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曹昊天主治醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 口腔科 藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）是指因抗骨吸收或抗血管生成等藥物引起的頜骨骨組織壞死。最初在使用雙膦酸鹽（bisphosphonates,BPs）患者中發(fā)現(xiàn)頜骨壞死案例?。隨后發(fā)現(xiàn)另一種骨改良劑——地舒單抗（denosumab）以及抗血管生成藥物（如貝伐單抗）也可導(dǎo)致類似頜骨病變，故美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AAOMS）于2014年將“雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死”（BRONJ）更名為“藥物相關(guān)性頜骨壞死”（MRONJ）?。?MRONJ主要發(fā)生于接受高強(qiáng)度抗骨吸收治療的患者，包括因腫瘤骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)用大劑量靜脈雙膦酸鹽或地舒單抗者，以及少數(shù)接受骨質(zhì)疏松癥治療的患者。雖然MRONJ發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生可引起嚴(yán)重的口頜面部疼痛、感染，影響進(jìn)食和生活質(zhì)量，也是臨床治療中的棘手難題?。本文將圍繞雙膦酸鹽和地舒單抗兩類藥物所致MRONJ，在發(fā)病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、預(yù)后以及最新指南推薦等方面進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，對(duì)比其異同。?發(fā)病機(jī)制雙膦酸鹽：?雙膦酸鹽是焦磷酸鹽類似物，可選擇性沉積于骨礦質(zhì)中，被活性骨吸收細(xì)胞（破骨細(xì)胞）攝取后，抑制破骨細(xì)胞的法尼酯焦磷酸合成酶，使破骨細(xì)胞功能喪失并誘導(dǎo)其凋亡，從而顯著抑制骨吸收和骨改建?。雙膦酸鹽尤其是含氮雙膦酸鹽（如唑來膦酸）還被發(fā)現(xiàn)具有抗血管生成作用，可直接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)及引起血管損傷，使骨組織愈合時(shí)血供減少，被認(rèn)為是其促發(fā)MRONJ的原因之一?。此外，雙膦酸鹽在骨組織中具有極長(zhǎng)的滯留期，停藥后仍長(zhǎng)期存在于骨骼并持續(xù)發(fā)揮作用，這意味著即使停止給藥，其對(duì)骨改建的影響仍可能持續(xù)多年。雙膦酸鹽也可能影響局部免疫和軟組織修復(fù)能力，例如研究發(fā)現(xiàn)其可抑制巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能并損害黏膜成纖維細(xì)胞的增殖，因而可能降低口腔傷口的愈合能力?。這些機(jī)制共同作用，使頜骨在受到牙拔除等創(chuàng)傷或感染時(shí)，骨改建能力不足，容易發(fā)生壞死。地舒單抗：?地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，針對(duì)核因子κB受體活化因子配基（RANKL），阻斷RANKL與其受體RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的分化與功能，顯著降低骨吸收?。地舒單抗通過不同于雙膦酸鹽的機(jī)制抑制破骨細(xì)胞，但最終效果同樣是抑制骨重塑、降低骨轉(zhuǎn)換率?。與雙膦酸鹽不同，地舒單抗不與骨基質(zhì)結(jié)合，其作用是可逆的：在停藥大約6個(gè)月后其對(duì)骨改建的影響大部分消失?。這意味著地舒單抗引起的骨改建抑制雖強(qiáng)但持續(xù)時(shí)間有限。一方面，這種可逆性使得停用地舒單抗后骨組織的重塑有可能恢復(fù)，有利于頜骨壞死的愈合；但另一方面，在藥物作用高峰期（例如給藥后1-5個(gè)月內(nèi)），骨轉(zhuǎn)換被高度抑制，如果此時(shí)發(fā)生牙拔除等骨創(chuàng)傷，骨組織愈合能力極低，更易發(fā)展為壞死。此外，RANKL/RANK通路參與骨代謝的同時(shí)也涉及免疫調(diào)節(jié)，RANKL在單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞上有表達(dá)。阻斷RANKL可能影響這些免疫細(xì)胞的存活和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生?。盡管具體機(jī)制未完全闡明，但地舒單抗可能通過改變骨髓微環(huán)境的免疫反應(yīng)，使局部抗感染能力下降。值得注意的是，地舒單抗無明顯抗血管生成活性，對(duì)VEGF等血管生長(zhǎng)因子的影響不顯著，與雙膦酸鹽不同??？