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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 亨廷頓?。℉untington'sdisease，HD）也叫做亨廷頓舞蹈癥、慢性進行性舞蹈病、遺傳性舞蹈病，是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，臨床特征表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動行為、進行性認(rèn)知和精神障礙終至癡呆的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。亨廷頓病的世界患病率約為2.7/10萬，年發(fā)病率約為0.38/10萬。在不同地區(qū)、不同人群中差異很大。歐洲、北美、澳大利亞的患病率約為5.7/10萬，亞洲的患病率約為0.4/10萬。在中國文獻中以前只有少數(shù)的個案報道，但隨著對此病的認(rèn)識，病例報道會逐漸增多。01亨廷頓病病因亨廷頓病是由位于4號染色體短臂的亨廷頓基因IT15（interestingtranscript15）上的CAG三核苷酸異常擴增突變所致。IT15基因也被稱為HD基因或HHT基因，其表達產(chǎn)物為多肽亨廷頓（HTT）蛋白。突變的HTT蛋白含有擴增的谷氨酰胺殘基鏈，病理改變主要局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以尾狀核和殼核（新紋狀體）萎縮最為突出。目前認(rèn)為此病的發(fā)病與突變HTT蛋白的毒性相關(guān)，具體的病理生理學(xué)機制尚未明確。02亨廷頓病病癥亨廷頓病其臨床特征表現(xiàn)為運動障礙、認(rèn)知障礙和精神障礙三聯(lián)征。發(fā)病的年齡從兒童期至79歲不等，30~50歲最常見，約不到10%的患者可20歲之前被診斷出這種疾病，這些患者被稱為青年型HD或Westphal變異型HD。亨廷頓病通常隱匿起病，緩慢進展，臨床癥狀復(fù)雜多變，患者病情呈進行性惡化，通常在發(fā)病15～20年后死亡。1、亨廷頓病的運動障礙主要表現(xiàn)為早期舞蹈癥，可累及面部、軀干和肢體，不自主且無節(jié)律的運動，動作輕微很難意識到。隨著病情進展，動作范圍和程度會逐漸加重，可影響膈肌、咽喉肌肉，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、吞咽困難和不自主發(fā)聲。晚期舞蹈癥常消失，但代之以僵直、少動為主的帕金森癥樣表現(xiàn)，可伴有局灶性肌張力障礙，最后導(dǎo)致臥床。2、亨廷頓病的認(rèn)知障礙主要特征是早期表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙，如組織計劃、處理事情能力下降，隨著病情進展，記憶力減退或喪失會出現(xiàn)在晚期，隨疾病進展，最終可發(fā)展為癡呆。3、亨廷頓病的精神障礙可先舞蹈癥出現(xiàn)，通常表現(xiàn)為包括情緒低落、抑郁、易激惹、淡漠、焦慮以及可出現(xiàn)偏執(zhí)、妄想和幻覺，強迫行為和精神病表現(xiàn)少見，精神障礙癥狀多呈進行性加重。4、其他障礙此外，眼球運動異常也是此病的特征表現(xiàn)。早期眼球掃視速度減慢，但眼球追隨運動保留。晚期則眼球追隨運動、自主掃視和再固定全部受損。此外，體重減輕和惡病質(zhì)也是亨廷頓病的常見特征，患者的不自主運動大量消耗能量可使體重明顯下降，而通常無食欲減退。睡眠和性功能障礙也比較常見。5、特殊型青年型HD表現(xiàn)為20歲前起病，臨床表現(xiàn)可沒有舞蹈癥或僅有輕微舞蹈癥，多有肌陣攣、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、認(rèn)知和行為問題以及帕金森綜合征等表現(xiàn)，認(rèn)知障礙出現(xiàn)早且嚴(yán)重，病程進展更快。6、并發(fā)癥運動和認(rèn)知功能的逐漸惡化會導(dǎo)致顯著的并發(fā)癥，如咽喉部肌肉受累導(dǎo)致吞咽困難，運動障礙、活動減少甚至臥床可導(dǎo)致吸入性肺炎和其他感染、褥瘡等。03亨廷頓病檢查診斷亨廷頓病基于典型的臨床三聯(lián)征和家族史可初步診斷，確診需要基因檢測HTT基因。1.基因檢測HHT基因檢測是最重要的輔助檢查，致病基因HTT的CAG重復(fù)拷貝數(shù)的閾值為36：小于36不致病，36～39不完全外顯；大于39則完全外顯?；驒z測敏感性98.8％，特異性100％。HTT基因中CAG重復(fù)拷貝數(shù)是發(fā)病年齡的主要決定因素，重復(fù)拷貝數(shù)越高，發(fā)病年齡越早。HTT基因也可作為有風(fēng)險的家族成員的癥狀前檢測，攜帶致病性HTT基因的患者可行產(chǎn)前檢查。2.影像學(xué)早期HD的頭影像多正常，中晚期HD患者頭MRI/CT出現(xiàn)基底節(jié)萎縮，尾狀核頭萎縮最為顯著；PET和SPECT也可顯示尾狀核代謝減低。中晚期需要做頭部的影響學(xué)檢查3.其他抗核抗體譜、抗磷脂抗體、ASO、血涂片、甲狀腺功能及甲狀腺抗體等檢查常用于鑒別診斷，排除其他病因。鑒別：需要與遺傳性和獲得性病因相關(guān)疾病診斷。1、遺傳性病因如齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、亨廷頓病樣綜合征2、脊髓小腦性共濟失調(diào)17型、家族性朊蛋白病、Friedreich共濟失調(diào)、泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性疾病、C9ORF72基因六核苷酸重復(fù)擴增所致的神經(jīng)系統(tǒng)變性病等相鑒別。2、獲得性病因的疾病，如藥物及毒物中毒、遲發(fā)性運動障礙、小舞蹈病、克雅病、自身免疫性腦炎等鑒別。