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2020年03月14日
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齊穎主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 屈光科 眼白又叫做鞏膜，觀察眼白的顏色能夠看出一個人的健康狀態(tài)。 眼白發(fā)藍，大多數(shù)是慢性缺鐵性貧血，這類人可以通過補充鐵劑，或者是通過食療加強營養(yǎng)。眼白出現(xiàn)紅點，則是毛細血管末端擴張的結(jié)果，一般糖尿病患者會出現(xiàn)這種情況。 眼白發(fā)黃，如果是新生兒眼白發(fā)黃，就是黃疸。如果是成年人，主要有兩種情況：一種就是肝功能不正常，血液中的膽紅素升高，眼白發(fā)黃。這種發(fā)黃是眼白均勻發(fā)黃;第二種是血脂高引起的。要調(diào)節(jié)生活習(xí)慣，不要喝酒，不要吃辛辣刺激的食物，飲食盡量清淡些。 眼白出現(xiàn)綠點，如果發(fā)現(xiàn)自己的眼白里面有綠色小點的話，這大多都是腸梗阻的早期信號。這種病的早期信號其實沒有那么明顯，當(dāng)眼白出現(xiàn)綠色小點就要注意了。2019年12月18日2221
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王傳航主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 男科 小便黃分為生理性尿黃和病理性尿黃。 生理性尿黃常見于晨尿、長時間不排尿或飲水少、出汗多等原因?qū)е履蛞簼饪s而出現(xiàn)尿黃，攝入過多胡蘿卜素或服用維生素b2也會導(dǎo)致尿黃。生理性尿黃往往單純出現(xiàn)尿黃，而不伴有其他不適癥狀。 病理性尿黃可見于以下幾種情況：1.體內(nèi)濕熱邪氣重濕氣是一種病理產(chǎn)物，常因暴飲暴食、過食油膩、甘甜、厚味的食物，導(dǎo)致脾胃運化不良，使機體水濕內(nèi)停；還可因長居潮濕的環(huán)境，外濕束縛機表，脾胃運化失職，水濕滯留，致使?jié)駨膬?nèi)生。熱是一種熱象，食用辛辣或溫?zé)嵝再|(zhì)的食物，人體容易滋生內(nèi)熱，濕熱互結(jié)，郁積下焦，易使小便變黃，而且氣味變大。《溫?zé)嵴摗分杏涊d：“有酒客里熱素盛，外濕入里，里濕為合。在陽之軀，胃濕恒多；在陰之體，脾濕亦并少，然其化熱則一?！闭f明了經(jīng)常飲酒、內(nèi)熱盛的人，受外濕入侵易生濕熱。陰虛的人，多胃濕，陽虛的人多脾濕，有濕的人受熱邪時只會形成濕熱。 濕熱邪氣重的人，平時需要加強鍛煉，忌酒，忌辣椒、冰激凌、羊肉、狗肉等辛辣、寒涼之物，清淡飲食，可服用綠豆湯、冬瓜排骨湯、赤小豆薏米粥清熱利濕治療。 2.黃疸黃疸患者除了小便黃外，還會伴有皮膚、鞏膜黃染，大便呈陶土樣，以及腹脹、腹痛、食欲不振、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀。檢查可見總膽紅素，伴直接膽紅素或（和）間接膽紅素升高，有一些人會出現(xiàn)肝功能異常。 3.尿路感染尿路感染也會導(dǎo)致尿黃，同時伴有尿頻、尿急、尿痛，伴或不伴尿血，急性感染時會出現(xiàn)下腹部疼痛。檢查可見尿白細胞升高，或見膿細胞，伴或不伴紅細胞升高。2019年11月01日2754
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 肝膽外科 ????臨床上發(fā)現(xiàn)黃疸時，必須明確黃疸的是否屬于梗阻性黃疸（定性）、梗阻部位在哪里（定位）和具體梗阻原因是什么（定因），然后才能有的放矢的進行治療（對因治療），達到治愈疾病的目的。簡單地說，面對黃疸病人，醫(yī)生首先要根據(jù)病史、癥狀、黃疸性狀、膽紅素、肝酶學(xué)、尿膽紅素和尿膽原檢查可初步確定有無梗阻性黃疸（詳見本公眾號文章“尿黃、眼黃、皮膚黃是怎么回事，怎么辦？”），然后依據(jù)影像學(xué)檢查找到膽道梗阻的部位，并進而找到引起膽道梗阻的原因，然后根據(jù)梗阻部位和梗阻原因不同采取不同的治療方法。一、定性診斷—明確是否梗阻性黃疸在明確病人是黃疸后，要根據(jù)臨床思維確認是否存在梗阻性黃疸（定性診斷）。1、有膽道梗阻的臨床表現(xiàn)（1）有膽道梗阻的癥狀肝外梗阻者，膽石癥、膽管炎常引起發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀，黃疸來去迅速；胰頭癌和壺腹周圍癌無典型的臨床表現(xiàn)，有無痛性進行性加重的黃疸；皮膚瘙癢顯著，可出現(xiàn)在黃疸之前。（2）有黃疸和膽道梗阻的體征皮膚和鞏膜呈暗黃、黃綠或綠褐色，晚期呈褐色甚至黑色；肝內(nèi)膽汁淤積可出現(xiàn)肝臟腫大；膽總管結(jié)石可引起膽囊腫大、壓痛；壺腹周圍癌可引起膽囊腫大、表面光滑、可移動、無壓痛等特點（Courvoisier征）。