傮w而言，無論是雙膦酸鹽還是地舒單抗，均可導(dǎo)致頜骨骨轉(zhuǎn)換過度抑制，骨組織微損傷累積且得不到修復(fù)。當(dāng)存在牙周感染、牙拔除等誘因時(shí)，骨質(zhì)難以愈合且容易繼發(fā)細(xì)菌感染，最終形成骨壞死病灶?。雖然在發(fā)病機(jī)制上具有不同，但是在臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期基本沒有太大區(qū)別。治療策略MRONJ的治療以分期和個(gè)體化為原則，涵蓋從保守治療到手術(shù)干預(yù)的多種手段。最新共識(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)高?；颊摺邦A(yù)防為主”，一旦發(fā)生MRONJ則依據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇循序升級(jí)的治療方式?。預(yù)防與早期干預(yù)：?所有即將開始高強(qiáng)度抗骨吸收治療（如癌癥患者）或已經(jīng)在接受治療的患者都應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性口腔管理?。具體包括：在開始藥物治療前由口腔科進(jìn)行全面檢查，處理存在的牙病（如齲壞、嚴(yán)重牙周炎、殘根殘冠），需要拔除的患牙盡量在藥物治療前盡早拔除并確保愈合?。治療過程中應(yīng)避免不必要的創(chuàng)傷性牙科手術(shù)?；如必須拔牙或植牙，應(yīng)與醫(yī)生溝通患者的用藥情況。在用藥期間定期進(jìn)行口腔復(fù)查，保持良好口腔衛(wèi)生，去除新的局部刺激因素?。若發(fā)現(xiàn)可疑的早期病灶（如暴露的小骨片），及時(shí)由口腔頜面外科醫(yī)師評(píng)估處理。保守治療（非手術(shù)治療）：?針對(duì)早期或較輕的MRONJ（0–Ⅰ期，以及部分Ⅱ期），保守療法通常是一線選擇?。保守治療措施包括：使用廣譜抗菌漱口液（如0.12%氯己定漱口水）每日多次含漱，維持口腔清潔以減少局部細(xì)菌負(fù)荷?；定期觀察壞死骨區(qū)域，避免外力刺激。對(duì)于已有感染跡象的病例，可給予抗生素治療（如青霉素類或克林霉素等），根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性用藥?。鎮(zhèn)痛治療用于緩解患者疼痛癥狀。若有松動(dòng)的死骨片（骨片已與正常骨分離），可在無創(chuàng)條件下輕柔去除（死骨摘除），以促進(jìn)肉芽組織覆蓋和感染控制?。需要注意避免暴力刮除，以免擴(kuò)大骨暴露面積。對(duì)于一些0期患者，可采取觀察隨訪而不立即干預(yù)，但要強(qiáng)化口腔衛(wèi)生和定期評(píng)估。手術(shù)治療：?當(dāng)保守治療無法控制病情，或疾病達(dá)到Ⅱ–Ⅲ期較嚴(yán)重程度時(shí)，應(yīng)考慮外科干預(yù)?。手術(shù)范圍視病變程度而定，包括清創(chuàng)術(shù)（去除壞死骨和肉芽組織，平整骨緣，促進(jìn)軟組織愈合）和更積極的局部切除/塊切除（將整個(gè)壞死骨段切除）兩大類?。一般而言，Ⅱ期患者可先嘗試在抗生素控制感染后進(jìn)行局部清創(chuàng)和死骨去除，結(jié)合長(zhǎng)期漱口消毒，許多病例可以愈合或長(zhǎng)期穩(wěn)定。對(duì)于已發(fā)展到Ⅲ期、廣泛骨破壞伴并發(fā)癥的患者，早期進(jìn)行骨段切除可能是更有效的策略?。AAOMS最新的指南建議，對(duì)于進(jìn)展性或高度累及的病例，無需固守保守治療，應(yīng)直接實(shí)施徹底的手術(shù)切除以移除所有壞死骨，并對(duì)缺損進(jìn)行必要的重建?。例如，下頜骨大片壞死可考慮下頜骨段切除，并同期或分期行骨移植重建；上頜骨壞死累及鼻竇者可能需部分上頜骨切除并修補(bǔ)瘺孔。手術(shù)的目的在于去除感染源和壞死骨，以創(chuàng)造良好的組織環(huán)境促使傷口愈合。研究顯示，針對(duì)MRONJ行手術(shù)治療的成功率較高：雙膦酸鹽相關(guān)性病例手術(shù)后的完全愈合率約85–95%，地舒單抗相關(guān)性病例約80%，總體相當(dāng)?。需要指出，成功的關(guān)鍵在于完整切除所有壞死骨直至有出血的健康骨緣，以及術(shù)后嚴(yán)密的傷口管理和抗感染治療。手術(shù)后應(yīng)密切隨訪，觀察有無復(fù)發(fā)跡象。輔助手段：?除抗菌漱口和抗生素外，一些輔助治療曾在小規(guī)模研究中探索。例如，針對(duì)雙膦酸鹽導(dǎo)致的骨質(zhì)代謝抑制，有研究嘗試應(yīng)用重組甲狀旁腺激素（如特立帕肽）短期療程以促進(jìn)骨重建，報(bào)道顯示對(duì)部分骨質(zhì)疏松患者的MRONJ愈合有幫助。然而，目前證據(jù)有限，特立帕肽等并非標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。