（如肌肉注射阿莫西林/舒巴坦聯(lián)合口服甲硝唑）。局部麻醉采用不含腎上腺素類麻藥，翻全厚黏膜瓣，拔牙操作盡量輕柔，必要時修整拔牙窩，采用無張力縫合傷口，以促進傷口愈合。另外，可用超聲骨刀替代傳統(tǒng)的拔牙器械，雖然目前看傳統(tǒng)的拔牙器械并不比超聲骨刀引起MRONJ的風險高。手術(shù)后繼續(xù)利用醋酸氯己定進行含漱（3次/天，持續(xù)2周），還可以同期使用透明質(zhì)酸軟膏（3次/天，持續(xù)2周）。術(shù)后7-10天拆線。在拔牙后一年內(nèi)，嚴格按照醫(yī)生囑托時間（術(shù)后3/6/12月）進行隨診。如果有多個牙齒需要拔除，建議每次只拔一顆牙，尤其是當患者藥物沒有停用時。目前還有學者建議在拔牙操作中，也可以考慮應用弱激光（Nd:YAG）和/或自體血小板凝集物（autologous platelet concentrates，APCs）。具體來說，應用自體血小板凝集物的精加工物，如富生長因子血漿（plasma rich in growth factor，PRGF）和白細胞/血小板/纖維蛋白物（leucocyte-platelet-rich fibrin，L-PRF）可以減少手術(shù)操作時間和創(chuàng)傷，愈合效果不錯。當進行牙周/牙體手術(shù)治療時，可以應用與拔牙相同的預防措施，包括預防性用藥和減少骨創(chuàng)傷操作?；熤械膼盒阅[瘤患者進行種植牙相關(guān)的操作可存在遠期和近期風險，尤其是種植體植入涉及頜骨創(chuàng)傷較大，因此嚴格避免此類治療。另外全身系統(tǒng)性疾病，可加重種植體周圍炎的程度，而這可能是發(fā)生MRONJ的風險因素。目前，還沒有針對種植前植骨操作是否會增加MRONJ風險的文獻，但是作者建議應該盡量避免這類操作。對于非創(chuàng)傷性牙科治療（如牙體充填）被認為是必需治療，而且其可避免加重牙源性感染。盡管如此，也有些情況需要注意：用可滅菌的含漱液進行含漱，以減少口腔內(nèi)細菌量；避免應用含腎上腺素（可收縮血管，減少血供）的麻藥；應用橡皮障，并避免橡皮障裝置損傷黏膜。牙體根管治療過程中，避免器械或充填物超出根管范圍。正畸治療是非創(chuàng)傷性治療，目前還沒有關(guān)于正畸患者引起頜骨壞死的病例，因此目前正畸治療可以作為嘗試性治療。但是正畸治療過程中骨移動會增加牙槽骨的骨改建活動，因此理論上藥物在頜骨的蓄積會增加。但是，癌癥患者需要進行正畸治療的情況應該非常少。非創(chuàng)傷性的牙周治療被認為是強烈建議必需進行的治療，牙周治療可以去除牙石，且定期牙周治療可以改善患者口腔環(huán)境。因此，化療中的癌癥患者應該每4個月進行口腔科復診，這有利于患者維持良好的口腔衛(wèi)生，并進行MRONJ的早期篩查?；熤邪┌Y患者可以嘗試進行牙齒修復治療。設(shè)計可摘局部義齒時，需要盡量減少義齒對口腔黏膜壓力，增強其穩(wěn)定性，以減少口腔黏膜創(chuàng)傷。同時，這類患者也要堅持每4個月復診的原則，檢查義齒是否合適，避免義齒引起創(chuàng)傷性潰瘍，根據(jù)需要進行軟樹脂襯墊。同時，這類患者應該避免長時間佩戴義齒，白天不超過8小時，夜間不要佩戴。在設(shè)計固定義齒時，需要著重關(guān)注牙齒的生物學寬度，避免損傷結(jié)合上皮。在滿足患者美觀的前提下，盡量設(shè)計齦上修復肩臺，利于檢查和口腔維護。六、非腫瘤疾病患者用藥中口腔（牙科）治療非腫瘤疾病患者的口腔（牙科）治療更為復雜，因為其需要評估其他因素的風險程度（高風險因素、低風險因素）。在非腫瘤疾病在患者中，患者同時存在局部或全身風險因素，據(jù)此可以分類為A、B兩類不同的MRONJ風險水平。用藥時間在0.5~3年內(nèi)的患者，且不伴有其他局部或全身風險因素的患者歸為A類（低風險人群）。如果患者用藥時間超過3年，或雖短于3多年，但存在其他局部或全身風險因素（表5），則可被歸為B類（高風險人群），這類患者發(fā)生MRONJ的風險要增加，且存在不確定性因素。