2、有膽道梗阻的特征性實驗室陽性指標(biāo)（1）梗阻性黃疸的特征性膽紅素增高血中膽紅素增高（嚴重者可超過171μmol/L，完全梗阻者超過342μmol/L），以結(jié)合膽紅素為主（超過50%），膽紅素定性試驗呈直接反應(yīng)。（2）反映膽道梗阻的特異性肝酶和物質(zhì)升高反映膽汁淤積的肝酶和物質(zhì)升高：血清總膽固醇、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高；脂蛋白-X大于300mg/dl多為肝外膽管梗阻；凝血酶原時間延長，但常能通過注射維生素K得以糾正。（3）尿三膽提示膽道梗阻的存在尿膽紅素陽性，但尿膽原、尿膽素減少或缺如；糞中尿膽原減少或缺如，糞便顯淺灰色或陶土色。（4）其他指引梗阻原因的血清學(xué)指標(biāo)癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA-199),α糜蛋白酶升高，有助于惡性梗阻性黃疸的診斷。3、有膽道梗阻的影像學(xué)表現(xiàn)梗阻性黃疸的梗阻部位有肝內(nèi)膽汁淤積、肝內(nèi)膽管梗阻和肝外膽管梗阻。肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽管不擴張、肝臟體積增大。膽道梗阻就有膽管擴張，膽管開始擴張的位置就是膽管梗阻的部位。二、定位診斷—明確膽道梗阻部位任何原因所致肝內(nèi)外膽道和毛細膽管阻塞，膽汁排泄不暢或受阻，均可發(fā)生膽汁淤積性黃疸，僅次于肝細胞性黃疸。依據(jù)影像學(xué)檢查明確膽道擴張的起始部一般可以明確梗阻部位。在定性為梗阻性黃疸的前提下，外科性黃疸可以通過B超、CT、ERCP,PTC、靜脈膽道造影發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管擴張的依據(jù)，且能較清楚顯示各種膽胰病變的形態(tài)學(xué)變化。肝內(nèi)膽汁淤積者各影像學(xué)檢查均不能發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管擴張的依據(jù)；影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管擴張、膽囊脹大、胰管擴張，說明膽道梗阻部位在壺腹部；如膽總管、肝總管、肝內(nèi)膽管擴張、膽囊脹大、胰管不擴張，說明梗阻部位在中段膽管；如肝總管、肝內(nèi)膽管擴張，膽總管、胰管不擴張，膽囊萎縮，說明梗阻部位在膽囊管水平；如肝內(nèi)膽管擴張，肝外膽管及胰管不擴張，膽囊萎縮，說明梗阻部位在肝門部；如肝內(nèi)外膽管均不擴張，膽囊不脹大，肝臟體積增大，說明肝內(nèi)外膽管不擴張，肝內(nèi)毛細膽管梗阻。三、定因診斷—明確膽道梗阻的具體原因根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查和診斷性治療等可以明確梗阻性黃疸的原因。1、病史肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸者可能有藥物、妊娠、肝炎等病史；肝外梗阻性黃疸病人常有膽道疾病的病史、膽道手術(shù)史等，惡性膽道梗阻性黃疸可能隱襲性起病。年齡：新生兒梗阻性黃疸要考慮先天性膽道閉鎖的可能，中青年人梗阻性黃疸考慮膽道結(jié)石、寄生蟲感染可能性大，40歲以上梗阻性黃疸要注意惡性膽道疾病和壺腹周圍腫瘤的可能。性別：胰頭癌、原發(fā)性肝癌以男性多見，膽囊疾病和原發(fā)性硬化性膽管炎女性更多見。既往史：有膽絞痛史者要首先考慮膽管結(jié)石和膽道蛔蟲癥；有膽道手術(shù)史者應(yīng)考慮膽道狹窄和結(jié)石再發(fā)。個人史：注意飲酒史、用藥史、疫區(qū)居住史、疫水接觸史與黃疸的關(guān)系。妊娠：妊娠晚期梗阻性黃疸注意肝內(nèi)膽汁淤積和藥物性肝損害。發(fā)病急緩：膽道結(jié)石發(fā)病急、梗阻性黃疸間歇性發(fā)生、動性經(jīng)過；惡性膽道梗阻發(fā)病隱匿，進展較快，為無痛性、進行性加重的梗阻性黃疸。2、伴隨癥狀肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸者癥狀不典型，常無明顯腹痛，突然出現(xiàn)梗阻性黃疸；肝外梗阻者，膽石癥、膽管炎常引起發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀，黃疸來去迅速；胰頭癌和壺腹周圍癌無典型的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為黃疸進行性加深，且伴消瘦。肝內(nèi)膽汁淤積和肝外梗阻均有皮膚瘙癢顯著，可出現(xiàn)在黃疸之前。3、病人精神狀態(tài)肝內(nèi)膽汁淤積綜合征黃疸重而癥狀輕，病人食欲、精神狀態(tài)均較好；肝外膽道梗阻者癥狀與黃疸幾乎成正比。4、化驗檢查（1）脂蛋白-X肝內(nèi)、外膽管梗阻者脂蛋白-X可陽性增高，但大于3000mg/L時提示肝外膽道梗阻。