又如五氧化二磷（潘托生）+維生素E聯(lián)合療法、低強(qiáng)度激光照射、高壓氧療等也在個(gè)案報(bào)道中用于MRONJ治療，但尚缺乏大規(guī)模驗(yàn)證?。最新指南指出，對(duì)于上述新興輔助手段，目前僅限少數(shù)病例報(bào)告，不應(yīng)作為常規(guī)主干療法?。因此，MRONJ治療仍以消除死骨和控制感染為核心，其他療法可視具體情況慎重考慮作為輔助。關(guān)于致病藥物的處理：?當(dāng)患者發(fā)生MRONJ后，是否需要暫停或終止抗骨吸收藥物，是臨床常見的問題。理論上，停用相關(guān)藥物可能有助于骨愈合，但也可能影響基礎(chǔ)疾病控制。雙膦酸鹽由于長(zhǎng)時(shí)間蓄積骨中，即使停藥其影響仍在，因而暫停與否對(duì)短期內(nèi)病情影響不大，但通常在發(fā)生MRONJ后不會(huì)繼續(xù)給藥，以免增加骨壞死范圍。地舒單抗的情況更加復(fù)雜：由于其作用可逆，停藥后數(shù)月骨改建恢復(fù)，有助于MRONJ愈合?；但同時(shí)對(duì)于骨質(zhì)疏松患者來說，突然停藥可出現(xiàn)“骨丟失反跳”及椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤患者停藥則可能增加骨相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)?。MASCC/ASCO2019指南指出，目前尚不確定在拔牙等手術(shù)前是否應(yīng)預(yù)防性停用骨改良劑，因?yàn)槿狈Τ浞肿C據(jù)支持或反對(duì)停藥?。AAOMS2022的立場(chǎng)是，盡管一些專家團(tuán)體接受并建議在拔牙前暫緩給藥（“藥物假期”），但現(xiàn)有證據(jù)無法明確證實(shí)其益處?。因此，對(duì)于預(yù)防而言，一般不主張常規(guī)實(shí)施藥物假期。然而，對(duì)于已發(fā)生的MRONJ病例，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)往往會(huì)根據(jù)患者情況考慮暫緩給藥來促進(jìn)愈合?。例如，在骨質(zhì)疏松患者出現(xiàn)MRONJ時(shí)，臨床常做法是暫停地舒單抗進(jìn)一步給藥，改用其他骨質(zhì)疏松治療方案（如低劑量間歇性雙膦酸鹽或骨形成劑）以平衡骨折風(fēng)險(xiǎn)。在腫瘤患者中，則需個(gè)體化決策：若骨壞死局限且患者骨轉(zhuǎn)移仍活動(dòng)，可能在控制MRONJ的同時(shí)繼續(xù)低劑量/延長(zhǎng)給藥間隔維持骨轉(zhuǎn)移治療；如MRONJ廣泛嚴(yán)重，則應(yīng)與腫瘤科醫(yī)師協(xié)商暫停骨改良劑，待病灶穩(wěn)定甚至手術(shù)愈合后再慎重考慮恢復(fù)。值得關(guān)注的是，一些專家提出針對(duì)地舒單抗，可采用減量給藥而非完全停藥的策略：例如改為每4個(gè)月給15mg（原1/4劑量）地舒單抗，以在一定程度上維持骨密度、防止骨折的同時(shí)，不至于過度抑制骨愈合?。初步報(bào)道顯示在采取此策略的病例中，ONJ病灶的愈合趨勢(shì)良好?。但這一做法尚無大規(guī)模驗(yàn)證，需進(jìn)一步研究?？傊瑢?duì)于致病藥物的處置，需要在控制MRONJ與基礎(chǔ)疾病管理之間權(quán)衡，由口腔科與骨科/腫瘤科密切合作，制定個(gè)體化方案。預(yù)后MRONJ的預(yù)后取決于病變的嚴(yán)重程度、治療干預(yù)的及時(shí)性以及患者的全身狀況?？傮w而言，早期、局限的病變預(yù)后相對(duì)良好，許多I期病例通過保守治療可以長(zhǎng)期穩(wěn)定甚至愈合；而晚期、廣泛的病變預(yù)后較差，常需要反復(fù)手術(shù)干預(yù)且易遺留功能損害。在雙膦酸鹽和地舒單抗兩類致病因素中，預(yù)后走向大體相似，但因藥物特性差異存在一些細(xì)微區(qū)別。雙膦酸鹽相關(guān)MRONJ由于藥物在骨中長(zhǎng)期滯留，常表現(xiàn)為一種慢性難愈的過程。即使經(jīng)過手術(shù)切除壞死骨，殘存的雙膦酸鹽可能繼續(xù)影響新骨愈合，導(dǎo)致傷口邊緣愈合遲緩或反復(fù)開裂暴露。這也是為什么有研究觀察到，與地舒單抗相比，雙膦酸鹽所致MRONJ在治療后的愈合速度更慢，軟硬組織愈合均受到抑制?。相反，地舒單抗相關(guān)MRONJ在停止給藥后由于藥物作用逐漸消退，骨改建活動(dòng)得以部分恢復(fù)，因而愈合可能更快?。一些病例報(bào)告顯示，停用地舒單抗并進(jìn)行適當(dāng)?shù)氖中g(shù)清創(chuàng)后，病灶在數(shù)月內(nèi)迅速愈合覆蓋，而既往雙膦酸鹽病例往往愈合需要更長(zhǎng)時(shí)間?。此外，有證據(jù)表明無論何種藥物導(dǎo)致的MRONJ，只要進(jìn)行徹底的壞死骨切除并適當(dāng)重建，大多數(shù)患者的病變都可得到控制，癥狀明顯改善，長(zhǎng)期生活質(zhì)量提升?。