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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 ?????????在臨床工作中，出現(xiàn)很多應(yīng)用了抗骨吸收藥物（雙膦酸鹽類藥物，如唑來(lái)膦酸；RANKL單抗，如地舒單抗）或抗血管生成藥物（常見(jiàn)的安羅替尼、舒尼替尼、侖伐替尼、卡博替尼等）的患者（主要是骨轉(zhuǎn)移癌或者骨質(zhì)疏松患者）因?yàn)榘瓮暄乐蟪霈F(xiàn)了頜骨骨髓炎。很多人因?yàn)檠例X有炎癥，又不想出現(xiàn)拔牙后不愈合引起的頜骨壞死，就找到了口腔外科醫(yī)生幫助他們拔除病源牙牙。那么怎么樣拔牙才能避免出現(xiàn)骨壞死或者骨髓炎？讓病人既解決了疾患，又不會(huì)產(chǎn)生新的問(wèn)題。為此北京大學(xué)口腔醫(yī)院的郭玉興副主任醫(yī)師與大家分享他的經(jīng)驗(yàn)和思考。?MRONJ風(fēng)險(xiǎn)因素?藥物相關(guān)性骨髓炎的風(fēng)險(xiǎn)因素包括感染、牙槽創(chuàng)傷及免疫功能障礙。很多人認(rèn)為牙槽的創(chuàng)傷是最重要的一個(gè)因素。在2003年的Marx教授文章報(bào)道中，77.7%有拔牙病史，2004年的Ruggiero教授文章報(bào)道中86%有拔牙病史。所以說(shuō)該類患者拔牙很容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨壞死。除了牙槽創(chuàng)傷之外，局部有感染的條件和環(huán)境也是發(fā)生骨髓炎的一個(gè)因素。除了這兩個(gè)因素之外，還有跟免疫相關(guān)的免疫功能狀態(tài)的因素。比如：有糖尿病的患者或者有風(fēng)濕病的患者，也容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨壞死。既然拔牙容易引起骨壞死，是不是不拔牙就不出現(xiàn)骨壞死呢？其實(shí)我們臨床上遇到一些患者一直在靜等牙齒脫落，發(fā)現(xiàn)脫落后牙齒也不會(huì)愈合，而是出現(xiàn)頜骨骨髓炎?，F(xiàn)在很多用藥的病人，我們知道他拔完牙之后容易出現(xiàn)創(chuàng)口長(zhǎng)不上的問(wèn)題，甚至出現(xiàn)骨髓炎。不管是醫(yī)生還是患者都認(rèn)為拔牙是一個(gè)非常危險(xiǎn)的操作，雙方都是談虎色變的狀態(tài)。?化療前口腔評(píng)估可減少M(fèi)RONJ發(fā)生率?斯隆凱特醫(yī)院是一家美國(guó)非常有名的癌癥醫(yī)院，類似于我們的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院。他們?cè)?018年發(fā)表的論文里做了一個(gè)分析，他們對(duì)一組要用唑來(lái)膦酸或地舒單抗治療的患者用藥前進(jìn)行了口腔評(píng)估，比如：把齲壞的牙齒進(jìn)行補(bǔ)牙，需要口腔清潔的患者進(jìn)行洗牙，不能保留的牙齒進(jìn)行拔牙。而另一組患者沒(méi)有做治療前口腔評(píng)估，直接進(jìn)行化療用藥。隨后他們把這兩組病例都進(jìn)行了臨床隨訪和觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用了化療前口腔評(píng)估及口腔處理的患者，他們出現(xiàn)骨壞死的比例是0.09%。而沒(méi)有做口腔評(píng)估的患者，他們發(fā)生骨壞死的比例是10.5%。所以在化療前對(duì)患者口腔進(jìn)行評(píng)估和治療是非常重要的。它能夠幫助減少骨壞死的發(fā)生。因此他們給出了相關(guān)的處理意見(jiàn)。?化療前口腔評(píng)估與治療：1、患者教育。