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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 黃褐斑（melasma）是一種面部慢性獲得性色素增加性皮膚病，女性患者占所有病例的90%，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達(dá)30%，且病程反復(fù)，可遷延數(shù)年，容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響了患者的容貌和自信。血中雌激素水平高是主要原因，日曬后也可促使其發(fā)病，顏色加深，呈現(xiàn)夏重冬輕的特點(diǎn)。男性患者約占10%，有研究認(rèn)為男性發(fā)病與遺傳有關(guān)?？傮w來(lái)說(shuō)，本病最大的特點(diǎn)就是：不好治！臨床表現(xiàn)黃褐斑的臨床表現(xiàn)主要是淡褐色或黃褐色斑，病損邊界較清，形狀不規(guī)則，對(duì)稱分布于眼眶附近、額部、眉弓、鼻部、兩頰、唇及口周等處，無(wú)自覺(jué)癥狀及全身不適。臨床分型根據(jù)血管參與情況分2型：①M(fèi)型:玻片壓診皮損不褪色，Wood燈下皮損區(qū)與非皮損區(qū)顏色對(duì)比度增加;②M+V型:玻片壓診皮損部分褪色，Wood燈下皮損區(qū)與非皮損區(qū)顏色對(duì)比度增加不明顯。根據(jù)色素所在位置分2型：①表皮型（表皮色素增多）?;?②混合型（表皮色素增多+真皮淺層噬黑素細(xì)胞）。該分型對(duì)治療效果判定有指導(dǎo)意義。根據(jù)皮損的發(fā)生部位分為三型：①面部中央型：最常見(jiàn)，皮損分布于前額、頰、上唇、鼻和下頜部；②面頰型：皮損主要位于雙側(cè)頰部和鼻部；③下頜型：皮損主要位于下頜，偶累及頸部V形區(qū)。治療方法首先，一定要避免誘因。如避免過(guò)度日曬；避免服用引起性激素水平變化的藥物；保持良好的情緒和心態(tài)；避免使用汞、鉛含量超標(biāo)等劣質(zhì)化妝品；減少烹飪/職業(yè)熱接觸等。其次，是“防曬”，防曬是治療黃褐斑的首要前提，應(yīng)貫穿黃褐斑的整個(gè)治療過(guò)程。建議軟防曬（如防曬霜）和硬防曬（遮陽(yáng)傘、遮陽(yáng)帽、防曬衣）要同時(shí)進(jìn)行，在涂抹防曬霜時(shí)需要注意，足量涂抹是控制黃褐斑發(fā)生發(fā)展更有效，建議每2小時(shí)涂抹一次，每次2mg/cm2。修復(fù)皮膚屏障，部分黃褐斑患者存在皮膚屏障受損的情況，因此，在日常護(hù)膚中，可使用含有透明質(zhì)酸，以及含有神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸等細(xì)胞間質(zhì)成分的功效性護(hù)膚品，對(duì)維持皮膚屏障的結(jié)構(gòu)和功能起到重要作用?；顒?dòng)期治療活動(dòng)期避免光電治療及果酸煥膚，選擇基礎(chǔ)治療配合系統(tǒng)及外用藥物治療。系統(tǒng)治療包括：氨甲環(huán)酸、甘草酸苷、維生素C、維生素E、谷胱甘肽。氨甲環(huán)酸：可口服250-500mg/次，每日1~2次，用藥1~2個(gè)月起效，建議聯(lián)用3~6個(gè)月。甘草酸苷：可靜滴給藥，40~80mg/次，2次/周。維生素C和維生素E：2021版中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)推薦維生素C0.2g/次，3次/d，維生素E0.1g/次，1次/d。谷胱甘肽：可口服或靜滴，與維C聯(lián)用。外用治療方案：外用藥被廣泛用于治療黃褐斑，可有效地降低黃褐斑評(píng)分，安全性相對(duì)較高。包括氫醌及其衍生物、維A酸類、壬二酸、氨甲環(huán)酸。氫醌是輕度黃褐斑的一線治療，常用濃度為2%~5%，濃度越高脫色效果越強(qiáng)，但皮膚刺激性也越大，剛開(kāi)始使用建議從低濃度開(kāi)始，或者涂在保濕乳霜之后，減少刺激，幫助建立耐受。通常情況下每晚1次，治療2~4周就有明顯效果，6~10周效果最佳。維A酸類：臨床上常用0.05%~0.1%維A酸類軟膏或凝膠，每晚1次，療程約6個(gè)月；可出現(xiàn)皮膚干燥、紅斑及瘙癢、燒灼等不良反應(yīng)。目前護(hù)膚界還有很多的早C晚A搭配，也有一定的抗氧化作用，除了延緩衰老，可以增加穩(wěn)定期黃褐斑皮膚的耐抗，同樣需要主要早期局部少量使用，逐漸建立耐受。