上文提到的手術(shù)成功率數(shù)據(jù)（地舒單抗相關(guān)約80%，雙膦酸鹽相關(guān)85-95%）也反映了兩者在積極治療下預(yù)后并無巨大差別?。需要注意的是，MRONJ患者的生存率主要取決于其基礎(chǔ)疾?。ㄈ缒[瘤）的進(jìn)程，頜骨壞死本身很少直接威脅生命。但嚴(yán)重的MRONJ可因反復(fù)感染、營(yíng)養(yǎng)不良等間接影響患者總體健康狀況。預(yù)后評(píng)估時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者對(duì)抗骨吸收治療的需求：對(duì)于腫瘤患者，若骨壞死控制后重新啟動(dòng)相關(guān)藥物，可能再次誘發(fā)MRONJ復(fù)發(fā)或新病灶，這類患者預(yù)后需密切監(jiān)測(cè)；對(duì)于骨質(zhì)疏松患者，通常在MRONJ愈合后改用其他非抑制骨改建的治療（如骨形成劑）以避免再發(fā)。因此，MRONJ患者在獲得臨床愈合后仍需長(zhǎng)期隨訪，包括定期口腔檢查和影像評(píng)估，以盡早發(fā)現(xiàn)潛在的復(fù)發(fā)征象。良好的口腔衛(wèi)生和定期牙科護(hù)理對(duì)預(yù)后維持亦十分重要。如果殘留牙病未得到管理，新的感染可能再次引發(fā)骨壞死。最新的指南推薦近年來，各國(guó)學(xué)會(huì)相繼制定或更新了MRONJ管理指南，對(duì)預(yù)防和治療策略提供了指導(dǎo)。主要指南包括AAOMS（美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師學(xué)會(huì)）2022年更新的立場(chǎng)聲明、MASCC/ISOO/ASCO（多國(guó)腫瘤支持治療協(xié)會(huì)/國(guó)際口腔腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）2019年臨床實(shí)踐指南，以及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜沧R(shí)等?？傮w而言，這些指南在MRONJ的定義診斷、預(yù)防措施以及分期治療上達(dá)成了廣泛共識(shí)。預(yù)防方面：?指南一致強(qiáng)調(diào)事前干預(yù)的重要性。在開始雙膦酸鹽或地舒單抗等骨改良劑治療前，應(yīng)進(jìn)行全面的口腔評(píng)估和處理，這是預(yù)防MRONJ的關(guān)鍵步驟?。對(duì)于腫瘤患者，MASCC/ISOO/ASCO指南建議在抗骨轉(zhuǎn)移治療開始前，由牙科專業(yè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行綜合牙科檢查，處理所有可修改的口腔風(fēng)險(xiǎn)因素，并避免在骨改良劑治療期間進(jìn)行選擇性牙槽外科手術(shù)（如非必要的拔牙、植牙等）?。如果必須拔牙，宜在藥物治療前完成；治療過程中如需侵入性操作，則盡量在給藥間隔末期進(jìn)行，并確保手術(shù)無菌操作和愈合監(jiān)測(cè)?。AAOMS2022也同樣強(qiáng)調(diào)了“先期牙科干預(yù)和患者教育”的預(yù)防理念?。所有患者在用藥期間都應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生，每6個(gè)月定期牙科隨訪?。對(duì)于佩戴假牙者，確保假牙合適以免壓迫粘膜。?此外，患者宣教也是指南關(guān)注的重點(diǎn)：向患者說明保持良好口腔衛(wèi)生、戒煙限酒、定期檢查的重要性，并告知其一旦出現(xiàn)可疑癥狀應(yīng)及時(shí)就診?。用藥管理：?關(guān)于藥物假期（暫停用藥）的預(yù)防作用，各指南仍未有明確一致意見。AAOMS指出，盡管一些國(guó)際組織建議長(zhǎng)期服用口服雙膦酸鹽超過4年的骨質(zhì)疏松患者在拔牙等手術(shù)前可考慮暫停用藥2-3個(gè)月，但目前證據(jù)不足以支持或反對(duì)這種做法?。MASCC/ISOO/ASCO2019的系統(tǒng)回顧亦認(rèn)為證據(jù)質(zhì)量有限，無法就拔牙前是否應(yīng)停用骨改良劑給出強(qiáng)有力的推薦?。因此，最新指南更加強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者全身情況和骨折風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化決策。如果患者骨折風(fēng)險(xiǎn)低且口腔手術(shù)創(chuàng)傷大，可在醫(yī)生協(xié)商下暫緩一兩個(gè)給藥周期；但若骨折風(fēng)險(xiǎn)高（如嚴(yán)重骨質(zhì)疏松）或腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷大，則不宜貿(mào)然停藥，以免造成更嚴(yán)重的全身后果?。值得注意的是，指南均強(qiáng)調(diào)應(yīng)在開始抗骨吸收治療前就盡早處理牙病，避免將停藥作為替代性預(yù)防手段，因?yàn)轭A(yù)防性停藥并不能取代完善的牙科準(zhǔn)備?。