對于A類和B類患者而言，以去除感染灶為目的的有創(chuàng)性牙齒治療（牙周/牙體手術(shù)，和牙槽外科手術(shù)）都是必需治療。對于A類患者而言，不需采用特殊藥物或手術(shù)措施，但是B類患者需要和腫瘤疾病患者一樣采取相應預防措施。因此，B類患需要預防性應用抗生素，每次處理單顆牙，在患者未停藥的情況下更要加倍小心。同時弱激光和/或自體血小板凝集物也可以考慮應用。拔牙后定期進行口腔科復診（術(shù)后1/3/6/12月）。A類和B類非腫瘤疾病患者可嘗試性進行種植牙相關(guān)的操作（包括種植體植入術(shù)和種植前植骨術(shù)），但術(shù)前需要和患者充分溝發(fā)生MRONJ的風險。A類患者存在遠期發(fā)生種植體周圍炎的風險，B類患者存在近期和遠期發(fā)生MRONJ的風險。因此，對于B類患者而言，建議其進行其他的替代治療。Mozzati等人報道了1項利用體血小板凝集物預防非腫瘤疾病患者種植手術(shù)后發(fā)生MRONJ的回顧性研究，他們在235例患者1267顆植體中應用此項技術(shù)，1年內(nèi)未見有發(fā)生MRONJ的病例?？紤]這類患者發(fā)生MRONJ的時間間隔可能較長，因此還需要更長時間的隨訪以便確定此類技術(shù)的療效。對于有創(chuàng)性和非創(chuàng)傷性口腔（牙齒）治療和修復治療，對于腫瘤疾病患者化療中的MRONJ預防措施和操作注意事項也都適用于藥物治療中的非腫瘤疾病患者（表3）。七、暫停用藥策略（drug holiday）許多文獻討論了在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療前暫停用藥，以減弱這種藥物對口腔創(chuàng)傷愈合的干擾。暫停MRONJ藥物的應用（又稱為drug holiday，藥物假期）的具體策略需要考慮藥物機理，還需要與開具藥物的醫(yī)生進行討論。這種藥物暫停使用的時間應該以軟組織完全愈合為限。直至今日，還沒有證據(jù)表明口腔（牙科）治療前暫停用藥有利于預防MRONJ。眾所周知，二膦酸鹽藥物可以在骨骼組織中抑制破骨細胞活動，半衰期非常長，且最終存在身體里的時間也非常長（可能長達10年）。暫停應用二膦酸鹽藥物可以削弱其抗血管生成的效果，并減少骨膜和軟組織內(nèi)的藥物濃度，而這可能有利于血運改善并促進組織愈合。同時還因為血運循環(huán)內(nèi)藥物濃度減少，而導致拔牙創(chuàng)內(nèi)二膦酸鹽沉積減少，拔牙窩愈合過程中需要發(fā)生骨改建，藥物減少后可以減少發(fā)生骨壞死的可能。另外，化療中的癌癥患者暫停用藥存在腫瘤快速進展的風險，引發(fā)骨相關(guān)事件（骨折、骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫等）。癌癥患者應用二膦酸鹽藥物進行治療時，建議在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療前1周（提前6周更好）暫停藥物使用，但貝伐珠單抗的停藥時間要提前6周。這種藥物暫停的時間，需要持續(xù)到軟組織完全愈合。這種不同停藥時間的依據(jù)來源于藥物的半衰期和用藥方案。應用二膦酸鹽藥物的患者在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療后4-6周后，且口腔黏膜完全愈合后，可以開始重新用藥。對于非腫瘤疾病患者如果應用的是狄諾塞麥則不必停藥，這類藥物常規(guī)是每半年1次，而有創(chuàng)性口腔（牙科）治療最好在狄諾塞麥用藥4周，和再次用藥前6周之間的窗口期內(nèi)。小結(jié)：目前應用MRONJ藥物的癌癥和非癌癥患者數(shù)量龐大，這些都是罹患MRONJ的潛在人群，同時目前還存在或即將出現(xiàn)可以引起頜骨壞死的其他藥物。