主要適用于單純色素型。壬二酸，臨床上常用15%的壬二酸凝膠和20%的壬二酸乳膏，每日2次，療程約6個(gè)月。少部分人會(huì)可出現(xiàn)瘙癢、燒灼、針刺和麻木感，對(duì)于輕微的可接受的皮膚刺激反應(yīng)，不建議立即停藥，可以使用少量逐漸遞增的方法建立耐受。對(duì)于單純色素型和色素合并血管型都可使用。氨甲環(huán)酸：臨床上常用2%-5%乳膏，每日2次，療程約4周。局部使用刺激性比氫醌小，不良反應(yīng)包括紅斑、干燥、脫屑等。適用于單純色素型和色素合并血管型。以上僅僅列舉常用的外用藥物，大部分外用藥對(duì)皮膚有不同程度的刺激性，需配合使用具有修復(fù)皮膚屏障功能的功效性護(hù)膚品。有文獻(xiàn)提出Kligman三聯(lián)配方：氫醌、維A酸及糖皮質(zhì)激素局部聯(lián)合使用，但是由于氫醌、維A酸都對(duì)皮膚有刺激，兩者疊加使用對(duì)皮膚刺激更加明顯，而糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期面部使用容易出現(xiàn)依耐性，加上小伙伴們很難分辨強(qiáng)效和弱效的激素，這種療法并沒(méi)有推廣應(yīng)用。穩(wěn)定期治療在系統(tǒng)治療及外用藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合果酸化學(xué)剝脫術(shù)、光電等綜合治療?；瘜W(xué)剝脫術(shù)：包括果酸、水楊酸、復(fù)合酸等。其中果酸煥膚是治療單純色素型黃褐斑的有效輔助方法，通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)形成和細(xì)胞更替，減輕色素沉著。主要不良反應(yīng)：暫時(shí)性紅斑、輕度腫脹、刺痛、灼熱等不適感。對(duì)于擬治療區(qū)有過(guò)敏性或單純皰疹感染性疾病、近3個(gè)月頭面部接受過(guò)放療、冷凍及皮膚磨削術(shù)者、對(duì)于果酸過(guò)敏者等需要慎重選擇。對(duì)于黃褐斑的果酸治療，一般我們從低濃度開(kāi)始20%，35%，50%，70%，根據(jù)每次治療后的皮膚反應(yīng)，逐次逐級(jí)提高濃度。一般間隔2~4周做一次，4次為一個(gè)療程。該治療方法需要醫(yī)務(wù)人員操作，操作不當(dāng)很容易導(dǎo)致炎癥后色素沉著，色斑暫時(shí)性加重，尤其深膚色患者應(yīng)慎重。光電治療包括光子嫩膚、調(diào)Q激光、皮秒激光、非剝脫點(diǎn)陣等。但是，單一、反復(fù)光電治療易導(dǎo)致色素沉著、色素脫失等。因此不建議推薦光電治療作為臨床長(zhǎng)期維持手段。各種光電治療黃褐斑的研究較多，包括4大類：色素性光電治療（Q開(kāi)關(guān)和長(zhǎng)脈沖激光、強(qiáng)脈沖光）；血管性激光（脈沖染料激光、溴化銅激光）；點(diǎn)陣激光；剝脫性激光。由于存在炎癥后色素沉著和色素減退的風(fēng)險(xiǎn)，特別是深膚色患者，需謹(jǐn)慎選擇激光或光療法，僅作為外用藥和化學(xué)剝脫無(wú)效的三線治療。Q開(kāi)關(guān)激光常見(jiàn)波長(zhǎng)的是1064nm的Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光的大光斑、低能量治療模式，曾經(jīng)一段時(shí)間被包裝稱為“白臉娃娃”，主要通過(guò)選擇性光熱作用治療黃褐斑，加速成熟黑素小體選擇性光熱分解，較大優(yōu)勢(shì)是破壞了細(xì)胞內(nèi)的黑素小體和黑素顆粒，還能保持細(xì)胞外層細(xì)胞膜的完整性，從而避免黑素細(xì)胞損傷誘發(fā)黃褐斑的反彈和加重。強(qiáng)脈沖光治療儀和調(diào)Q激光皮膚治療儀比較?皮秒激光相對(duì)于調(diào)Q激光，皮秒激光的脈寬更短，作用更為精準(zhǔn)，對(duì)色素產(chǎn)生選擇性的機(jī)械性光震蕩效應(yīng)，避免了傳統(tǒng)激光的熱刺激誘發(fā)色斑反彈的風(fēng)險(xiǎn)；755nm皮秒翠綠寶石激光可在表皮形成激光誘導(dǎo)的光破壞效應(yīng)并刺激膠原蛋白合成，在祛除色斑的同時(shí)改善光老化，多角度治療黃褐斑；1064nm的皮秒使用大光斑低能量的平掃治療模式，和755nm翠綠寶石皮秒激光一樣，治療后不良反應(yīng)比較低，都是目前光電治療中最為理想的選擇。