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2022年06月20日
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韓偉主任醫(yī)師 南京市口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 頜骨骨髓炎不僅包括我們熟知的放療引起的骨髓炎，還有大家不太了解的藥物引起的頜骨骨髓炎。頭頸部惡性腫瘤經(jīng)常需要放射治療，例如鼻咽癌，口腔癌，口咽癌等等，放療前口腔的牙齒處理不好就容易引起放射性的頜骨骨髓炎。但是可能很多患者并不知道還有很多腫瘤及疾病的藥物治療也會引起頜骨骨髓炎吧！藥物性骨髓炎，顧名思義就是因為其他疾病全身使用特定的藥物引起的頜骨骨髓炎。那問題來了，什么藥物會引起骨髓炎呢？臨床上常見的有抑制惡性腫瘤（多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等）骨轉(zhuǎn)移的藥物、抑制骨質(zhì)疏松等疾病使用的藥物。其中有注射的針劑，也有口服的藥物。具體的藥物參考下表：唑來膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸帕米膦酸、米諾磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸依替膦酸、來曲唑、地諾單抗、舒尼替尼、氫化潑尼松、艾地骨化醇、雷洛昔芬、多西氟尿啶、沉淀碳酸鈣、膽鈣化醇（維生素D3）碳酸鎂、依西美坦、氯化鐳、甲羥孕酮、氯胺酮。頜骨骨髓炎主要的表現(xiàn)為局部上下頜骨的患處以紅、腫、熱、痛等炎癥典型癥狀為主，病灶牙可有明顯叩痛及伸長感，口腔黏膜及對應(yīng)的頰部軟組織出現(xiàn)腫脹、充血，甚至可以引起頜骨周圍急性蜂窩織炎；可伴有牙齦的潰瘍及死骨外露，局部腫脹，皮膚微紅，口腔內(nèi)或面頰部可出現(xiàn)多處瘺管、溢膿，腫脹區(qū)牙齒松動。漸進性的出現(xiàn)張口困難；可同時伴有全身比較明顯的中毒癥狀，如全身發(fā)熱、寒顫、疲倦無力、食欲不振等，慢性期則體溫正?；騼H有低熱，全身消瘦、貧血，機體呈慢性中毒消耗癥狀。藥物及放射相關(guān)性骨髓炎以預(yù)防為主：1、因為抗腫瘤治療無論從哪個角度講，對病人更重要，直接涉及到生命問題，藥物及放射治療使用不可避免。在惡性腫瘤治療前需先行口腔健康檢查以及必要的病變牙齒及口腔問題的處理，后續(xù)定期復(fù)診檢查口腔健康情況，需注意口腔衛(wèi)生，保持健康的生活衛(wèi)生習慣；吃飯時要選中軟食物，不要造成食物在咀嚼過程中對骨以及黏膜的損傷。2.一旦發(fā)生了牙齒的問題，不要去輕易拔牙，能保守治療盡量保守治療，實在不行一定要找有經(jīng)驗的口腔頜面外科?？漆t(yī)生就診，規(guī)范的處理是預(yù)防藥物和放射相關(guān)性頜骨骨髓炎的重點。常見治療方法：1.保守治療為主：著重在于保持口腔衛(wèi)生，定時進行局部沖洗治療，發(fā)現(xiàn)口內(nèi)齲齒盡早處理；2.手術(shù)治療：急性期以全身應(yīng)用抗生素，局部切開引流或拔除松動牙為主，彌散型患者表現(xiàn)衰竭、全身中毒嚴重、貧血者，除一般支持療法外，還應(yīng)小量多次輸血，增強其全身抵抗力。慢性期應(yīng)以死骨刮除術(shù)及病灶牙拔除為主。如果出現(xiàn)頜骨局部暴露，骨頭感染壞死流膿，則要進行去除局部病灶，加強抗感染治療；3.對大范圍的頜骨骨髓炎病灶，也可以考慮節(jié)段性的切除并用吻合血管的骨移植技術(shù)修復(fù)頜骨缺損；2022年04月25日1063
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 ?????????在臨床工作中，出現(xiàn)很多應(yīng)用了抗骨吸收藥物（雙膦酸鹽類藥物，如唑來膦酸；RANKL單抗，如地舒單抗）或抗血管生成藥物（常見的安羅替尼、舒尼替尼、侖伐替尼、卡博替尼等）的患者（主要是骨轉(zhuǎn)移癌或者骨質(zhì)疏松患者）因為拔完牙之后出現(xiàn)了頜骨骨髓炎。很多人因為牙齒有炎癥，又不想出現(xiàn)拔牙后不愈合引起的頜骨壞死，就找到了口腔外科醫(yī)生幫助他們拔除病源牙牙。那么怎么樣拔牙才能避免出現(xiàn)骨壞死或者骨髓炎？讓病人既解決了疾患，又不會產(chǎn)生新的問題。為此北京大學口腔醫(yī)院的郭玉興副主任醫(yī)師與大家分享他的經(jīng)驗和思考。?MRONJ風險因素?藥物相關(guān)性骨髓炎的風險因素包括感染、牙槽創(chuàng)傷及免疫功能障礙。很多人認為牙槽的創(chuàng)傷是最重要的一個因素。在2003年的Marx教授文章報道中，77.7%有拔牙病史，2004年的Ruggiero教授文章報道中86%有拔牙病史。所以說該類患者拔牙很容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨壞死。除了牙槽創(chuàng)傷之外，局部有感染的條件和環(huán)境也是發(fā)生骨髓炎的一個因素。除了這兩個因素之外，還有跟免疫相關(guān)的免疫功能狀態(tài)的因素。