告知患者用藥可能引起的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，并在用藥后盡可能減少有創(chuàng)牙科操作；2、全面口腔檢查。包括一些必要的影像檢查；3、化療前完成口腔治療（齲壞、牙周病），用藥前6周拔除無(wú)法保留患牙及阻生智齒；4、患者定期隨訪，前兩年3月/次，之后6月/次。UCLA大學(xué)的研究小組做了一項(xiàng)MRONJ相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。他們把實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的牙齒綁上棉線使其發(fā)生牙周炎，一組不做處理，第三把牙周炎維持了一段時(shí)間后再去除。他們給小鼠用唑來(lái)膦酸和/或地舒單抗后進(jìn)行拔牙，觀察拔牙創(chuàng)愈合狀態(tài)。最后分析頜骨標(biāo)本時(shí)發(fā)現(xiàn)，在牙周炎的情況下，拔牙后會(huì)出現(xiàn)頜骨內(nèi)空骨陷窩，而牙周炎緩解的小鼠，發(fā)生骨壞死的程度明顯減輕。同時(shí)他們還做了另外一個(gè)模型，就是在小鼠身上模擬制備了牙髓炎，得到的結(jié)果跟牙周炎的模型類似。所以，患者的牙齒炎癥進(jìn)行了消除后再拔牙，對(duì)他們患骨壞死的情況是有一定的減緩作用的。?化療過(guò)程中如何拔牙且避免MRONJ發(fā)生?在臨床中，當(dāng)我們遇到了在化療過(guò)程中的患者有牙齒炎癥時(shí)，為他們減輕炎癥，可能會(huì)幫住他們避免頜骨壞死的發(fā)生。其中對(duì)于有保留價(jià)值的牙齒，我們可以給他們做一定的根管治療、牙周治療或者修復(fù)治療。對(duì)于無(wú)保留價(jià)值的牙齒就需要拔掉了。怎么拔牙才能避免頜骨骨髓炎的發(fā)生？第一，磨除硬化部分骨質(zhì)。因?yàn)檠装Y，所以可能有一些骨頭已經(jīng)非常不好了，把它去除之后就會(huì)得到一定的緩解；第二，骨管制備，拔牙創(chuàng)與骨髓腔連通，改善血運(yùn)。這是受種植里onlay植骨的啟發(fā)，在頰側(cè)骨板上鉆很多的小孔，讓骨髓腔能夠滋養(yǎng)植骨床的血運(yùn)，再植上骨塊。我們計(jì)劃在去除部分骨質(zhì)之后，也鉆一些孔，使其連通正常的骨髓腔，希望能夠改善血運(yùn)，使血細(xì)胞和其他的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都可以引流到拔牙創(chuàng)，來(lái)促進(jìn)拔牙創(chuàng)的愈合；第三，制備鄰位瓣，嚴(yán)密關(guān)閉傷口，提供穩(wěn)定的拔牙創(chuàng)愈合環(huán)境。我們把牙齦/黏膜翻瓣制備，使其嚴(yán)密的縫合，得到一個(gè)比較好的狀態(tài)，不受外界因素的干擾，達(dá)到一個(gè)比較好的愈合的效果。?風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)概念（PKUSS2020）針對(duì)病人的用藥情況，還有他所得的疾病情況，我們提出了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，它主要?dú)w為兩大類。一類主要是針對(duì)非腫瘤疾病患者，最常見(jiàn)的人群是骨質(zhì)疏松的老年人，他們一般口服用藥。第二類是腫瘤疾病患者，針對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者，需要高劑量用藥。根據(jù)4個(gè)分級(jí)，我們可以大概推測(cè)出風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，愈后也就比較差。這樣我們就可以在患者拔牙之前就有對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的分類。從16年開(kāi)始到去年的年底的時(shí)候，做了18例患者。