分期與治療策略：?所有指南均建議對(duì)MRONJ患者進(jìn)行分期評(píng)估，并根據(jù)分期制定治療計(jì)劃?。AAOMS的分期系統(tǒng)仍然是應(yīng)用最廣泛的，對(duì)于每一階段給出了相應(yīng)的處理建議。MASCC/ISOO/ASCO指南建議由有經(jīng)驗(yàn)的口腔頜面外科醫(yī)生進(jìn)行MRONJ的分期和治療決策?。對(duì)于早期階段，以保守治療為主，包括抗菌漱口、藥物控制感染等?。在進(jìn)展期或頑固病例，應(yīng)考慮積極手術(shù)干預(yù)?。AAOMS2022更新中特別提出，對(duì)Ⅱ期經(jīng)保守治療無改善或Ⅲ期嚴(yán)重病例，應(yīng)直接進(jìn)行徹底的手術(shù)切除，而不必先嘗試漫長(zhǎng)的保守治療，以提高治愈率?。與此同時(shí)，指南強(qiáng)調(diào)手術(shù)必須根據(jù)分期和病變范圍量體裁衣，小手術(shù)避免大創(chuàng)傷，大手術(shù)務(wù)求徹底切除壞死骨。手術(shù)后繼續(xù)輔以抗感染和局部護(hù)理，以獲得最佳療效?。對(duì)于難以分類或伴隨特殊情況的病例，可咨詢多學(xué)科專家意見。多學(xué)科協(xié)作：?最新指南普遍強(qiáng)調(diào)MRONJ管理需要多學(xué)科合作?。在癌癥患者中，口腔頜面外科醫(yī)師應(yīng)與腫瘤科醫(yī)師、骨科醫(yī)師密切配合。在治療骨轉(zhuǎn)移過程中，有經(jīng)驗(yàn)的口腔科醫(yī)生應(yīng)參與決策，平衡抗腫瘤治療利益與MRONJ風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)出現(xiàn)MRONJ時(shí)，牙科與腫瘤科需共同討論是繼續(xù)、暫?；蛘{(diào)整骨改良劑方案?。護(hù)理團(tuán)隊(duì)也應(yīng)參與，對(duì)患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)和營(yíng)養(yǎng)支持。多學(xué)科的協(xié)同管理被認(rèn)為是優(yōu)化MRONJ患者預(yù)后的關(guān)鍵??；颊唠S訪：?指南建議對(duì)接受抗骨吸收治療的高風(fēng)險(xiǎn)患者建立隨訪計(jì)劃，特別是在腫瘤患者中，每3-6個(gè)月評(píng)估口腔狀況?。對(duì)于既往發(fā)生過MRONJ的患者，更應(yīng)定期隨訪，因?yàn)槠湓俅伟l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能升高。一些指南還提出，可考慮在骨質(zhì)疏松患者連續(xù)使用抗骨吸收藥5年后評(píng)估停藥緩釋，以平衡長(zhǎng)期用藥的骨折預(yù)防效益和MRONJ等累積風(fēng)險(xiǎn)，但需個(gè)案決定?？偨Y(jié)：?雙膦酸鹽和地舒單抗是當(dāng)前引起MRONJ的兩大主要藥物。盡管二者作用機(jī)制有所不同，但在MRONJ的臨床特征和管理原則上有許多共通之處。雙膦酸鹽相關(guān)MRONJ往往呈現(xiàn)更慢性難愈的特點(diǎn)，而地舒單抗相關(guān)MRONJ可能在停藥后愈合較快，這提示我們?cè)谥委熒闲杩紤]藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異。通過加強(qiáng)預(yù)防措施、嚴(yán)格把控牙科適應(yīng)證、根據(jù)分期進(jìn)行合理治療，以及多學(xué)科協(xié)作管理，大多數(shù)MRONJ病例是可防可控的。最新的臨床指南為我們提供了循證依據(jù)，強(qiáng)調(diào)預(yù)防為先、分期而治和個(gè)體化決策?。未來，隨著對(duì)MRONJ機(jī)制的深入研究和新療法的出現(xiàn)，我們有望進(jìn)一步降低此并發(fā)癥的發(fā)生率，并改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。06月05日
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 藥物相關(guān)性領(lǐng)骨壞死(medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ)是一種因治療全身其他疾病需要使用抗骨吸收藥物(雙酸鹽類藥物等)，抗血管生成類藥物、激素類藥物等發(fā)生的頜骨壞死并發(fā)癥。臨床主要表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛、咀嚼障礙、面部軟組織瘺管經(jīng)久不愈、骨外露等。嚴(yán)重者可伴病理性骨折。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及身心健康。