比如：有糖尿病的患者或者有風濕病的患者，也容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨壞死。既然拔牙容易引起骨壞死，是不是不拔牙就不出現(xiàn)骨壞死呢？其實我們臨床上遇到一些患者一直在靜等牙齒脫落，發(fā)現(xiàn)脫落后牙齒也不會愈合，而是出現(xiàn)頜骨骨髓炎?，F(xiàn)在很多用藥的病人，我們知道他拔完牙之后容易出現(xiàn)創(chuàng)口長不上的問題，甚至出現(xiàn)骨髓炎。不管是醫(yī)生還是患者都認為拔牙是一個非常危險的操作，雙方都是談虎色變的狀態(tài)。?化療前口腔評估可減少MRONJ發(fā)生率?斯隆凱特醫(yī)院是一家美國非常有名的癌癥醫(yī)院，類似于我們的北京大學腫瘤醫(yī)院。他們在2018年發(fā)表的論文里做了一個分析，他們對一組要用唑來膦酸或地舒單抗治療的患者用藥前進行了口腔評估，比如：把齲壞的牙齒進行補牙，需要口腔清潔的患者進行洗牙，不能保留的牙齒進行拔牙。而另一組患者沒有做治療前口腔評估，直接進行化療用藥。隨后他們把這兩組病例都進行了臨床隨訪和觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用了化療前口腔評估及口腔處理的患者，他們出現(xiàn)骨壞死的比例是0.09%。而沒有做口腔評估的患者，他們發(fā)生骨壞死的比例是10.5%。所以在化療前對患者口腔進行評估和治療是非常重要的。它能夠幫助減少骨壞死的發(fā)生。因此他們給出了相關(guān)的處理意見。?化療前口腔評估與治療：1、患者教育。告知患者用藥可能引起的相關(guān)風險，進行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，營養(yǎng)指導(dǎo)，并在用藥后盡可能減少有創(chuàng)牙科操作；2、全面口腔檢查。包括一些必要的影像檢查；3、化療前完成口腔治療（齲壞、牙周?。盟幥?周拔除無法保留患牙及阻生智齒；4、患者定期隨訪，前兩年3月/次，之后6月/次。UCLA大學的研究小組做了一項MRONJ相關(guān)的動物實驗。他們把實驗組動物的牙齒綁上棉線使其發(fā)生牙周炎，一組不做處理，第三把牙周炎維持了一段時間后再去除。他們給小鼠用唑來膦酸和/或地舒單抗后進行拔牙，觀察拔牙創(chuàng)愈合狀態(tài)。最后分析頜骨標本時發(fā)現(xiàn)，在牙周炎的情況下，拔牙后會出現(xiàn)頜骨內(nèi)空骨陷窩，而牙周炎緩解的小鼠，發(fā)生骨壞死的程度明顯減輕。同時他們還做了另外一個模型，就是在小鼠身上模擬制備了牙髓炎，得到的結(jié)果跟牙周炎的模型類似。所以，患者的牙齒炎癥進行了消除后再拔牙，對他們患骨壞死的情況是有一定的減緩作用的。?化療過程中如何拔牙且避免MRONJ發(fā)生?在臨床中，當我們遇到了在化療過程中的患者有牙齒炎癥時，為他們減輕炎癥，可能會幫住他們避免頜骨壞死的發(fā)生。其中對于有保留價值的牙齒，我們可以給他們做一定的根管治療、牙周治療或者修復(fù)治療。對于無保留價值的牙齒就需要拔掉了。怎么拔牙才能避免頜骨骨髓炎的發(fā)生？第一，磨除硬化部分骨質(zhì)。因為炎癥，所以可能有一些骨頭已經(jīng)非常不好了，把它去除之后就會得到一定的緩解；第二，骨管制備，拔牙創(chuàng)與骨髓腔連通，改善血運。這是受種植里onlay植骨的啟發(fā)，在頰側(cè)骨板上鉆很多的小孔，讓骨髓腔能夠滋養(yǎng)植骨床的血運，再植上骨塊。我們計劃在去除部分骨質(zhì)之后，也鉆一些孔，使其連通正常的骨髓腔，希望能夠改善血運，使血細胞和其他的營養(yǎng)物質(zhì)都可以引流到拔牙創(chuàng)，來促進拔牙創(chuàng)的愈合；第三，制備鄰位瓣，嚴密關(guān)閉傷口，提供穩(wěn)定的拔牙創(chuàng)愈合環(huán)境。我們把牙齦/黏膜翻瓣制備，使其嚴密的縫合，得到一個比較好的狀態(tài)，不受外界因素的干擾，達到一個比較好的愈合的效果。?風險等級概念（PKUSS2020）針對病人的用藥情況，還有他所得的疾病情況，我們提出了一個風險等級，它主要歸為兩大類。一類主要是針對非腫瘤疾病患者，最常見的人群是骨質(zhì)疏松的老年人，他們一般口服用藥。第二類是腫瘤疾病患者，針對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者，需要高劑量用藥。根據(jù)4個分級，我們可以大概推測出風險等級越高，愈后也就比較差。這樣我們就可以在患者拔牙之前就有對患者風險分級的分類。從16年開始到去年的年底的時候，做了18例患者。這18例中，我一共拔了將近30多顆牙齒，大部分患者創(chuàng)面都是順利愈合了，只有1個患者的1個牙位未愈合，而這個患者是同時拔了7個牙，只有一個牙位沒有長上，后來給他做了手術(shù)，也得到了治療。?MRONJ潛在風險患者拔牙適應(yīng)證?①?不可修復(fù)的齲齒。②無法修復(fù)的殘根。③牙髓治療失敗。④牙根折/根裂。⑤垂直冠根折。⑥嚴重牙周炎。⑦嚴重根尖周炎。⑧預(yù)后不良或有感染并發(fā)癥的其他高風險牙齒。?抗生素的應(yīng)用?