這18例中，我一共拔了將近30多顆牙齒，大部分患者創(chuàng)面都是順利愈合了，只有1個(gè)患者的1個(gè)牙位未愈合，而這個(gè)患者是同時(shí)拔了7個(gè)牙，只有一個(gè)牙位沒(méi)有長(zhǎng)上，后來(lái)給他做了手術(shù)，也得到了治療。?MRONJ潛在風(fēng)險(xiǎn)患者拔牙適應(yīng)證?①?不可修復(fù)的齲齒。②無(wú)法修復(fù)的殘根。③牙髓治療失敗。④牙根折/根裂。⑤垂直冠根折。⑥嚴(yán)重牙周炎。⑦嚴(yán)重根尖周炎。⑧預(yù)后不良或有感染并發(fā)癥的其他高風(fēng)險(xiǎn)牙齒。?抗生素的應(yīng)用?我們?cè)诎窝赖臅r(shí)候還有另外一個(gè)因素，就是要不要用抗生素。在今年我們發(fā)表了一篇論文，它主要分析了在骨髓炎的患者中深面的炎癥組織里有哪些細(xì)菌，我們發(fā)現(xiàn)下面這三個(gè)細(xì)菌是比較常見(jiàn)的。而且這三個(gè)細(xì)菌可以引起IL8/IFN-r/TNF-a炎癥因子的發(fā)生，造成炎癥狀態(tài)。在臨床上用抗生素還是非常常用的，其主要目的是抑制有害細(xì)菌，同時(shí)改變細(xì)菌成分和比例。在2017年有學(xué)者把骨髓炎患者用預(yù)防性抗生素的情況做了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有接受口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者都沒(méi)有統(tǒng)一的抗生素使用方案，大多為經(jīng)驗(yàn)性治療。最常用的藥物主要有青霉素、阿莫西林（克林霉素）、阿莫西林和克拉維酸的聯(lián)合使用及甲硝唑以及它們的組合使用。常見(jiàn)主要是在術(shù)前3-7天給予預(yù)防性抗生素治療，術(shù)后7-17天不等，這個(gè)時(shí)間就很長(zhǎng)了。在我們的患者里主要是當(dāng)天給藥，拔牙后再應(yīng)用3-5天。拔牙前還建議患者進(jìn)行牙齒潔治，改善口腔衛(wèi)生狀態(tài)。???拔牙創(chuàng)傷口封閉的功能及方法?拔牙后的拔牙創(chuàng)封閉有沒(méi)有作用？其實(shí)是有很好的作用的。封閉拔牙創(chuàng)有助于血凝塊的保存，更好地達(dá)到愈合，這是第一個(gè)好處。第二個(gè)好處，提供保障，避免牙槽骨長(zhǎng)時(shí)間暴露于細(xì)菌中，從而減少感染的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者對(duì)于拔牙創(chuàng)口的封閉有兩種形式進(jìn)行了分析，一種是骨膜下制備黏骨膜瓣，就是把骨膜沿著粘膜一起翻起來(lái)，最后把骨頭去除后再縫上。另一種是骨膜表面制備黏膜瓣，是在骨膜上面進(jìn)行翻瓣，利用粘膜進(jìn)行縫合。最后經(jīng)驗(yàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，利用骨膜下制備粘骨膜瓣的手術(shù)方式進(jìn)行拔牙創(chuàng)縫合效果會(huì)更理想。主要原因是①可提供更好牙槽骨視野；②同時(shí)，雙層黏骨膜瓣比黏膜瓣更堅(jiān)韌結(jié)實(shí)；③如果患牙是阻生齒，可根據(jù)手術(shù)需要去除骨質(zhì)、擴(kuò)大視野。?自體血小板濃縮物?現(xiàn)在血小板的凝聚物也是非?；鸬模?prgf或者prf膜，這兩個(gè)目前都有人在在臨床工作中的應(yīng)用，哪個(gè)效果更好呢？PRGF：①恢復(fù)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)循環(huán)②阻止骨壞死形成③精簡(jiǎn)外科流程，提高手術(shù)成功率，縮短傷口愈合時(shí)間④在激活后釋放大量的生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)骨修復(fù)的治療性激活蛋白。