因此，目前需要多學科醫(yī)生共同攜手合作，以減小MRONJ發(fā)生風險，改善原有疾病的治療效果，提高患者生活質(zhì)量。在預防和篩查MRONJ患者的過程中，口腔醫(yī)生可發(fā)揮重要的作用。早期發(fā)現(xiàn)MRONJ的病癥，有利于避免MRONJ進展至嚴重的程度。在這個過程中，除了口腔醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、老年科、骨科努力外，還需要患者提高意識，才可能實現(xiàn)減少MRONJ的發(fā)生。參考文獻：1. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R, et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention[J]. Biomed Res Int, 2018,2018:2684924.（本文意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的口腔（牙科）治療原則專家共識）Owosho A A, Liang S, Sax A Z, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: An update on the memorial sloan kettering cancer center experience and the role of premedication dental evaluation in prevention[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2018,125(5):440-445.（2018年，美國斯隆凱特紀念醫(yī)院進行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理患者發(fā)MRONJ比對照組低很多（0.9%和10.5%））

摘要：藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎（MRONJ）是應用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物引起的嚴重并發(fā)癥，患者可以出現(xiàn)頜面部軟組織炎癥、頜骨骨折，可嚴重干擾口腔功能，降低患者生活質(zhì)量。與MRONJ發(fā)病明確相關(guān)的風險因素可以分為三類：1）可以引起頜骨壞死的抗骨吸收藥物和抗血管生成靶向藥物；2）藥物所治療的疾?。[瘤疾病和非腫瘤疾病）；3）口腔（牙齒）治療的措施和時機。本章以意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的治療原則為基礎(chǔ)，提出在不同用藥階段（用藥前、用藥中、用藥后）預防MRONJ發(fā)生的口腔（牙齒）治療原則。口腔醫(yī)生和患者了解并運用這些治療原則，有利于預防MRONJ發(fā)生。同時，口腔醫(yī)生還需要與腫瘤科、骨科、風濕科等多學科醫(yī)生攜手，利用多學科協(xié)作機制，共同擬定預防和治療MRONJ的措施，提高患者原有疾病治療效果的同時避免或降低MRONJ的發(fā)生。一、多學科協(xié)作應貫穿患者用藥全周期MRONJ是一種相對少見，但臨床癥狀嚴重的藥物并發(fā)癥。其特點為應用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物后，患者出現(xiàn)進展性頜骨骨質(zhì)破壞。近年來，受益于MRONJ的研究進展，規(guī)范處理局部風險因素（如牙周炎、牙髓炎、根尖周炎和種植體周圍炎等炎癥性疾?。┛蓪崿F(xiàn)預防MRONJ的目的。預防性牙齒治療的最終目標即消除口腔局部風險因素，保持口腔健康，并益于原發(fā)疾病的治療。這種就需要在患者用藥全周期（用藥前、用藥中、用藥后）進行有效干預。 