我們在拔牙的時候還有另外一個因素，就是要不要用抗生素。在今年我們發(fā)表了一篇論文，它主要分析了在骨髓炎的患者中深面的炎癥組織里有哪些細菌，我們發(fā)現(xiàn)下面這三個細菌是比較常見的。而且這三個細菌可以引起IL8/IFN-r/TNF-a炎癥因子的發(fā)生，造成炎癥狀態(tài)。在臨床上用抗生素還是非常常用的，其主要目的是抑制有害細菌，同時改變細菌成分和比例。在2017年有學者把骨髓炎患者用預(yù)防性抗生素的情況做了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有接受口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者都沒有統(tǒng)一的抗生素使用方案，大多為經(jīng)驗性治療。最常用的藥物主要有青霉素、阿莫西林（克林霉素）、阿莫西林和克拉維酸的聯(lián)合使用及甲硝唑以及它們的組合使用。常見主要是在術(shù)前3-7天給予預(yù)防性抗生素治療，術(shù)后7-17天不等，這個時間就很長了。在我們的患者里主要是當天給藥，拔牙后再應(yīng)用3-5天。拔牙前還建議患者進行牙齒潔治，改善口腔衛(wèi)生狀態(tài)。???拔牙創(chuàng)傷口封閉的功能及方法?拔牙后的拔牙創(chuàng)封閉有沒有作用？其實是有很好的作用的。封閉拔牙創(chuàng)有助于血凝塊的保存，更好地達到愈合，這是第一個好處。第二個好處，提供保障，避免牙槽骨長時間暴露于細菌中，從而減少感染的風險。有學者對于拔牙創(chuàng)口的封閉有兩種形式進行了分析，一種是骨膜下制備黏骨膜瓣，就是把骨膜沿著粘膜一起翻起來，最后把骨頭去除后再縫上。另一種是骨膜表面制備黏膜瓣，是在骨膜上面進行翻瓣，利用粘膜進行縫合。最后經(jīng)驗總結(jié)發(fā)現(xiàn)，利用骨膜下制備粘骨膜瓣的手術(shù)方式進行拔牙創(chuàng)縫合效果會更理想。主要原因是①可提供更好牙槽骨視野；②同時，雙層黏骨膜瓣比黏膜瓣更堅韌結(jié)實；③如果患牙是阻生齒，可根據(jù)手術(shù)需要去除骨質(zhì)、擴大視野。?自體血小板濃縮物?現(xiàn)在血小板的凝聚物也是非常火的，有?prgf或者prf膜，這兩個目前都有人在在臨床工作中的應(yīng)用，哪個效果更好呢？PRGF：①恢復(fù)成骨細胞和破骨細胞穩(wěn)態(tài)循環(huán)②阻止骨壞死形成③精簡外科流程，提高手術(shù)成功率，縮短傷口愈合時間④在激活后釋放大量的生長因子，能夠促進骨修復(fù)的治療性激活蛋白。PRF：①完全源于自體②生產(chǎn)技術(shù)簡單、無需多次分離③沒有必要添加如抗凝劑、牛凝血酶、氯化鈣對血液進行生化修飾④密集纖維網(wǎng)為組織細胞的儲存和附著提供自然的基質(zhì)支架。有的學者報道說利用血小板凝聚物對創(chuàng)面的愈合是有幫助的。這是對65名患者實驗的觀察結(jié)果。①65名患者，平均用雙膦酸鹽19.59±18.95次。②220顆牙齒被拔除；113顆牙位于下頜骨，107顆牙位于上頜骨。③拔牙指征：57%為牙周炎，28%為齲壞，15%為嚴重的根尖周病變。④平均拔牙操作時間為12.51分鐘（6-42分鐘）。⑤47%患者去骨，28.5%進行了分牙。⑥其中59例患者與其他拔牙患者術(shù)后愈合無異。⑦5例患者術(shù)后出現(xiàn)了骨壞死（2.27%），均為下頜骨，術(shù)后4月出現(xiàn)。我們單位有些專家做了類似的嘗試，效果不是特別理想，所以如果想嘗試要慎重。?弱激光治療(Low-levelLaserTherapy)?還有一些學者提到用弱激光來進行照射，可以使拔牙創(chuàng)能夠得到促進。醫(yī)學領(lǐng)域中，將照射生物組織后不會直接造成不可逆損傷的激光稱為弱激光（Low-levelLaser），由于650nm的紅光作為治療波段可以很好地被人體的血紅蛋白所吸收，所以將這個波段稱為“黃金波段”。但是具體的機制目前還在探索。?藥物間歇(DrugHoliday)?停藥對拔牙創(chuàng)的愈合有多大的作用？停藥多長時間就可以拔牙了？目前現(xiàn)有的文獻中沒有足夠的證據(jù)去證明，光停藥本身就能使拔牙創(chuàng)有很好的愈合。但是有大型動物模型實驗表明，實行藥物間歇比預(yù)期效果要明顯。我個人還是傾向于停藥的，但時間的長短并不是關(guān)鍵因素，而是你怎么拔，拔牙的技術(shù)本身是一個非常重要的。?小結(jié)?目前，我們主要需要關(guān)注的是這幾個技術(shù)，包括抗生素使用、傷口封閉尖銳的骨嵴修整和藥物間歇，還有自體血小板濃縮物和弱激光治療?？股氐氖褂茫阂种凭?，通過改變菌群的各個組分達到控制感染。傷口封閉：有助于血凝塊的保存，更好地達到愈合；提供保障，避免牙槽骨長時間暴露于細菌中。尖銳的骨嵴修整：減少細菌生存；避免口腔粘膜的損傷進而導(dǎo)致炎癥。自體血小板濃縮物：含有許多生長因子和免疫系統(tǒng)組分，緩解炎癥；特定的纖維結(jié)構(gòu)增強生長因子的釋放和作用；精簡外科流程，提高手術(shù)成功率，縮短傷口愈合時間。弱激光治療：光能促進成骨細胞的分化和拔牙窩的愈合。藥物間歇：目前仍在進一步研究。目前我自己已經(jīng)使用的主要是抗生素、封閉和骨嵴的修整，甚至是骨管的制備，還有藥物間歇。我自己掌握的是停藥一般要長于兩三個月以上的時間，再進行拔牙，效果目前還是不錯。（感謝史克牙e匯和今日口腔的邀請，并辛苦整理建議，希望以上信息對各位患者有用）謝謝各位朋友。2021年06月22日9376