（2）腫瘤標(biāo)志物肝內(nèi)膽汁淤積綜合征不是腫瘤引起，一般膽胰腫瘤標(biāo)志物陰性；癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA-199)、α糜蛋白酶升高，有助于惡性梗阻性黃疸的診斷。（3）IgG4IgG4對鑒別IgG4相關(guān)性膽管炎和胰腺炎有一定幫助。（4）其他試驗如檢查肝吸蟲抗體可以幫助鑒別肝吸蟲感染及相關(guān)并發(fā)癥。5、影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查的特征性表現(xiàn)可以幫助明確膽道梗阻部位（見定位診斷）和梗阻原因。（1）B超、CT、MRI可清楚顯示肝臟大小、形態(tài)、肝內(nèi)有無占位性病變、膽囊大小及膽道系有無結(jié)石及擴張、脾臟有無腫大、胰腺有無病變,根據(jù)膽管擴張的起始部位可以明確病變部位，對顯示肝、膽、胰等病變及鑒別引起黃疸的疾病具有重要臨床價值。（2）膽道造影膽道造影可發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石，并可判斷膽囊收縮功能及膽管有無擴張；經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(PTC)能清楚地顯示整個膽道系統(tǒng)，可區(qū)分肝外膽管阻塞與肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸，并對膽管阻塞的部位、程度及范圍有所了解；經(jīng)十二指腸鏡逆行胰膽管造影(ERCP)可通過內(nèi)鏡直接觀察壺腹區(qū)與乳頭部有無病變，可經(jīng)造影區(qū)別肝外或肝內(nèi)膽管阻塞的部位,也可了解胰腺有無病變。無創(chuàng)的磁共振胰膽管造影(MRCP)可清晰顯示膽管系統(tǒng)的形態(tài)結(jié)構(gòu)，對各種原因引起的梗阻性黃疸膽道擴張情況可以作出比較客觀的診斷。（3）放射性核素檢查對鑒別肝外阻塞性黃疸與肝細胞性黃疸有一定的幫助。6、超聲內(nèi)鏡鑒別膽道下端梗阻的良惡性具有一定價值。7、激素試驗治療腎上腺皮質(zhì)激素試驗治療對肝內(nèi)膽汁淤積有效，治療4-5天膽紅素降低40-50%則提示肝內(nèi)膽汁淤積；對肝外膽管梗阻性黃疸無效或停藥后很快上升。腎上腺皮質(zhì)激素試驗治療對IgG4相關(guān)性膽管炎和胰腺炎也有效。四、對因治療—制定有效治療方案肝內(nèi)膽汁淤積綜合征激素試驗治療效果良好，不需外科手術(shù)治療。肝內(nèi)膽管梗阻和肝外膽管梗阻引起的黃疸需要手術(shù)干預(yù)才能治愈，稱為外科黃疸。外科黃疸可見明顯的肝內(nèi)或/和肝外膽管擴張，激素試驗治療無效，必須經(jīng)過外科手術(shù)干預(yù)或介入治療才能治愈。1、肝內(nèi)膽汁淤積應(yīng)行內(nèi)科治療（1）病因治療肝內(nèi)膽汁淤積應(yīng)行內(nèi)科治療，通常利膽消炎護肝治療，特別是糖皮質(zhì)激素治療可取得良好效果；藥物引起者需停藥；病毒性肝炎引起者需抗病毒治療。肝內(nèi)膽汁淤積綜合征或手術(shù)前病人，對癥處理可以消除病人不適。（2）利膽治療思美泰、糖皮質(zhì)激素、苯巴比妥、熊去氧膽酸等。（3）瘙癢治療消膽胺、苯巴比妥、5-HT3受體拮抗劑、阿片類受體拮抗劑。2、外科黃疸的手術(shù)治療手術(shù)是治療外科黃疸最為有效的方法。診斷明確的膽道梗阻，應(yīng)根據(jù)不同的原因采取不同的手術(shù)治療方法進行治療，基本思路是去除病變、解除梗阻、通常膽汁引流。（1）良性膽道梗阻的外科治療良性膽管梗阻的外科治療原則是解除膽道梗阻、修復(fù)和重建膽道。一般需去除膽道機械性梗阻（如最簡單的膽道探查取石術(shù)）、疤痕性梗阻需切除狹窄疤痕組織后重建膽道，有時也可直十二指腸接在狹窄水平以上行膽腸吻合。具體手術(shù)方式依賴膽道梗阻的原因、時間、狹窄類型、程度、病理狀態(tài)以及患者的一般情況而定。膽管結(jié)石、膽道蛔蟲等引起的膽道機械性梗阻應(yīng)行膽道探查取石、T管引流術(shù)，這是最常見的膽道手術(shù)；肝門部膽管梗阻應(yīng)行高位膽管整形、膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，必要時行左肝管空腸吻合、左右肝管空腸吻合或肝葉、肝段切除肝膽管空腸吻合。中段膽管梗阻可以采用膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)和保留Oddi括約肌的膽管修復(fù)術(shù)。膽管下端梗阻建議選擇性施行膽總管空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)、經(jīng)十二指腸Oddi括約肌成形術(shù)，年老、體弱不能耐受手術(shù)者可行內(nèi)鏡下Oddi括約肌切開（EST）。