迄今為止，國(guó)內(nèi)對(duì)于MRONJ缺乏統(tǒng)一的分類、分期及相關(guān)治療共識(shí)或指南,不同單位對(duì)于MRONJ的診治水平參差不齊，缺乏統(tǒng)一、科學(xué)的診療標(biāo)準(zhǔn)及客觀的療效評(píng)價(jià)體系。為統(tǒng)一和規(guī)范MRONT的診療標(biāo)準(zhǔn)。減少醫(yī)療資源浪費(fèi)提高治療效果，國(guó)內(nèi)MRON]研究領(lǐng)域的專家經(jīng)反復(fù)討論，匯集全國(guó)12家著名醫(yī)學(xué)院校及附屬醫(yī)院專家的診治意見。同時(shí)借鑒和參考國(guó)內(nèi)外近年來對(duì)MRONT的研究成果與診治經(jīng)驗(yàn)。制訂本專家共識(shí)，供相關(guān)臨床醫(yī)師參考。在本項(xiàng)專家共識(shí)的撰寫過程中，本人將自己多項(xiàng)研究成果進(jìn)行分享，包括病理特征、菌群特點(diǎn)和手術(shù)治療新方法等，以期通過這種形式讓更多的患者得到及時(shí)的治療。除了進(jìn)行MRONJ疾病治療以外，我們還同時(shí)做了大量工作，處理MRONJ風(fēng)險(xiǎn)患者的拔牙處理，并總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，目前該部分內(nèi)容正在撰寫國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)專家共識(shí)和專著，期待早日能惠及更多患者。2023年07月31日1109
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曹昊天主治醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 口腔科 前幾天有一篇科普，大致講了下藥物相關(guān)性頜骨壞死的口腔護(hù)理。后來發(fā)現(xiàn)具體忘記介紹了這種疾病的其他情況。包括標(biāo)準(zhǔn)的定義和治療。隨著雙膦酸鹽類藥物以及其他腫瘤抗骨轉(zhuǎn)移藥物、靶向藥物的使用。這類疾病是越來越多。對(duì)于我們這屆的本科生來說，當(dāng)時(shí)的本科課本還沒有對(duì)此類疾病的描述。等到考博的時(shí)候，考了這么一道題，很多人納悶：這是什么一個(gè)東西？然而，現(xiàn)在，這類疾病幾乎在各大口腔醫(yī)院或者口腔頜面外科司空見慣了。毫無疑問，隨著新藥上市，風(fēng)險(xiǎn)狀況可能會(huì)發(fā)生變化。此外，我們對(duì)疾病病理生理學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)劑和治療策略的理解將繼續(xù)更新。最重要的是，臨床醫(yī)生將他們的病人治療決定建立在當(dāng)前可用的科學(xué)證據(jù)之上。藥物相關(guān)性頜骨壞死首次在2002年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)描述是在沒有接受過放射治療的情況下，暴露于一種已知會(huì)增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物的患者，其頜骨會(huì)逐漸死亡（Firstdescribedin2002,itisa?progressivedeathofthejawboneinaperson?exposedtoamedicationknowntoincreasethe?riskofdisease,intheabsenceofapreviousradiaiontreatment.Suchmedicationsareusedtotreat?osteoporosis(brittlebones)orcancersuchasmultiplemyeloma.）。這類藥物用于治療骨質(zhì)疏松(脆骨)或癌癥，最常見的藥物是雙膦酸鹽類藥物。正因如此，MRONJ以前被稱為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死(BRONJ)。MRONJ通常表現(xiàn)為頜骨外露。通常表現(xiàn)在為牙拔除術(shù)后或外傷后骨壞死區(qū)域。MRONJ的一些癥狀包括:1）頜骨疼痛2）牙齦紅腫3）頷骨外露4）拔牙傷口不愈合5）頜骨麻木6）牙齒松動(dòng)7）口臭8）面部相應(yīng)區(qū)域的水腫2007年、2009年和2014年，《美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)生協(xié)會(huì)(AAOMS)意見書》中提出了治療藥物相關(guān)性頜骨骨壞死(MRONJ)的策略。MRONJ病例定義MRONJ應(yīng)與其他形式的骨壞死(ONJ)相區(qū)別，通過病史和臨床檢查加以鑒別。建立MRONJ診斷所需的臨床標(biāo)準(zhǔn)需要有三個(gè)要素：1.目前或以前的治療與抗再吸收療法單獨(dú)或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物。2.