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周煉主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 口腔頜面外科 張醫(yī)生，雙磷酸鹽藥物引起的頜骨壞死應(yīng)該怎么治呢？這種疾病臨床分四期，我們要根據(jù)疾病不同的進診程度而選擇相應(yīng)的治療方案。零期是最輕的，一般呢我們可以看到這個骨面，但是沒有死骨形成，也沒有局部的一些炎癥反應(yīng)的癥狀，那這種情況我們定期觀察就好了。那么一期是指要我們已經(jīng)看到死骨的暴露，但是呢沒有感染，沒有局部的炎癥反應(yīng)，沒有疼痛，那這種情況我們要用采用漱口水來控制局部的口腔衛(wèi)生情況，另外定期復(fù)查。那么二期是指的死骨有暴露，同時合并了局部的感染，有疼痛，那么像這種情況我們不只要用視活水來含束，同時必要的時候還要采用清創(chuàng)手術(shù)治療，另外還要全身配合使用抗生素。三期最嚴重，那么這個時候不止死骨暴露了，而且局部的炎癥反應(yīng)會比較重。 啊，骨質(zhì)有破壞，下頜骨可能會出現(xiàn)病理性的骨折，上頜骨呢，可能會出現(xiàn)上頜竇底的穿通，另外呢，皮膚上還有可能出現(xiàn)漏管，像這種情況，那我們就要采用更加積極的手術(shù)方案，呃，輕輕創(chuàng)治療結(jié)果，那么是否需要同期進行合口重建，目前還沒有定論，但同時也藥配合使用抗生素，呃，漱口液含漱來保持口腔衛(wèi)生。2021年01月26日1863
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 2018年，Roberto等人對采用血管化骨瓣進行MRONJ患者下頜骨缺損的文獻進行了系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)自2008年至2017年，共有18篇文獻報道了83例患者，其中女性47例（56.62%），男性19例（22.89%），年齡從41歲至82歲不等。 這些患者中常見的疾病包括乳腺癌（28.91%）、多發(fā)性骨髓瘤（22.89%）、骨質(zhì)疏松（14.45%）、前列腺癌（9.63%）、肺癌（2.4%）、骨髓性白血病合并骨質(zhì)疏松（1.2%），其余未提供相關(guān)信息。 最常見的修復(fù)部位為下頜骨（97.59%），其次為上頜骨（2.41%）。 唑來膦酸是出現(xiàn)MRONJ最為主要的藥物（42.16%），其次為帕米膦酸二鈉（7.22%）、阿侖膦酸（8.43）、伊班膦酸（2.4%）、和依替膦酸（1.2）。用藥時間從15個月至96個月不等。 應(yīng)用最多的血管化骨瓣為腓骨瓣（81.92%），其次為髂骨瓣（12.04%）和肩胛骨瓣（6.02%）。皮瓣成功率為96.16%。 頜骨切除最為常見的為下頜骨次全切（32.53%）、區(qū)段截骨（26.5%）和部分切除（2.4%）。 術(shù)后短期內(nèi)的并發(fā)癥包括頸部血腫、傷口感染、鈦板排斥反應(yīng)、肺炎、下肢深靜脈血栓。 文獻報道的隨訪時間介于2周至99月，其中有5例（6.02%）患者出現(xiàn)了MRONJ復(fù)發(fā)，2例患者是為對側(cè)未進行手術(shù)的部分發(fā)生復(fù)發(fā)，2例在頜骨截骨邊界出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，1例在移植的骨瓣上出現(xiàn)了骨壞死。討論要點：1.適應(yīng)癥選擇對于早期的MRONJ，采用相對保守的治療手段（抗生素和/或止痛藥，聯(lián)合應(yīng)用漱口水）或局限的手術(shù)治療（包括清除術(shù)、局部頜骨刮治術(shù)）可能就會起到效果，而根治性的切除（區(qū)段截骨或下頜骨次全切/全切除）多是對于進展期患者采用，主要是Ⅱ-Ⅲ期患者，以及保守治療或局限的手術(shù)治療無效時可嘗試采用根治性治療。局限性手術(shù)創(chuàng)傷小，但容易復(fù)發(fā)，根治性切除后會出現(xiàn)頜骨連續(xù)性缺損，對于其修復(fù)手術(shù)存在爭議?？梢灾苯雨P(guān)閉傷口，但這樣會影響咀嚼功能，面型外觀。有學者采用重建板聯(lián)合頜下腺轉(zhuǎn)位進行頜骨缺損修復(fù)，但這種技術(shù)存在鈦板松動、折斷及外露的問題，僅適用于短期改善患者癥狀。本文進行介紹的血管化骨瓣修復(fù)頜骨缺損既是針對醫(yī)生和患者的擔憂進行的調(diào)查。目前看，對于進展期或難治性的MRONJ病例，采用根治性切除臨床效果更為確切。但對于早期患者不建議采用根治性切除手段。2.成功率及并發(fā)癥 目前病例報道超過10例病例的醫(yī)療單位已經(jīng)有多個，本篇文章已經(jīng)提供了數(shù)據(jù)證明血管化骨瓣修復(fù)MRONJ骨缺損與其他頜骨缺損修復(fù)病例的成功率無明顯差別。整體看采用這種技術(shù)進行治療后復(fù)發(fā)率低（6.02%），5例復(fù)發(fā)患者中有2例是在對側(cè)發(fā)生的，僅有2例是在手術(shù)切緣發(fā)生的，因此提示在手術(shù)頜骨切除時應(yīng)充分截骨達正常頜骨切緣。 術(shù)后并發(fā)癥少（6.02%），最常見的并發(fā)癥為術(shù)后感染。因為MRONJ本身就是感染性疾病，手術(shù)過程中應(yīng)充分清創(chuàng)，術(shù)后給與足量抗生素。 進一步的文獻信息，請參考PMID: 299779262020年07月07日3284