在2003年和2004年最早關(guān)于MRONJ的文獻報道中，學者發(fā)現(xiàn)MRONJ的患者中有很多人有拔牙史。近些年，越來越多的學者相信牙齒周圍及種植體周圍的感染性炎癥是MRONJ發(fā)生的重要局部因素，而這也是進行拔牙或去除種植體的主要原因。牙周疾病與MRONJ發(fā)病兩者間的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛證實，如細菌沿牙周袋侵襲是感染牙槽骨的主要機制。牙周袋中的牙齦牙齦卟啉單胞菌及IgG產(chǎn)物可以加速骨轉(zhuǎn)換（bone remodeling）活動，且可加重炎癥狀態(tài)，而這種改變會減弱牙周組織的愈合能力，最終引起MRONJ的發(fā)生。因此，重度牙周炎預后極差，而拔牙也就成了唯一的解決方法，而拔牙又被認定為是MRONJ的激發(fā)事件（trigger for the development），許多口腔臨床醫(yī)生因顧慮MRONJ的風險不愿進行治療（圖1）。圖1 拔牙操作可促使慢性牙周炎患者快速進展為藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎許多研究證實在用藥前進行口腔科篩查并處理口腔疾病可顯著減少MRONJ的發(fā)生。2009年，有學者采用這種策略后，發(fā)現(xiàn)MRONJ的發(fā)生減少了1/3。2018年，美國斯隆凱特紀念醫(yī)院進行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理的872患者僅有8例發(fā)生MRONJ（0.9%），而對照組1344例患者中有141例發(fā)生MRONJ（10.5%），兩組間有顯著性差異。因此，在開始用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物前，臨床醫(yī)生有義務向患者交代用藥后出現(xiàn)MRONJ的風險。同時，他們還應該建議患者到口腔科進行相關(guān)的口腔檢查及治療，以起到預防MRONJ發(fā)生的目的?；颊叩娇谇豢频木驮\應該貫穿全用藥周期，包括用藥前、用藥中和用藥后?？谇豢漆t(yī)生應該準確評估發(fā)生MRONJ的風險因素，同時盡可能消除這些風險因素。同時口腔科醫(yī)生應該向患者宣教，交代保持口腔健康的重要性。因此，維持口腔健康、消除口腔局部風險、發(fā)現(xiàn)MRONJ早期癥狀這三者是預防MRONJ的有效措施。二、MRONJ風險因素對于專注于初級預防（primary prevention）的口腔科醫(yī)生而言，必須要充分認識下面介紹的三方面MRONJ風險因素。引起MRONJ的藥物：抗骨吸收藥物（AR）或抗血管生成藥物（AA）抗骨吸收藥物：主要有兩類。1）二膦酸鹽藥物，可抑制骨代謝和骨轉(zhuǎn)換。這類藥物在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時，但其與骨組織結(jié)合后，可長期存在。有報道說可存在10年以上，這主要和骨轉(zhuǎn)換的速度有關(guān)。2）地諾單抗（Denosumab），是單克隆抗體，與RANKL結(jié)合后造成破骨細胞無法分化成熟、失功能和凋亡。其半衰期一般為25-30天?？寡苌傻乃幬镏锌梢餗RONJ的藥物包括VEGF抑制劑（貝伐珠單抗）、酪氨酸及酶抑制劑（TKIs，如舒尼替尼、安羅替尼）和雷帕霉素靶點抑制劑（mTOR，依維莫司）。這些藥物主要用于惡性腫瘤，可通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成達到治療目的。這些藥物和地諾單抗一樣，其半衰期比較短，如依維莫司0.5小時，貝伐珠單抗大約3周。2.不同風險的患者：腫瘤疾病和非腫瘤疾病根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)，腫瘤患者發(fā)生MRONJ的風險遠大于非腫瘤患者。