對無法進行手術(shù)治療的膽道梗阻可行通過介入手段行PTCD、膽道內(nèi)支架植入術(shù)、膽腸內(nèi)外引流術(shù)。這些方法本身可作為術(shù)前減黃的有效方法。（2）惡性膽道梗阻的治療①根治性手術(shù)手術(shù)原則是能根治性切除者切除腫瘤、清掃區(qū)域淋巴結(jié)、重建膽道引流。肝門部膽管癌應(yīng)行肝門部膽管癌根治術(shù)，各型切除范圍不一致，基本原則是整塊切除肝外膽管、肝十二指腸韌帶的脂肪、淋巴組織、膽囊、腫瘤浸潤側(cè)肝臟或尾狀葉（未浸潤者不切肝），使肝動脈、門靜脈脈絡(luò)化（骨骼化），然后行膽腸吻合。中段膽管癌應(yīng)行膽管癌根治術(shù)，即整塊切除膽管、膽囊及肝十二指腸韌帶的脂肪淋巴組織，使肝動脈、門靜脈脈絡(luò)化（骨骼化），然后行膽腸吻合。壺腹周圍癌（乏特壺腹癌包括十二指腸乳頭癌、膽管下端癌、胰頭癌、十二指腸癌）應(yīng)行根治性胰十二指腸切除術(shù)。各種手術(shù)方式在條件具備、技術(shù)成熟，符合無血、無菌、無瘤技術(shù)要求的前提下首選腹腔鏡手術(shù)，但必須遵循“安全有效第一，微創(chuàng)手術(shù)第二”的原則。②姑息性手術(shù)對于部對腫瘤已經(jīng)遠或累及血管，無法切除，不能根治性切除者可行姑息性膽腸內(nèi)引流術(shù)③膽道內(nèi)支架置入對腫瘤已經(jīng)遠或累及血管，無法切除，不能根治性切除者，且不宜、不愿行姑息性手術(shù)引流者，可行膽道內(nèi)支架置入術(shù)；對于預(yù)期生存時間較短的病例首選膽道內(nèi)支架置入。膽道內(nèi)支架置入技術(shù)：根據(jù)梗阻部位和性質(zhì)不同，膽道內(nèi)支架置入可通過內(nèi)鏡或放射介入置入。一般膽道中下段梗阻通過內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道內(nèi)支架置入較好，可同時獲取病理學(xué)檢查標(biāo)本。膽道上端梗阻通過放射介入置入膽道內(nèi)支架較好，雖然膽道中下段梗阻也可通過放射介入置入膽道內(nèi)支架，但不能獲得病理學(xué)檢查標(biāo)本。2019年10月19日7013
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 肝膽外科 臨床上，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)血中膽汁酸升高的各類患者，有的是肝病患者，有的是阻塞性黃疸患者，但有的確實是沒有發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)疾病的患者。門診時，經(jīng)常有病人詢問：“血中膽汁酸濃度為何會升高？哪些原因可導(dǎo)致血中膽汁酸濃度升高？”。要回答這個問題，首先要知道血中膽汁酸的來源和去向，就是膽汁酸的代謝問題；然后根據(jù)膽汁酸的代謝過程尋根究底，多能找到膽汁酸升高的具體原因。一、膽汁酸代謝概述 膽汁酸是膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽，是膽汁中膽固醇代謝的終產(chǎn)物。膽汁酸的生理作用是降低水油表面張力促進脂肪乳化以促進脂類消化吸收，促進脂溶性維生素的吸收；抑制膽汁中膽固醇的析出（正常時膽汁酸、磷脂與膽固醇之比大于10），有利于防止膽結(jié)石形成。膽汁酸代謝關(guān)鍵過程是肝臟合成、攝取、轉(zhuǎn)運、分泌，膽道排泄，腸道水解和腸肝循環(huán)。具體地：膽固醇在肝細胞液和微粒體中在膽固醇7α-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為7α-羥化膽固醇，然后在多種酶作用下轉(zhuǎn)化為初級膽汁酸(膽酸、鵝去氧膽酸)和相應(yīng)的結(jié)合型膽汁酸（牛黃膽酸、甘氨膽酸、牛黃鵝去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸），經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攝取、分泌到膽汁中，隨膽汁經(jīng)膽道進入腸道在小腸下段和大腸中經(jīng)細菌水解(7α-羥基脫氧)，轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸(包括脫氧膽酸和石膽酸)。膽汁酸隨膽汁進入腸腔后，通過重吸收（結(jié)合型膽汁酸在回腸主動重吸收，游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收）經(jīng)門靜脈又回到肝臟，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸道, 這一過程稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。