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2020年04月29日2960
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 摘要：藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎（MRONJ）是應(yīng)用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物引起的嚴重并發(fā)癥，患者可以出現(xiàn)頜面部軟組織炎癥、頜骨骨折，可嚴重干擾口腔功能，降低患者生活質(zhì)量。與MRONJ發(fā)病明確相關(guān)的風險因素可以分為三類：1）可以引起頜骨壞死的抗骨吸收藥物和抗血管生成靶向藥物；2）藥物所治療的疾?。[瘤疾病和非腫瘤疾?。?；3）口腔（牙齒）治療的措施和時機。本章以意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的治療原則為基礎(chǔ)，提出在不同用藥階段（用藥前、用藥中、用藥后）預(yù)防MRONJ發(fā)生的口腔（牙齒）治療原則?？谇会t(yī)生和患者了解并運用這些治療原則，有利于預(yù)防MRONJ發(fā)生。同時，口腔醫(yī)生還需要與腫瘤科、骨科、風濕科等多學科醫(yī)生攜手，利用多學科協(xié)作機制，共同擬定預(yù)防和治療MRONJ的措施，提高患者原有疾病治療效果的同時避免或降低MRONJ的發(fā)生。一、多學科協(xié)作應(yīng)貫穿患者用藥全周期MRONJ是一種相對少見，但臨床癥狀嚴重的藥物并發(fā)癥。其特點為應(yīng)用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物后，患者出現(xiàn)進展性頜骨骨質(zhì)破壞。近年來，受益于MRONJ的研究進展，規(guī)范處理局部風險因素（如牙周炎、牙髓炎、根尖周炎和種植體周圍炎等炎癥性疾?。┛蓪崿F(xiàn)預(yù)防MRONJ的目的。預(yù)防性牙齒治療的最終目標即消除口腔局部風險因素，保持口腔健康，并益于原發(fā)疾病的治療。這種就需要在患者用藥全周期（用藥前、用藥中、用藥后）進行有效干預(yù)。 在2003年和2004年最早關(guān)于MRONJ的文獻報道中，學者發(fā)現(xiàn)MRONJ的患者中有很多人有拔牙史。近些年，越來越多的學者相信牙齒周圍及種植體周圍的感染性炎癥是MRONJ發(fā)生的重要局部因素，而這也是進行拔牙或去除種植體的主要原因。牙周疾病與MRONJ發(fā)病兩者間的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛證實，如細菌沿牙周袋侵襲是感染牙槽骨的主要機制。牙周袋中的牙齦牙齦卟啉單胞菌及IgG產(chǎn)物可以加速骨轉(zhuǎn)換（bone remodeling）活動，且可加重炎癥狀態(tài)，而這種改變會減弱牙周組織的愈合能力，最終引起MRONJ的發(fā)生。因此，重度牙周炎預(yù)后極差，而拔牙也就成了唯一的解決方法，而拔牙又被認定為是MRONJ的激發(fā)事件（trigger for the development），許多口腔臨床醫(yī)生因顧慮MRONJ的風險不愿進行治療（圖1）。圖1 拔牙操作可促使慢性牙周炎患者快速進展為藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎許多研究證實在用藥前進行口腔科篩查并處理口腔疾病可顯著減少MRONJ的發(fā)生。2009年，有學者采用這種策略后，發(fā)現(xiàn)MRONJ的發(fā)生減少了1/3。2018年，美國斯隆凱特紀念醫(yī)院進行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理的872患者僅有8例發(fā)生MRONJ（0.9%），而對照組1344例患者中有141例發(fā)生MRONJ（10.5%），兩組間有顯著性差異。因此，在開始用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物前，臨床醫(yī)生有義務(wù)向患者交代用藥后出現(xiàn)MRONJ的風險。同時，他們還應(yīng)該建議患者到口腔科進行相關(guān)的口腔檢查及治療，以起到預(yù)防MRONJ發(fā)生的目的?