暴露的骨或骨，可以通過口內(nèi)或口外瘺進(jìn)入頜面部區(qū)域，并持續(xù)超過8周。3.無頜骨放射療法史或頜骨轉(zhuǎn)移性疾病。關(guān)于癥狀及口腔護(hù)理，上次已經(jīng)寫過。這次略過，這里補(bǔ)充該疾病的分期：1）AAOMS認(rèn)為考慮0期疾病作為MRONJ的潛在病變。2）第一階段無癥狀、無感染跡象的患者出現(xiàn)骨暴露、壞死或瘺管。這些病人也可能表現(xiàn)為0期x線表現(xiàn)，局限于牙槽骨區(qū)。3）第二階段暴露和壞死的骨，或探診到骨的瘺管，有感染/炎癥的證據(jù)?；颊甙橛邪Y狀。4）第三階段暴露和壞死的骨或瘺管，探針插入骨，有感染的跡象，伴有下列一項(xiàng)或多項(xiàng):A）壞死骨外露超出牙槽骨區(qū)域(即下頜骨的下緣和支、上頜竇和上頜骨的顴骨)B）病理性骨折C）口外瘺。4）口腔、前庭/口鼻交通。5）骨溶解延伸到下頜骨下緣竇底。其余內(nèi)容參照：《藥物相關(guān)性頜骨骨壞死患者的口腔管理》2023年05月21日543
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周煉主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 口腔頜面外科 這一生雙磷酸鹽藥物引起的頜骨壞死，有什么特點(diǎn)，在臨床上有這樣一些特點(diǎn)，首先呢就是老年人比較容易發(fā)病再有呢，女性比男性更常見發(fā)病的部位呢，下頜比上頜更容易出現(xiàn)而磨牙區(qū)比前牙區(qū)常見那么用藥的方式，如果是靜脈用藥引發(fā)頜骨壞死，比口服用藥更常見再有呢，如果是用來治療惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移的用藥比用來治療這個(gè)骨質(zhì)疏松等更容易引發(fā)核武壞死，再有呢，這種和壞死往往是由于拔牙以后所誘發(fā)的，當(dāng)然也有很少一部分是因?yàn)檠乐苤委熀头N植牙所誘發(fā)的。2021年01月26日1501
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 2018年，Roberto等人對(duì)采用血管化骨瓣進(jìn)行MRONJ患者下頜骨缺損的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)自2008年至2017年，共有18篇文獻(xiàn)報(bào)道了83例患者，其中女性47例（56.62%），男性19例（22.89%），年齡從41歲至82歲不等。 這些患者中常見的疾病包括乳腺癌（28.91%）、多發(fā)性骨髓瘤（22.89%）、骨質(zhì)疏松（14.45%）、前列腺癌（9.63%）、肺癌（2.4%）、骨髓性白血病合并骨質(zhì)疏松（1.2%），其余未提供相關(guān)信息。 最常見的修復(fù)部位為下頜骨（97.59%），其次為上頜骨（2.41%）。 唑來膦酸是出現(xiàn)MRONJ最為主要的藥物（42.16%），其次為帕米膦酸二鈉（7.22%）、阿侖膦酸（8.43）、伊班膦酸（2.4%）、和依替膦酸（1.2）。用藥時(shí)間從15個(gè)月至96個(gè)月不等。 應(yīng)用最多的血管化骨瓣為腓骨瓣（81.92%），其次為髂骨瓣（12.04%）和肩胛骨瓣（6.02%）。皮瓣成功率為96.16%。 頜骨切除最為常見的為下頜骨次全切（32.53%）、區(qū)段截骨（26.5%）和部分切除（2.4%）。 術(shù)后短期內(nèi)的并發(fā)癥包括頸部血腫、傷口感染、鈦板排斥反應(yīng)、肺炎、下肢深靜脈血栓。 文獻(xiàn)報(bào)道的隨訪時(shí)間介于2周至99月，其中有5例（6.02%）患者出現(xiàn)了MRONJ復(fù)發(fā)，2例患者是為對(duì)側(cè)未進(jìn)行手術(shù)的部分發(fā)生復(fù)發(fā)，2例在頜骨截骨邊界出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，1例在移植的骨瓣上出現(xiàn)了骨壞死。討論要點(diǎn)：1.適應(yīng)癥選擇對(duì)于早期的MRONJ，采用相對(duì)保守的治療手段（抗生素和/或止痛藥，聯(lián)合應(yīng)用漱口水）或局限的手術(shù)治療（包括清除術(shù)、局部頜骨刮治術(shù)）可能就會(huì)起到效果，而根治性的切除（區(qū)段截骨或下頜骨次全切/全切除）多是對(duì)于進(jìn)展期患者采用，主要是Ⅱ-Ⅲ期患者，以及保守治療或局限的手術(shù)治療無效時(shí)可嘗試采用根治性治療。局限性手術(shù)創(chuàng)傷小，但容易復(fù)發(fā)，根治性切除后會(huì)出現(xiàn)頜骨連續(xù)性缺損，對(duì)于其修復(fù)手術(shù)存在爭(zhēng)議。可以直接關(guān)閉傷口，但這樣會(huì)影響咀嚼功能，面型外觀。有學(xué)者采用重建板聯(lián)合頜下腺轉(zhuǎn)位進(jìn)行頜骨缺損修復(fù)，但這種技術(shù)存在鈦板松動(dòng)、折斷及外露的問題，僅適用于短期改善患者癥狀。