經(jīng)過腸肝循（90-95%的膽汁酸經(jīng)過腸肝循環(huán)）環(huán)使有限的膽汁酸（肝臟膽汁酸池每日3-5g，肝臟合成膽汁酸的速度最大為每日6g）得以有效利用（每次飯后可進行2-4次腸肝循環(huán)），維持膽汁酸/膽固醇比例恒定而不易形成膽固醇結(jié)石。膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)：膽汁酸負反饋調(diào)節(jié)（如抑制膽汁酸腸肝循環(huán)，膽汁酸負反饋抑制作用減弱，膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸增加），甲狀腺素可促進膽汁酸合成。二、高膽汁酸血癥的危害膽汁酸濃度過高，可反饋性抑制膽固醇代謝，同時直接引起各組織細胞毒性作用。1、反饋性抑制膽固醇合成，導(dǎo)致進行性肝病、高膽固醇血癥等。2、膽汁酸因是脂質(zhì)膜的強力溶解劑而產(chǎn)生毒性作用，長期較高濃度的膽汁酸可以引起心功能抑制、血壓下降、免疫功能抑制、致癌等毒性，甚至死亡。3、膽汁酸回腸運輸缺陷或回腸切除術(shù)后，腸肝循環(huán)障礙，腸道膽汁酸濃度升高引起腹瀉。4、總膽汁酸升高提示腸肝循環(huán)被破壞，膽汁酸不能重復(fù)利用，它可影響脂類的消化吸收，另外膽汁中膽固醇含量相對升高，處于飽和狀態(tài)，極易形成膽固醇結(jié)石。三、血清膽汁酸升高的原因由于膽汁酸代謝過程復(fù)雜，10余種酶參與，涉及肝臟、膽道、腸道等多個器官和血液,膽汁酸的排泄需經(jīng)多種細胞膜，任何酶的缺失或轉(zhuǎn)運泵障礙都可導(dǎo)致血中膽汁酸升高。肝臟、膽道、腸道等器官疾患和血液中膽汁酸來源異常均可引起血中膽汁酸濃度升高。膽汁酸生成增加，肝細胞攝取、分泌、轉(zhuǎn)運障礙，膽道梗阻，腸肝循環(huán)障礙，膽汁酸異常入血等都可引起血膽汁酸濃度升高。歸納起來，膽汁酸升高的原因有：1、肝臟疾病肝臟對膽汁酸的合成、攝取、分泌、轉(zhuǎn)運障礙及其他引起膽汁酸代謝發(fā)生改變的疾病時，血中膽汁酸會明顯升高，膽汁酸時反映肝功能受損的敏感指標(biāo)，即肝細胞輕微損傷即可引起血膽汁酸升高。常見引起膽汁酸升高的肝臟疾病有急慢性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎、各種肝硬化、脂肪肝、藥物性肝損害、肝癌等均可引起血中總膽汁酸濃度升高。有人認為肝血管瘤也可引起血膽汁酸偏高(病變肝組織攝取膽汁酸能力下降、膽汁酸滯留于擴張血管導(dǎo)致其吸收入血（《黑龍江醫(yī)學(xué)，2007，31（6）：448)》）。2、膽道梗阻性疾病及肝內(nèi)膽汁淤積膽道梗阻、肝內(nèi)膽汁淤積導(dǎo)致膽汁酸進入小腸或排泄障礙，膽汁酸返流入血，引起血中膽汁酸濃度升高少數(shù)情況下膽囊疾患較少膽汁進入小腸可引起膽汁酸偏高，孕婦激素變化、膽汁酸代謝異常、膽汁淤積可引起血中膽汁酸升高。3、高脂蛋白血癥、高血壓病高脂蛋白血癥可使膽汁酸代謝異常，出現(xiàn)單純膽汁酸濃度升高。高血壓對膽固醇代謝的影響可能造成膽汁酸水平的明顯變化。高血壓患者血中膽汁酸水平升高，血壓控制后血膽汁酸水平下降，說明膽汁酸可能參與了高血壓的發(fā)病過程，與病情輕重密切相關(guān)。4、腎臟疾病尿毒癥、慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎等患者血中膽汁酸濃度升高。研究提示，可能機制是細胞炎性分子通過抑制膽汁酸的合成和抑制膽鹽轉(zhuǎn)運蛋白基因表達從而抑制肝細胞對血液中膽汁酸的重吸收和肝細胞對膽汁酸的排泌,使膽汁酸的腸肝循環(huán)減弱而血液膽汁酸濃度升高。5、胃腸疾病 幽門功能不全，小腸中的膽汁酸返流入胃，由胃入血，引起血膽汁酸輕度升高；腸道疾病導(dǎo)致膽汁酸腸肝循環(huán)障礙，可能引起血膽汁酸偏高。6、門靜脈高壓、門體分流門體分流狀態(tài)下，進入腸肝循環(huán)的膽汁酸減少，部分膽汁酸直接入血引起血中膽汁酸升高。7、甲狀腺疾病甲狀腺功能亢進時膽汁酸合成增加，血中膽固醇降低；甲狀腺功能減退時膽汁酸合成減少，血中膽固醇升高；兩者都可使血膽汁酸升高。8、飲食不當(dāng)正常人體在吃飯后一般總膽汁酸會出現(xiàn)偏高現(xiàn)象，此種情況在飯后一定時間內(nèi)就會恢復(fù)正常，不會對人體造成危害，屬于膽汁酸生理性升高。但食物中膽固醇含量過高，攝入體內(nèi)可促進膽汁酸的合成，升高膽汁酸濃度。8、體質(zhì)因素臨床上確有部分患者長期單純膽汁酸增高，未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性疾患，也非飲食因素所致，可能由于體質(zhì)因素所致。由于沒有器質(zhì)性疾病，但有非常輕度的膽汁酸升高，沒有臨床意義，隨訪即可。四、總膽汁酸升高的臨床意義1、總膽汁酸是檢查肝功能損害的敏感指標(biāo)血中膽汁酸升高與肝細胞損傷成正比，比任何一項傳統(tǒng)肝功能指標(biāo)都敏感。肝病早期、無黃疸的潛在性肝病進展期以及肝實質(zhì)細胞微小壞死等情況下，常規(guī)肝功能實驗尚未檢查出任何異常時，總膽汁酸檢查可發(fā)揮其診斷價值。