；颊叩娇谇豢频木驮\應(yīng)該貫穿全用藥周期，包括用藥前、用藥中和用藥后?？谇豢漆t(yī)生應(yīng)該準確評估發(fā)生MRONJ的風險因素，同時盡可能消除這些風險因素。同時口腔科醫(yī)生應(yīng)該向患者宣教，交代保持口腔健康的重要性。因此，維持口腔健康、消除口腔局部風險、發(fā)現(xiàn)MRONJ早期癥狀這三者是預(yù)防MRONJ的有效措施。二、MRONJ風險因素對于專注于初級預(yù)防（primary prevention）的口腔科醫(yī)生而言，必須要充分認識下面介紹的三方面MRONJ風險因素。引起MRONJ的藥物：抗骨吸收藥物（AR）或抗血管生成藥物（AA）抗骨吸收藥物：主要有兩類。1）二膦酸鹽藥物，可抑制骨代謝和骨轉(zhuǎn)換。這類藥物在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時，但其與骨組織結(jié)合后，可長期存在。有報道說可存在10年以上，這主要和骨轉(zhuǎn)換的速度有關(guān)。2）地諾單抗（Denosumab），是單克隆抗體，與RANKL結(jié)合后造成破骨細胞無法分化成熟、失功能和凋亡。其半衰期一般為25-30天?？寡苌傻乃幬镏锌梢餗RONJ的藥物包括VEGF抑制劑（貝伐珠單抗）、酪氨酸及酶抑制劑（TKIs，如舒尼替尼、安羅替尼）和雷帕霉素靶點抑制劑（mTOR，依維莫司）。這些藥物主要用于惡性腫瘤，可通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成達到治療目的。這些藥物和地諾單抗一樣，其半衰期比較短，如依維莫司0.5小時，貝伐珠單抗大約3周。2.不同風險的患者：腫瘤疾病和非腫瘤疾病根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)，腫瘤患者發(fā)生MRONJ的風險遠大于非腫瘤患者。腫瘤患者發(fā)生MRONJ的發(fā)生率約為0.2%~6.7%；而非腫瘤患者（以骨質(zhì)疏松為主）的發(fā)生率則非常底，通常認為低于0.4%。但由于骨代謝疾病的患者人數(shù)眾多，因此在MRONJ整體患者中約有40%為非腫瘤患者。3.牙齒治療的具體措施和治療時機預(yù)防性牙科治療的主要目的是發(fā)現(xiàn)并消除口腔局部風險因素。在牙科治療的預(yù)防受益和MRONJ發(fā)生風險之間如何進行平衡非常困難（表1）。下面將牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風險分為三類：a必需治療（indicated），即不處理意味著發(fā)生MRONJ風險極高；b嘗試治療（possible），即不處理也可能是安全的；c避免治療（contraindicated），即處理后極有可能引起MRONJ。 圖2 牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風險分為三類：必需治療、嘗試治療和避免治療關(guān)于牙齒治療的時機，可以分為化療前口腔（牙科）治療和化療中口腔（牙科）治療。在患者化療前，口腔科醫(yī)生應(yīng)該仔細檢查患者口腔狀況，并做影像學檢查（腫瘤患者尤其要做），以便評價患者牙周狀態(tài)，并設(shè)計治療方案，該方案應(yīng)該結(jié)合患者疾病狀態(tài)，并與腫瘤醫(yī)生（或內(nèi)科醫(yī)生）進行商討。如果患者已經(jīng)開始化療，則歸為化療中口腔（牙科）治療，其治療原則為評估口腔狀態(tài)，并將口腔局部風險因素降至較低水平。同時需要提醒患者注意的是，患者在獲得專業(yè)咨詢意見后，日常仍需要保持口腔衛(wèi)生，一旦有臨床不適或MRONJ癥狀，應(yīng)該盡早就醫(yī)。下面將具體討論不同患者（腫瘤疾病和非腫瘤疾?。┗熐翱谇唬ㄑ揽疲┲委熀突熤锌谇唬ㄑ揽疲┲委煹膬?nèi)容。同時，基于以上不同的牙科治療分類（必要、嘗試和避免治療），進一步討論有創(chuàng)性治療和非創(chuàng)性治療（表2和3）。2020年04月29日7506
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朱保華主任醫(yī)師 江蘇省第二中醫(yī)院 骨傷科 放射性頜骨骨髓炎是口腔頜面-頭頸惡性腫瘤放射治療后最嚴重的并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為口腔頜面部軟組織的纖維化、張口受限、頜骨壞死、死骨暴露、瘺管形成,伴有劇烈疼痛和惡臭,嚴重影響患者生存質(zhì)量。那么什么會影響放射性頜骨骨髓炎呢？有很多，比如：腫瘤的大小和位置、放射劑量、下頜骨切除術(shù)的術(shù)式、創(chuàng)傷、拔牙、感染、免疫缺陷、營養(yǎng)不良等。部分口腔癌患者通常還伴有其他嚴重疾病,并且有長期吸煙、酗酒史,外加營養(yǎng)不良和其他的高風險因素,導(dǎo)致這些患者發(fā)生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放療患者。它的治療大體上分為非手術(shù)治療(保守治療)與手術(shù)治療2類。