04相關(guān)治療亨廷頓病療法以對癥治療或?qū)σ蛑委?。對癥治療的目的是根據(jù)醫(yī)生客觀診斷和患者主觀回饋信息，直接緩解患者病癥。對癥治療還可以進一步分類。根據(jù)針對運動、精神和認(rèn)知方面的不同的主要癥狀的治療，可分為HD特異和HD非特異對癥治療。1、對因治療包括直接的基因療法和其他間接的分子療法。前者把變異基因和它的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物作為唯一的病因直接進行治療。而后者的目的是更正導(dǎo)致疾病的復(fù)雜分子和神經(jīng)相關(guān)通路。雖然對因治療目前還無法實現(xiàn),但針對上述不同的分子通路，正在開展大量的研究以期減緩疾病。2、對癥治療對癥治療非常重要，以通過多學(xué)科合作來實施。在發(fā)病前和疾病第一階段，這個多學(xué)科的團隊可以包括神經(jīng)?？漆t(yī)生、精神科醫(yī)生和遺傳咨詢師，隨著患者病情的變化，還需要理療師、語言和職業(yè)治療師、護理人員以及其他專業(yè)醫(yī)療人員的加入。而臨終關(guān)懷和末期處理也越來越受到重視。治療的主要目的是改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)患者的需要，如果出現(xiàn)包括恥辱感、身體損傷、步態(tài)不穩(wěn)、工作困難和睡眠不安等癥狀，則表示需開始服用治療舞蹈癥的藥物。當(dāng)患者合并出現(xiàn)精神病或攻擊行為時則首選精神類藥物。同時,物理治療也很重要。近期研究顯示,重點訓(xùn)練姿勢和步態(tài)對HD患者有很大幫助。①舞蹈樣不自主運動的治療應(yīng)選擇既能減少舞蹈樣動作又能改善活動質(zhì)量的藥物，包括多巴胺受體阻滯劑（常用如氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜、硫必利、匹莫齊特等）、中樞多巴胺耗竭劑（如丁苯那嗪）。上述藥物應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量，用藥過程中應(yīng)注意錐體外系副作用。②運動遲緩、肌強直的治療可選用左旋多巴、金剛烷胺等抗帕金森病的藥物，用藥宜從小劑量開始，緩慢漸次加藥，以改善運動功能，盡可能減少副作用。③抑郁、焦慮的治療可用三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林、丙米嗪等，但必須注意抗抑郁藥的抗膽堿能作用，可加重患者的異常運動，需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并定期復(fù)查。3、其他治療?①語言障礙訓(xùn)練亨廷頓病晚期可能會影響語言和吞咽功能，患者可在專業(yè)的語言治療師的幫助下，進行語言障礙訓(xùn)練。②運動功能鍛煉患者可在醫(yī)生的指導(dǎo)下，進行適當(dāng)?shù)倪\動和功能鍛煉，以增強肌肉的力量，提高機體的抵抗力。必要時，可使用助行器甚至輪椅，并做好防護措施。05相關(guān)藥物1、丁苯那嗪2009年，丁苯那嗪(Xenazine)成為第一個被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療亨廷頓病舞蹈癥的藥物。2、氘代丁苯那嗪片2017年4月，美國FDA批準(zhǔn)了治療成人TD的藥物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），該藥物成為第二種被批準(zhǔn)用于治療亨廷頓氏舞蹈癥。該藥于2020年5月18日在中國上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上與丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪兩個甲氧基的上氫原子被其同位素氘取代的氘代物。雖然只做了微小的改變，氘代藥物顯示了更優(yōu)的性能。06相關(guān)臨床亨廷頓病新藥LY03015在中國獲準(zhǔn)進行臨床試驗綠葉制藥公布，該集團開發(fā)的中國化學(xué)新藥LPM3770164緩釋片(LY03015)已獲中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)進行臨床試驗。LY03015為該集團自主研發(fā)的治療遲發(fā)性運動障礙(TD)和亨廷頓舞蹈癥(HD)的創(chuàng)新小分子化合物產(chǎn)品。07部分相關(guān)診療機構(gòu)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院黃越主治醫(yī)師、教授擅長領(lǐng)域：神經(jīng)遺傳，家族性遺傳性神經(jīng)退行性疾病。早發(fā)性帕金森病，多系統(tǒng)萎縮，亨廷頓舞蹈病，早發(fā)性記憶、語言和行為異常，認(rèn)知障礙，癡呆。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳志英主任醫(yī)師、特聘教授擅長遺傳病、罕見病、退行性疾病等各種疑難雜癥的診治，采用遺傳和分子技術(shù)尋找疾病的致病基因，研究其發(fā)病機制并優(yōu)化治療方案。結(jié)語：亨廷頓病是一種遺傳性疾病，對于有家族史的人群應(yīng)當(dāng)做好相關(guān)遺傳咨詢、婚前檢查、產(chǎn)前診斷等，降低下一代發(fā)生此病的風(fēng)險。此外，患者家屬在日常護理、生活管理、飲食調(diào)理等需要注意。家屬應(yīng)給予患者心理支持，多關(guān)懷、多疏導(dǎo)患者；為患者提供舒適的居住環(huán)境，避免外界的刺激；飲食上盡量采取蒸、煮、燉、燴的方法烹調(diào)食物，提供清淡的飲食同時須加強患者的營養(yǎng)等。2022年07月14日
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