據(jù)統(tǒng)計：血中總膽汁酸在急性肝炎100%升高(平均升高30余倍)，慢性肝炎65%升高（平均升高10倍），肝癌100%升高，肝硬化88%升高。2、總膽汁酸是高膽紅素血癥和膽汁淤積的鑒別診斷指標(biāo)之一膽紅素和膽汁酸在體內(nèi)有不同的代謝系統(tǒng)。一般來說，單純膽汁淤積時，血清膽汁酸含量升高而膽紅素含量正常，沒有黃疸；高膽紅素血癥時，血清膽汁酸含量正常而膽紅素含量升高，可有黃疸；而膽汁淤積性黃疸時，兩者含量均升高并有黃疸出現(xiàn)，提示肝內(nèi)/外膽道梗阻存在。3、注意引起膽汁酸升高的其他原因胃腸疾患、高血壓、腎臟疾患、甲狀腺疾患、門靜脈高壓癥等可引起不同程度的膽汁酸升高，有人發(fā)現(xiàn)肝血管瘤也可引起膽汁酸升高，但缺乏大宗病例報道和機制研究。4、正確對待無癥狀的單純性膽汁酸升高臨床發(fā)現(xiàn)：有些沒有明確肝病的患者卻發(fā)現(xiàn)膽汁酸長期升高且沒有任何臨床癥狀。對于單純膽汁酸升高到什么程度需要藥物干預(yù)，目前尚無標(biāo)準。對于此類患者，因為本身未對機體造成損害，藥物本身可能引起肝損害，因此建議長期隨訪，不建議藥物治療。注意是否飲食不當(dāng)或體質(zhì)因素所致，但必須排除上述器質(zhì)性疾病才能認定為體質(zhì)因素所致。參考文獻（略）。2019年08月24日19444
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 肝膽外科 黃疸不是一種疾病，而是由于各種原因引起膽紅素代謝障礙導(dǎo)致血中膽紅素升高引起機體組織黃染的一種常見臨床癥狀與體征。當(dāng)血中膽紅素濃度升高但低于正常值兩倍以下時，肉眼看不到明顯的組織黃染，稱為隱性黃疸；當(dāng)血中膽紅素濃度超過正常值兩倍以上時，鞏膜、皮膚、粘膜及其他組織和體液黃染，稱為顯性黃疸。臨床上常聽病人描述“尿黃、眼黃、皮膚黃”，通常就是病人已有黃疸的表現(xiàn)。 膽紅素的代謝器官主要是血、肝、腸，基本代謝過程是：衰老的紅細胞破壞、分解釋放血紅素—膽綠素—非結(jié)合膽紅素（血液）—結(jié)合膽紅素（肝臟）—膽道—腸肝循環(huán)（腸道）。因此，凡是引起膽紅素代謝異常的各種原因均可導(dǎo)致黃疸，如引起紅細胞破壞過多、肝臟攝取、結(jié)合、排泌膽紅素障礙、膽道梗阻的各種疾病均可表現(xiàn)為黃疸，臨床上主要見于肝膽系疾病，亦可見于某些急性傳染病、代謝病、血液病、先天性疾病等。根據(jù)病因?qū)W，黃疸可分為四類：溶血性黃疸（肝前性黃疸）、肝細胞性黃疸（肝性黃疸）和梗阻性黃疸（肝后性黃疸、膽汁淤積性黃疸）、先天性非溶血性黃疸。無論哪種黃疸，如不早期診斷、及時治療，會導(dǎo)致全身各系統(tǒng)嚴重損害，最后危及生命。 發(fā)現(xiàn)黃疸該怎么辦？ 發(fā)現(xiàn)可以黃疸時，首先要確診是否黃疸，然后要明確黃疸的分類和病因，最后才能對因治療。 一、確診是否黃疸 可疑黃疸時，立即到醫(yī)院門診抽血檢查血中膽紅素濃度，確認是否黃疸。正常血液膽紅素濃度不超過17.1μmol/L。一旦查到血膽中紅素濃度升高，即可確認黃疸。血清膽紅素濃度為17.1～34.2μmol/L（1～2mg/dl）時，肉眼看不出黃疸，稱隱性黃疸；血清膽紅素濃度高于34.2μmol/L（2mg/dl）時，鞏膜、皮膚、黏膜以及其他組織和體液出現(xiàn)黃染，則為顯性黃疸。 二、明確黃疸的病因類型 不同類型的黃疸治療方法大相徑庭，就是同一類型的黃疸治療方法各不相同。比如；溶血性黃疸關(guān)鍵是要找到溶血的原因，蠶豆病應(yīng)避免接觸蠶豆等，球形紅細胞增多癥則需切除脾臟以減少紅細胞破壞；肝細胞性黃疸也需去除病因，如是病毒性肝炎引起者需抗病毒治療，如是藥物性肝病則需停藥、護肝；梗阻性黃疸根據(jù)梗阻部位分為肝內(nèi)毛細膽管、肝內(nèi)膽管、肝外膽管，肝內(nèi)毛細膽管阻塞引起肝內(nèi)膽汁淤積綜合征屬于內(nèi)科性黃疸，不需要外科干預(yù)，激素治療效果較好，預(yù)后良好；肝內(nèi)外膽管梗阻引起的梗阻性黃疸，需要手術(shù)治療才能痊愈（稱為外科黃性疸）。因此，判斷黃疸的性質(zhì)對作出正確的臨床診斷和采取有效治療具有非常重要的意義。黃疸明確后，首先要明確是溶血性黃疸、肝細胞性黃疸還是梗阻性黃疸？。根據(jù)黃疸性狀、膽紅素、肝酶學(xué)、尿膽紅素和尿膽原檢查可基本明確黃疸的病因?qū)W分類（如下表）。 三、根據(jù)黃疸病因類型不同采取進一步診療措施 如是溶血性黃疸，則建議到血液內(nèi)科進一步確診，明確病因后采取合理治療，如系小兒患者，則建議到兒科或兒科醫(yī)院血液科進一步確診；需要外科切脾的患者再回到肝膽外科進行脾切除。 如是肝細胞性黃疸，建議到消化內(nèi)科進一步診治，包括抗病毒、保肝、利膽、消炎等治療。 如是梗阻性黃疸，則需到肝膽外科進一步明確是內(nèi)科性黃疸還是外科性黃疸，然后根據(jù)病情選擇不同治療方法，基本原則是內(nèi)科黃疸采取保守治療，外科黃疸采取手術(shù)治療或膽道介入治療（另文闡述）。2019年08月13日2126