前者可以藥物治療，有人主張采用青霉素或四環(huán)素類藥物進行抗菌治療,并在治療前進行藥敏實驗。然而單純的抗生素治療收效甚微,并且耽誤病情,因此目前藥物治療通常作為其他治療的輔助治療手段。還有高壓氧艙療法，即HBO。實驗證明,HBO可以加速放射治療后家兔的頜骨骨質(zhì)與血管再生,并且在一段時間過后能夠愈合。而Shaw等則報道HBO能夠調(diào)節(jié)患處的血小板與炎癥相關(guān)蛋白的釋放,從而起到促進血管愈合和抗炎的作用。最后對于手術(shù)治療，在放射性頜骨骨髓炎的治療中占據(jù)著重要的地位。外科手術(shù)治療通常是頜骨的部分或全部切除,從而徹底去除死骨,并去除已病變的軟組織,達到根治的目的。若切除范圍較大的手術(shù),需配合缺損修復(fù)重建,包括自體游離骨移植、皮瓣或骨皮瓣修復(fù)等。2019年08月23日3395
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魏博主治醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 口腔頜面外科 放射性頜骨骨髓炎頜骨照射劑量超過一定程度，即有可能發(fā)生壞死，往往在放射治療后數(shù)月乃至數(shù)年才出現(xiàn)癥狀。單純放射性骨壞死并不都出現(xiàn)臨床癥狀，常有各種輕微創(chuàng)傷因素，如齲齒、牙周病、慢性根尖周炎或拔牙、手術(shù)損傷等，造成軟組織的潰瘍、壞死，繼發(fā)感染，繼而形成放射性頜骨骨髓炎。臨床表現(xiàn)：放射性骨壞死病程長，全身呈慢性消耗性衰弱、消瘦及貧血。發(fā)病初期呈持續(xù)性針刺樣劇痛，繼發(fā)感染后則在露出骨面的部位長期流膿，久治而不愈。病變部位于下頜升支部時，可出現(xiàn)明顯的牙關(guān)緊閉，甚至口腔和面頰部軟硬組織壞死脫落的洞穿性缺損畸形。牙槽骨、頜骨面外露，呈黑褐色；如繼發(fā)感染，則有露出骨面的部位流膿。病變部位于下頜升支部時，因肌萎縮及纖維化可出現(xiàn)明顯的牙關(guān)緊閉。死骨與正常骨常常界限不清。X線在早期為骨密質(zhì)增高，骨膜增厚，可有散在的透射區(qū)及骨小梁增粗；隨疾病的發(fā)展可見骨質(zhì)疏松，骨小梁模糊、消失、廣泛的不規(guī)則破壞，與周圍正常骨之間無明顯界限，周圍無硬化骨質(zhì)，最終可見死骨形成與病理性骨折。診斷要點：有放射治療史。早期有持續(xù)性劇痛，黏膜破潰，骨面暴露，如有繼發(fā)感染，則長期有膿，久治不愈?？沙霈F(xiàn)嚴重的牙關(guān)緊閉。死骨的分離速度非常緩慢，與正常骨常無明顯界限。極易因創(chuàng)傷或感染而壞死，形成與口腔相通的洞穿性缺損。全身癥狀也明顯，表現(xiàn)為衰弱、消瘦、貧血等。治療原則：放射性骨髓炎雖已形成死骨，卻常無明顯界限，而且呈進行性發(fā)展。因此，治療應(yīng)考慮全身及局部兩方面。治療方案：1，全身治療：應(yīng)用抗菌藥物以控制感染。給藥周期較長，一般持續(xù)1~3個月，癥狀緩解后可停藥。若有急性發(fā)作應(yīng)再次用藥。本病疼痛劇烈應(yīng)對癥給予鎮(zhèn)痛劑。增強營養(yǎng)，必要時給予輸血、高壓氧等治療，以加速死骨的分離。2，局部治療：（1）放射性骨髓炎的死骨未分離前，每天應(yīng)進行創(chuàng)腔沖洗，更換敷料；對已露出的死骨，可用骨鉗分次咬除，以減輕對局部軟組織的刺激。（2）外科手術(shù)方法適用于已分離后的死骨，予以摘除，原則上對正常骨質(zhì)不應(yīng)涉及，以免造成新的骨壞死，故手術(shù)多在局麻下進行，切口適當，以可摘除死骨為宜。（3）結(jié)核照射野范圍、臨床檢查及X線攝片資料，初步確定病變部位后，在健康骨質(zhì)內(nèi)施行死骨切除術(shù)，可達到預(yù)防病變擴大、縮短病程的效果。遺留的組織缺損，可行血管化組織移植或待二期整復(fù)。術(shù)中注意事項：1，必須在對病變范圍充分了解的前提下進行，才不致造成過多正常骨的切除或病變骨的殘留。2，對于放射線損傷的口腔黏膜與皮膚，根據(jù)局部具體情況，在切除頜骨的同時一并切除，以免術(shù)后創(chuàng)口不愈合。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）口腔科魏博醫(yī)師2019年06月16日3654
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魏博主治醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 口腔頜面外科 中央性頜骨骨髓炎中央性頜骨骨髓炎多在急性化膿性根尖周炎及根尖膿腫的基礎(chǔ)上發(fā)生。炎癥先在骨髓腔內(nèi)發(fā)展，再由頜骨中央向外擴散，可累及骨密質(zhì)及骨膜。臨床表現(xiàn)：中央性頜骨骨髓炎初期，全身寒戰(zhàn)、發(fā)熱，炎癥進入化膿期后，患者全身抵抗力下降，常出現(xiàn)中毒癥狀及局部癥狀加重。病源牙以及相鄰的多數(shù)牙出現(xiàn)松動，甚至牙槽溢膿?；紓?cè)可出現(xiàn)下唇麻木。