PRF：①完全源于自體②生產(chǎn)技術(shù)簡(jiǎn)單、無(wú)需多次分離③沒(méi)有必要添加如抗凝劑、牛凝血酶、氯化鈣對(duì)血液進(jìn)行生化修飾④密集纖維網(wǎng)為組織細(xì)胞的儲(chǔ)存和附著提供自然的基質(zhì)支架。有的學(xué)者報(bào)道說(shuō)利用血小板凝聚物對(duì)創(chuàng)面的愈合是有幫助的。這是對(duì)65名患者實(shí)驗(yàn)的觀察結(jié)果。①65名患者，平均用雙膦酸鹽19.59±18.95次。②220顆牙齒被拔除；113顆牙位于下頜骨，107顆牙位于上頜骨。③拔牙指征：57%為牙周炎，28%為齲壞，15%為嚴(yán)重的根尖周病變。④平均拔牙操作時(shí)間為12.51分鐘（6-42分鐘）。⑤47%患者去骨，28.5%進(jìn)行了分牙。⑥其中59例患者與其他拔牙患者術(shù)后愈合無(wú)異。⑦5例患者術(shù)后出現(xiàn)了骨壞死（2.27%），均為下頜骨，術(shù)后4月出現(xiàn)。我們單位有些專家做了類似的嘗試，效果不是特別理想，所以如果想嘗試要慎重。?弱激光治療(Low-levelLaserTherapy)?還有一些學(xué)者提到用弱激光來(lái)進(jìn)行照射，可以使拔牙創(chuàng)能夠得到促進(jìn)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，將照射生物組織后不會(huì)直接造成不可逆損傷的激光稱為弱激光（Low-levelLaser），由于650nm的紅光作為治療波段可以很好地被人體的血紅蛋白所吸收，所以將這個(gè)波段稱為“黃金波段”。但是具體的機(jī)制目前還在探索。?藥物間歇(DrugHoliday)?停藥對(duì)拔牙創(chuàng)的愈合有多大的作用？停藥多長(zhǎng)時(shí)間就可以拔牙了？目前現(xiàn)有的文獻(xiàn)中沒(méi)有足夠的證據(jù)去證明，光停藥本身就能使拔牙創(chuàng)有很好的愈合。但是有大型動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)行藥物間歇比預(yù)期效果要明顯。我個(gè)人還是傾向于停藥的，但時(shí)間的長(zhǎng)短并不是關(guān)鍵因素，而是你怎么拔，拔牙的技術(shù)本身是一個(gè)非常重要的。?小結(jié)?目前，我們主要需要關(guān)注的是這幾個(gè)技術(shù)，包括抗生素使用、傷口封閉尖銳的骨嵴修整和藥物間歇，還有自體血小板濃縮物和弱激光治療?？股氐氖褂茫阂种凭海ㄟ^(guò)改變菌群的各個(gè)組分達(dá)到控制感染。傷口封閉：有助于血凝塊的保存，更好地達(dá)到愈合；提供保障，避免牙槽骨長(zhǎng)時(shí)間暴露于細(xì)菌中。尖銳的骨嵴修整：減少細(xì)菌生存；避免口腔粘膜的損傷進(jìn)而導(dǎo)致炎癥。自體血小板濃縮物：含有許多生長(zhǎng)因子和免疫系統(tǒng)組分，緩解炎癥；特定的纖維結(jié)構(gòu)增強(qiáng)生長(zhǎng)因子的釋放和作用；精簡(jiǎn)外科流程，提高手術(shù)成功率，縮短傷口愈合時(shí)間。弱激光治療：光能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和拔牙窩的愈合。藥物間歇：目前仍在進(jìn)一步研究。目前我自己已經(jīng)使用的主要是抗生素、封閉和骨嵴的修整，甚至是骨管的制備，還有藥物間歇。我自己掌握的是停藥一般要長(zhǎng)于兩三個(gè)月以上的時(shí)間，再進(jìn)行拔牙，效果目前還是不錯(cuò)。（感謝史克牙e匯和今日口腔的邀請(qǐng)，并辛苦整理建議，希望以上信息對(duì)各位患者有用）謝謝各位朋友。2021年06月22日
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