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2019年07月20日2335
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王祥瑞主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 疼痛科 阻塞性黃疸是由于肝外膽管或肝內(nèi)膽管阻塞所致的黃疸，前者稱為肝外阻塞性黃疸；后者稱為肝內(nèi)阻塞性黃疸?；颊哐骸⒛X脊液中的游離膽紅素、膽鹽等物質(zhì)急劇增加，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。臨床表現(xiàn)之一瘙癢和痛覺異常，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。瘙癢深夜尤為嚴重，常見于四肢，嚴重者可擴展至全身，搔抓不能緩解癥狀。誘發(fā)加重的因素有：精神壓力、應(yīng)激、熱刺激、妊娠期以及激素治療。阻塞性黃疸瘙癢患者如得不到及時有效治療，會出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁、認知障礙等精神癥狀，甚至?xí)凶詺A向，嚴重影響患者生活質(zhì)量。機制該種瘙癢曾經(jīng)一直被認為是伴隨著黃疸的出現(xiàn)而出現(xiàn)，現(xiàn)有證據(jù)表明瘙癢可早于皮膚黃染、痛閾升高等癥狀出現(xiàn)。不同病因所致阻塞性黃疸瘙癢的程度和頻率不盡相同，80％以上的原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎患者以及5％～15％的慢性丙型肝炎患者在疾病的各個階段均有不同程度的瘙癢癥狀，但在酒精性肝病、脂肪肝等非膽汁淤積性疾病中卻少見瘙癢癥狀。目前不能證明膽汁酸鹽是阻塞性黃疸相關(guān)慢性瘙癢的關(guān)鍵物質(zhì)。1）TLR4增強阻塞性黃疸的瘙癢敏感Toll樣受體(TLR)是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質(zhì)信號肽，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR4是一種保守I型跨膜受體蛋白，由富含亮氨酸的胞外域和跨膜結(jié)構(gòu)域組成，通過識別外源性、病原相關(guān)性以及部分內(nèi)源性配體介導(dǎo)原發(fā)性免疫。TLR7介導(dǎo)了氯喹引起的急性瘙癢行為，TLR2參與了脂溢性皮炎的發(fā)病過程。TLR4在中樞和外周均有豐富表達，且與TLR2、TLR7分享諸多下游信號通路，在瘙癢的發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要。阿片受體同樣可以介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活，與經(jīng)典的阿片受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛通路不同，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活是通過阿片受體激活TLR4進而激活下游的信號分子，導(dǎo)致耐受增強、呼吸抑制、瘙癢及藥物依賴等癥狀的出現(xiàn)。神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活與瘙癢的產(chǎn)生關(guān)系密切。由于阻塞性黃疸患者內(nèi)源性阿片肽合成增加，阿片肽可通過激活TLR4，使神經(jīng)膠質(zhì)細胞大量增生，進而誘導(dǎo)瘙癢感覺的增強。TLR4可識別內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式包括熱休克蛋白等，同時也可識別外源性的病原體相關(guān)分子模式如脂多糖(LPS)、微生物相關(guān)分子模式，在阻塞性黃疸患者中表達明顯增加。阻塞性黃疸患者體內(nèi)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)顯著增高。2）TLR4增強阻塞性黃疸的痛覺敏感阻塞性黃疸患者體內(nèi)增多的膽紅素、阿片類物質(zhì)、膽汁酸等可使患者對傷害性刺激不敏感，但伴隨膽汁淤積程度的加重體內(nèi)增高的脂多糖等物質(zhì)可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的TLR4受體產(chǎn)生易化疼痛信號的效應(yīng)。通過鞘內(nèi)注射四環(huán)素調(diào)控的干擾TLR4受體的慢病毒可以下調(diào)TLR4表達，有效抑制骨癌痛大鼠的疼痛。