上頜骨骨髓炎波及上頜竇時，可有上頜竇炎的癥狀，有時從患側(cè)的鼻腔溢膿。頜骨骨髓炎由急性期轉(zhuǎn)為慢性期，常在發(fā)病2周以后，炎癥逐漸向慢性期過渡，并逐步進入死骨形成及分離階段；患者體溫恢復(fù)正常，或仍有低熱，局部腫脹及劇烈的疼痛癥狀也明顯減輕，飲食，睡眠逐漸恢復(fù)正常，但膿腫切開部位或自潰瘺孔處排出的膿液，不斷經(jīng)口咽入消化道，常可引起明顯的胃腸癥狀。診斷要點：根據(jù)典型臨床表現(xiàn)可以作出診斷：多在急性化膿性根尖周炎及根尖膿腫的基礎(chǔ)上發(fā)生。炎癥先在骨髓腔內(nèi)發(fā)展，再由頜骨中央向外擴散，然后累計骨密質(zhì)及骨膜。下頜骨發(fā)病率明顯高于上頜骨。應(yīng)仔細了解患者的自覺癥狀、疼痛與腫脹的部位，齦袋溢膿及牙松動的情況。首先明確是中央性還是邊緣性。中央性骨髓炎病變區(qū)面部腫脹，口內(nèi)牙齦紅腫，齦袋溢膿，牙極度松動，下頜骨可有下唇發(fā)麻，上頜骨可伴上頜竇化膿體征，頜骨X線照片容易明確診斷。慢性骨髓炎的診斷依據(jù)有急性炎癥病史，有經(jīng)久不愈膿瘺，并可從瘺孔探查骨面，發(fā)現(xiàn)有骨面粗澀或活動死骨。X線照片可以確定頜骨壞死病變的程度，死骨是否分離，死骨的數(shù)目、形狀、大小和所在部位、有無病理性骨折等。確診對確定中央性骨髓炎的手術(shù)方法與范圍有參考價值。鑒別診斷：慢性下頜骨骨髓炎有時需與下頜惡性腫瘤鑒別：下頜骨內(nèi)惡性腫瘤浸潤皮質(zhì)骨，穿破軟組織時多有繼發(fā)感染而有膿性分泌物，病人消瘦、貧血而容易和慢性下頜骨骨髓炎混淆。但惡性腫瘤表現(xiàn)為下頜骨廣泛的溶解破壞，沒有死骨形成和骨質(zhì)增生。如無法確定宜行活檢確認。治療原則：急性頜骨骨髓炎：在炎癥初期，機體的抵抗力未下降之前，即應(yīng)及時控制炎癥發(fā)展，可望迅速治愈；如延誤治療，則常形成廣泛死骨，造成頜骨體或下頜支骨質(zhì)缺損。頜骨骨髓炎的治療原則與一般炎癥相同。但急性化膿性頜骨骨髓炎一般都來勢迅猛，病情重，并常有引起血行擴散的可能。因此，在治療過程中應(yīng)首先注意全身治療，防止病情惡化，同時可配合外科手術(shù)治療。治療方案：1，藥物治療中央性頜骨骨髓炎的急性期，應(yīng)根據(jù)感染微生物的種類、細菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗的結(jié)果，選用足量、有效的抗生素，同時注意高熱及全身中毒情況下的水、電解質(zhì)平衡，以及必要時給予全血、血漿蛋白等支持療法。2，物理療法對急性炎癥初期，可收到一定效果，如用超短波，能緩解疼痛，達到使腫脹消退以及促使炎癥局限的目的。3，外科治療頜骨骨髓炎急性期除采用藥物及物理療法控制炎癥的發(fā)展外，亦應(yīng)采取積極措施以消除病灶或已形成的膿腫。故采用相應(yīng)的外科手術(shù)治療，可獲得較好的效果。急性頜骨骨髓炎的外科治療包括切開引流、排膿及除去病灶牙。對急性中央性頜骨骨髓炎，一旦判定骨髓腔內(nèi)有化膿病灶時，應(yīng)及早拔除病灶牙及相鄰的松動牙，使膿液從拔牙窩內(nèi)排出，這樣既可防止膿液向骨髓腔內(nèi)擴散加重病情，又能減輕劇烈的疼痛。如經(jīng)拔牙引流效果不好，癥狀也不減輕時，則應(yīng)選用頜骨外板鑿骨開窗法，以達到充分排膿、迅速解除疼痛的目的。如果頜骨內(nèi)炎癥已穿破骨板，形成骨膜下膿腫或頜周間隙蜂窩組織炎時，除拔除病灶牙外，還應(yīng)在相應(yīng)膿腫部位行切開引流術(shù)。死骨摘除術(shù)步驟：1，從面部作切口時應(yīng)注意逐層切開皮膚、皮下組織、肌肉及骨膜，避免損傷手術(shù)區(qū)域內(nèi)的重要解剖結(jié)構(gòu)，如腮腺、面神經(jīng)及其重要分支等。2，在死骨相應(yīng)的下頜下行切口，切開皮膚、皮下組織分離至死骨區(qū)。3，如死骨已經(jīng)脫離，則直接取出死骨，如未脫離，則用線鋸或骨鑿去除死骨。4，牙槽骨的死骨一般在切開與掀起黏骨膜以后就可顯露出來，在摘除死骨塊后，可用鑰匙刮凈死骨碎屑及膿性肉芽組織直至骨面光滑為止。5，上頜骨死骨摘除術(shù)中如發(fā)現(xiàn)病變已波及上頜竇時，應(yīng)同時作上頜竇根治術(shù)，徹底清除上頜竇的炎性肉芽組織。術(shù)中注意事項：1，下頜骨骨髓炎，除非節(jié)段性或全下頜骨死骨形成，手術(shù)中應(yīng)盡量保留下齒槽神經(jīng)。2，中央性骨髓炎的死骨已完全分離時，摘除死骨并刮凈炎性肉芽組織，對周圍較堅實的肉芽組織不必割除，以保護正常骨不再被感染。但當骨髓炎尚未穿破頜骨外板或穿孔甚小時，可見病變區(qū)骨密質(zhì)變薄，呈暗紅色，骨組織疏松、稍隆起。此時先用骨鑿或咬骨鉗去除病變區(qū)的骨密質(zhì)，充分顯露骨髓腔，將死骨清除干凈。對分散的多個死骨區(qū)要仔細地一一刮凈。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院） 口腔科魏博醫(yī)師2019年06月16日11377
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