腫瘤患者發(fā)生MRONJ的發(fā)生率約為0.2%~6.7%；而非腫瘤患者（以骨質(zhì)疏松為主）的發(fā)生率則非常底，通常認為低于0.4%。但由于骨代謝疾病的患者人數(shù)眾多，因此在MRONJ整體患者中約有40%為非腫瘤患者。3.牙齒治療的具體措施和治療時機預防性牙科治療的主要目的是發(fā)現(xiàn)并消除口腔局部風險因素。在牙科治療的預防受益和MRONJ發(fā)生風險之間如何進行平衡非常困難（表1）。下面將牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風險分為三類：a必需治療（indicated），即不處理意味著發(fā)生MRONJ風險極高；b嘗試治療（possible），即不處理也可能是安全的；c避免治療（contraindicated），即處理后極有可能引起MRONJ。 圖2 牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風險分為三類：必需治療、嘗試治療和避免治療關(guān)于牙齒治療的時機，可以分為化療前口腔（牙科）治療和化療中口腔（牙科）治療。在患者化療前，口腔科醫(yī)生應該仔細檢查患者口腔狀況，并做影像學檢查（腫瘤患者尤其要做），以便評價患者牙周狀態(tài)，并設(shè)計治療方案，該方案應該結(jié)合患者疾病狀態(tài)，并與腫瘤醫(yī)生（或內(nèi)科醫(yī)生）進行商討。如果患者已經(jīng)開始化療，則歸為化療中口腔（牙科）治療，其治療原則為評估口腔狀態(tài)，并將口腔局部風險因素降至較低水平。同時需要提醒患者注意的是，患者在獲得專業(yè)咨詢意見后，日常仍需要保持口腔衛(wèi)生，一旦有臨床不適或MRONJ癥狀，應該盡早就醫(yī)。下面將具體討論不同患者（腫瘤疾病和非腫瘤疾病）化療前口腔（牙科）治療和化療中口腔（牙科）治療的內(nèi)容。同時，基于以上不同的牙科治療分類（必要、嘗試和避免治療），進一步討論有創(chuàng)性治療和非創(chuàng)性治療（表2和3）。

放射性頜骨骨髓炎是口腔頜面-頭頸惡性腫瘤放射治療后最嚴重的并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為口腔頜面部軟組織的纖維化、張口受限、頜骨壞死、死骨暴露、瘺管形成,伴有劇烈疼痛和惡臭,嚴重影響患者生存質(zhì)量。那么什么會影響放射性頜骨骨髓炎呢？有很多，比如：腫瘤的大小和位置、放射劑量、下頜骨切除術(shù)的術(shù)式、創(chuàng)傷、拔牙、感染、免疫缺陷、營養(yǎng)不良等。部分口腔癌患者通常還伴有其他嚴重疾病,并且有長期吸煙、酗酒史,外加營養(yǎng)不良和其他的高風險因素,導致這些患者發(fā)生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放療患者。它的治療大體上分為非手術(shù)治療(保守治療)與手術(shù)治療2類。前者可以藥物治療，有人主張采用青霉素或四環(huán)素類藥物進行抗菌治療,并在治療前進行藥敏實驗。然而單純的抗生素治療收效甚微,并且耽誤病情,因此目前藥物治療通常作為其他治療的輔助治療手段。還有高壓氧艙療法，即HBO。實驗證明,HBO可以加速放射治療后家兔的頜骨骨質(zhì)與血管再生,并且在一段時間過后能夠愈合。而Shaw等則報道HBO能夠調(diào)節(jié)患處的血小板與炎癥相關(guān)蛋白的釋放,從而起到促進血管愈合和抗炎的作用。最后對于手術(shù)治療，在放射性頜骨骨髓炎的治療中占據(jù)著重要的地位。外科手術(shù)治療通常是頜骨的部分或全部切除,從而徹底去除死骨,并去除已病變的軟組織,達到根治的目的。若切除范圍較大的手術(shù),需配合缺損修復重建,包括自體游離骨移植、皮瓣或骨皮瓣修復等。