本文進(jìn)行介紹的血管化骨瓣修復(fù)頜骨缺損既是針對(duì)醫(yī)生和患者的擔(dān)憂進(jìn)行的調(diào)查。目前看，對(duì)于進(jìn)展期或難治性的MRONJ病例，采用根治性切除臨床效果更為確切。但對(duì)于早期患者不建議采用根治性切除手段。2.成功率及并發(fā)癥 目前病例報(bào)道超過10例病例的醫(yī)療單位已經(jīng)有多個(gè)，本篇文章已經(jīng)提供了數(shù)據(jù)證明血管化骨瓣修復(fù)MRONJ骨缺損與其他頜骨缺損修復(fù)病例的成功率無明顯差別。整體看采用這種技術(shù)進(jìn)行治療后復(fù)發(fā)率低（6.02%），5例復(fù)發(fā)患者中有2例是在對(duì)側(cè)發(fā)生的，僅有2例是在手術(shù)切緣發(fā)生的，因此提示在手術(shù)頜骨切除時(shí)應(yīng)充分截骨達(dá)正常頜骨切緣。 術(shù)后并發(fā)癥少（6.02%），最常見的并發(fā)癥為術(shù)后感染。因?yàn)镸RONJ本身就是感染性疾病，手術(shù)過程中應(yīng)充分清創(chuàng)，術(shù)后給與足量抗生素。 進(jìn)一步的文獻(xiàn)信息，請(qǐng)參考PMID: 299779262020年07月07日3298
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2020年04月29日2983
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姜?jiǎng)傆?i class="i-d-grade">主任醫(yī)師 東莞市松山湖中心醫(yī)院 口腔科 中央性頜骨骨髓炎【概述】中央性頜骨骨髓炎多在化膿性根尖周炎及根尖膿腫的基礎(chǔ)上發(fā)生，也可繼發(fā)于口腔軟硬組織損傷或血源性感染。炎癥在骨髓腔內(nèi)發(fā)展，再由頜骨中央向 外擴(kuò)散，可累及骨皮質(zhì)及骨膜。成人中央性頜骨骨髓炎多發(fā)生在下頜骨，按臨床 發(fā)展過程可分為急性期和慢性期?！九R床表現(xiàn)】(一） 急性期1.病變區(qū)牙疼痛劇烈，向半側(cè)頜骨或三叉神經(jīng)分支區(qū)放射。2.受累區(qū)牙松動(dòng)、有伸長(zhǎng)感、叩痛。3 牙齦明顯腫脹、充血，有膿液從松動(dòng)牙的齦袋流出，相應(yīng)面部稍有腫脹、壓痛。4 可有下唇麻木。5 病變波及下頜支可激惹升頜肌群痙攣出現(xiàn)張口受限。6 全身癥狀較重，高熱、寒戰(zhàn)，甚至出現(xiàn)中毒癥狀。7 病程1周后，X線片可見病變區(qū)骨質(zhì)疏松或不規(guī)則破壞。(二） 慢性期1. 口腔內(nèi)及頜面部皮膚形成多個(gè)瘺管，有炎性肉芽組織增生，長(zhǎng)期排膿，有時(shí)排出死骨片。2.可發(fā)生病理性骨折，致咬合關(guān)系紊亂和面部畸形。3.X線片顯示頜骨骨質(zhì)破壞，同時(shí)存在骨膜增生及硬化，可見死骨形成或病理性骨折。4.全身情況較差，可有貧血和消瘦表現(xiàn)?！驹\斷要點(diǎn)】(一） 急性期1.常有牙痛病史。2.病變區(qū)有多數(shù)牙松動(dòng)、叩痛，牙齦紅腫,牙周溢膿。3.下唇麻木。4.全身感染癥狀嚴(yán)重。(二） 慢性期1.在急性期2周以后，口腔內(nèi)及頜面部皮膚形成多個(gè)瘺管，有炎性肉芽組織增生，長(zhǎng)期排膿，有時(shí)排出死骨片，病變區(qū)牙松動(dòng)、叩痛。2.可發(fā)生病理性骨折，致咬合關(guān)系紊亂和面部畸形。3.X線片顯示頜骨骨質(zhì)破壞，同時(shí)存在骨膜增生及硬化,可見死骨形成或病理性骨折。4全身情況較差，可有貧血和消瘦表現(xiàn)?！局委熢瓌t及方案】(一） 急性期1.全身使用大劑量有效抗生素及支持療法。2.盡早拔除病灶牙，建立引流，必要時(shí)鑿開骨皮質(zhì)，以保持引流通暢。(二） 慢性期1.死骨分離后，施行死骨摘除術(shù)。2.病灶清除術(shù)。2013年04月01日7368
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頜骨骨髓炎相關(guān)科普號(hào)
周煉醫(yī)生的科普號(hào)
周煉 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
口腔頜面外科
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朱保華醫(yī)生的科普號(hào)
朱保華 主任醫(yī)師
江蘇省第二中醫(yī)院
骨傷科
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石佳玉醫(yī)生的科普號(hào)
石佳玉 醫(yī)師
南方醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院
口腔頜面外科
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