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TLR4主要在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活對促炎因子的釋放至關(guān)重要。神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過釋放促炎因子和疼痛介質(zhì)，激活并敏感化脊髓傷害性感覺神經(jīng)元。神經(jīng)膠質(zhì)細胞抑制劑如米諾環(huán)素、己酮可可堿預(yù)處理，可以有效減輕神經(jīng)病理性疼痛的癥狀，并抑制Iba-1、GFAP、TLR4的表達。由于神經(jīng)膠質(zhì)細胞主要表達TLR4，因此其在膠質(zhì)細胞的激活過程中發(fā)揮重要作用。黃疸患者體內(nèi)TLR4能夠被LPS、阿片肽等物質(zhì)激活，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞活化，細胞因子合成和釋放增加，從而提高疼痛感受細胞的興奮性。疼痛和瘙癢的交互調(diào)控作用阻塞性黃疸患者的疼痛和瘙癢是緊密聯(lián)系過程搔抓皮膚產(chǎn)生的疼痛可以抑制瘙癢的感覺，椎管內(nèi)應(yīng)用阿片受體激動劑可以鎮(zhèn)痛也可產(chǎn)生節(jié)段性瘙癢，因此疼痛和瘙癢相關(guān)神經(jīng)元的突觸聯(lián)系存在于脊髓水平。疼痛和瘙癢是兩種不同的軀體感覺，但它們在發(fā)生機制和傳導(dǎo)通路上有較多相似之處，如中樞敏化、突觸重塑等，小膠質(zhì)細胞參與組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第一道防線。動物實驗表明脊髓小膠質(zhì)細胞在痛覺過敏、觸誘發(fā)痛以及瘙癢的易化和調(diào)節(jié)中起著十分重要的作用；而TLR4則在小膠質(zhì)細胞激活中起著關(guān)鍵作用，激活的膠質(zhì)細胞可釋放一系列炎癥細胞因子和神經(jīng)活性物質(zhì)從而調(diào)控疼痛和瘙癢。鞘內(nèi)注射TLR4激動劑LPS可增強痛覺敏感，并可增強慢性瘙癢，而外周應(yīng)用LPS則無此作用，表明TLR4信號通路主要在中樞系統(tǒng)參與疼痛與慢性瘙癢的發(fā)生發(fā)展。阻塞性黃疸體內(nèi)升高的LPS可激活TLR4并參與神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增生，進而誘導(dǎo)慢性瘙癢和痛覺異常的發(fā)生發(fā)展。慢性瘙癢和痛覺異常是阻塞性黃疸最常見或最早出現(xiàn)的癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至產(chǎn)生二次損傷，對患者的治療康復(fù)帶來困難。Cardona K，Zhou Q，Shah MA，et a1．Role of repeat staging laparoscopy in locoregionally advanced gastric or gastroesophageal caneer after neoadjuvant therapy[J]．Ann Surg Oncol，2013，20(2)：548-554．Ralph C，Elkord E，Burr DJ，et a1．Modulation of lymphocyte reg— ulation for cancer therapy：A phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adeuocarcinoma [J] Clin Cancer Res，2010，16(5)：1662—1672．Mum K，Chuug HC，Shankaran V，et a1．Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE·012)：A muhieentre，open-label，phase 1b trial[J]．Lancet Oncol，2016，17(6)：717-726．Goode EF，Smyth EC．Immunotherapy for Gastroesophageal Cancer [J]．Journal of Clinical Medicine，2016，5(10)：84-98．]Smyth EC，Cunningham D．Encouraging results for PD-1 inhibition in gastric cancer [J] Lancet Oncol，2016，17(6)：682-683．Alsina M，Moehler M，Hierro C，et a1．Immunotherapy for gastriccancer：A focus on immune checkpoints [J] Targ Oncol，2016，1 1：469-477．2019年04月13日1977
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