非剝脫點(diǎn)陣激光常見(jiàn)波長(zhǎng)有1540nm、1550nm和1565nm的激光，可以去選擇性抑制色素合成，并且增加皮膚膠原蛋白，可以整體提亮膚色。IPL強(qiáng)脈沖光俗稱“光子”、“光子嫩膚”，屬于類激光家族成員，如果說(shuō)激光是單一波長(zhǎng)的單色光，強(qiáng)脈沖光是在一定波段范圍的復(fù)合光，所以又稱為復(fù)合彩光?，F(xiàn)在一些新的名詞：強(qiáng)光、OPT、AOPT、DPL、BB光、CC光、牛奶光等等都是屬于強(qiáng)脈沖光。皮秒激光相對(duì)于調(diào)Q激光，皮秒激光的脈寬更短，作用更為精準(zhǔn)，對(duì)色素產(chǎn)生選擇性的機(jī)械性光震蕩效應(yīng)，避免了傳統(tǒng)激光的熱刺激誘發(fā)色斑反彈的風(fēng)險(xiǎn)；755nm皮秒翠綠寶石激光可在表皮形成激光誘導(dǎo)的光破壞效應(yīng)并刺激膠原蛋白合成，在祛除色斑的同時(shí)改善光老化，多角度治療黃褐斑；1064nm的皮秒使用大光斑低能量的平掃治療模式，和755nm翠綠寶石皮秒激光一樣，治療后不良反應(yīng)比較低，都是目前光電治療中最為理想的選擇。非剝脫點(diǎn)陣激光常見(jiàn)波長(zhǎng)有1540nm、1550nm和1565nm的激光，可以去選擇性抑制色素合成，并且增加皮膚膠原蛋白，可以整體提亮膚色。IPL強(qiáng)脈沖光俗稱“光子”、“光子嫩膚”，屬于類激光家族成員，如果說(shuō)激光是單一波長(zhǎng)的單色光，強(qiáng)脈沖光是在一定波段范圍的復(fù)合光，所以又稱為復(fù)合彩光?，F(xiàn)在一些新的名詞：強(qiáng)光、OPT、AOPT、DPL、BB光、CC光、牛奶光等等都是屬于強(qiáng)脈沖光。對(duì)于穩(wěn)定期的單純色素型（M型）黃褐斑和色素合并血管型黃褐斑選擇不同的濾光片波段，不同儀器濾光片也會(huì)不一樣，對(duì)于操作者的技術(shù)要求較高。585nm或595nm的脈沖染料激光、脈沖染料激光和強(qiáng)脈沖光（波長(zhǎng)500-1200nm）針對(duì)色素的同時(shí)，選擇性的作用到毛細(xì)血管，抑制血管的增生，可選擇在色素合并血管型（M+V型）患者中應(yīng)用。微針療法微針療法是一種微創(chuàng)膠原誘導(dǎo)療法，并可輔助經(jīng)皮膚遞藥，已被用于瘢痕、斑禿、萎縮紋和除皺等治療。在對(duì)一線治療抵抗、外用藥依從性低、口服氨甲環(huán)酸有禁忌癥以及希望縮短停工期和恢復(fù)期的黃褐斑患者中，微針療法可作為的良好替代治療或輔助選擇。研究還顯示，微針導(dǎo)入0.4%或1%氨甲環(huán)酸的療效優(yōu)于4%氫醌乳膏。微針導(dǎo)入10%氨甲環(huán)酸的療效與導(dǎo)入40%維生素C的療效相似。口服氨甲環(huán)酸對(duì)混合型黃褐斑的療效優(yōu)于經(jīng)皮導(dǎo)入，兩者對(duì)表皮型黃褐斑的療效相似。微針療法與氨甲環(huán)酸、外用水飛薊素乳膏和羥基乙酸化學(xué)剝脫治療黃褐斑的對(duì)照研究顯示，羥基乙酸剝脫的療效佳，外用水飛薊素乳膏安全?？偨Y(jié)綜上，本文介紹了黃褐斑的現(xiàn)有治療選擇，包括外用治療、系統(tǒng)治療、化學(xué)剝脫、激光和光療法、微針治療等，無(wú)論選擇哪種治療方式，一定要囑咐患者保持良好的心態(tài)和健康作息，做好防曬，才是皮膚保養(yǎng)的根本。2024年11月26日
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 黃褐斑是一種常見(jiàn)的后天性色素沉著過(guò)度性疾病，其特點(diǎn)是在陽(yáng)光照射區(qū)域出現(xiàn)無(wú)癥狀、邊緣不規(guī)則、對(duì)稱分布的淺至深褐色斑點(diǎn)和斑塊。已知黃褐斑通常影響三、四十歲的女性，且Fitzpatrick皮膚類型為III-IV。黃褐斑最主要的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線（UV）照射。黃褐斑往往對(duì)傳統(tǒng)治療具有抵抗性，并且即使在成功治療后也經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了理解治療黃褐斑的挑戰(zhàn)，了解其病理生理機(jī)制至關(guān)重要。近期的一些研究更新了我們對(duì)黃褐斑的理解。圖1.黃褐斑發(fā)病機(jī)制的示意圖。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制：以往，黃褐斑被視為一種黑素細(xì)胞障礙。然而，近期的研究將真皮成分（如肥大細(xì)胞、日光性彈力纖維變性和新生血管形成）與黑素細(xì)胞一起納入了黃褐斑的發(fā)病機(jī)制中。當(dāng)紫外線輻射累積時(shí)，會(huì)發(fā)生慢性真皮炎癥，激活成纖維細(xì)胞。隨后，受紫外線照射的成纖維細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF），該因子通過(guò)與其位于表皮的受體c-kit信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)黑素生成5。此外，與黃褐斑病變周圍正常皮膚相比，黃褐斑病變皮膚中的衰老成纖維細(xì)胞數(shù)量增加。衰老成纖維細(xì)胞被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生更多與皮膚老化相關(guān)的蛋白，如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的調(diào)節(jié)因子表達(dá)上調(diào)。此外，黃褐斑患者色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）的表達(dá)減少。WIF-1的下調(diào)可能發(fā)生在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中，由于其在刺激黑素生成和通過(guò)上調(diào)經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)黑素體轉(zhuǎn)移中的作用，因此參與黃褐斑的發(fā)展。同時(shí)，frizzled相關(guān)蛋白2（FRP2）的釋放通過(guò)激活β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑作為黑素生成的刺激物。此外，紫外線誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶-2（COX-2）因其進(jìn)一步刺激黑素細(xì)胞的能力而被認(rèn)可。在黃褐斑病變皮膚中，觀察到特征性的黑素細(xì)胞懸垂落入真皮層，以及真皮黑素噬細(xì)胞。真皮黑素含量被認(rèn)為是由基底膜破壞促進(jìn)的。使用過(guò)碘酸-希夫-二阿斯塔酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學(xué)方法，95.5%和83%的Fitzpatrick皮膚類型為IV和V的黃褐斑患者的皮膚樣本分別顯示基底膜破壞。慢性紫外線照射激活金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9以降解基底膜中的IV型和VI型膠原?；啄ご龠M(jìn)黑素細(xì)胞和黑素進(jìn)入真皮層，使黃褐斑對(duì)針對(duì)表皮色素沉著的治療產(chǎn)生抵抗。與正常皮膚相比，黃褐斑受累皮膚中更頻繁地觀察到肥大細(xì)胞。紫外線輻射似乎可促進(jìn)真皮肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺在黑素生成中的作用尚不清楚，但被認(rèn)為與生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）有關(guān)，后者屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族。此外，組胺已知可通過(guò)H2受體激活蛋白激酶A來(lái)刺激人類黑素細(xì)胞。此外，慢性紫外線照射可增加肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶。肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶通過(guò)激活潛在形式的MMP或直接破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分來(lái)促進(jìn)IV型膠原的降解。因此，肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶增加可導(dǎo)致黃褐斑患者基底細(xì)胞破壞。此外，肥大細(xì)胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長(zhǎng)期暴露于紫外線輻射會(huì)導(dǎo)致日光性彈力纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積聚，這一現(xiàn)象在黃褐斑患者受累皮膚中經(jīng)常觀察到。據(jù)推測(cè)，肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶在誘導(dǎo)日光性彈力纖維變性中發(fā)揮作用，通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白。此外，肥大細(xì)胞分泌的顆粒酶B已知在長(zhǎng)時(shí)間紫外線照射后可促進(jìn)ECM降解。以往的研究報(bào)告稱，黃褐斑患者受累皮膚中的血管數(shù)量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達(dá)上調(diào)。VEGF已知可觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質(zhì)磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機(jī)制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過(guò)提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)黑素生成。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素?因其刺激黑素生成的能力而被認(rèn)可。它通過(guò)激活內(nèi)皮素受體B來(lái)激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），從而實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)?；诜e累的知識(shí)，我們清楚地認(rèn)識(shí)到黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙；相反，它是一種具有光老化障礙特征的復(fù)雜狀況（圖1）。這些因素使得黃褐斑難以得到有效治療。為了解決這些問(wèn)題，研究工作的方向是開(kāi)發(fā)針對(duì)黃褐斑潛在病理生理學(xué)的治療方法。防曬霜太陽(yáng)輻射的波長(zhǎng)譜分為紅外（780-5000納米）、可見(jiàn)光（VL）（400-780納米）和紫外線（UV）（290-400納米）部分。眾所周知，紫外線和可見(jiàn)光照射都會(huì)引起色素沉著變化，其生理機(jī)制是產(chǎn)生活性氧（ROS），導(dǎo)致皮膚中炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶的釋放。最近的研究還顯示，可見(jiàn)光通過(guò)激活視蛋白3調(diào)節(jié)的鈣依賴性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)長(zhǎng)期色素沉著。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者對(duì)可見(jiàn)光的光保護(hù)非常重要。事實(shí)上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受紫外線-可見(jiàn)光防曬霜或僅紫外線防曬霜。8周后，前者在黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分、比色值和黑色素評(píng)估方面分別比后者改善了15%、28%和4%。同樣，Boukari等人設(shè)計(jì)了另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了兩組防曬霜，它們的不同之處在于是否含有氧化鐵，這是一種能阻擋可見(jiàn)光的吸收色素。作者報(bào)告稱，在6個(gè)月時(shí)，氧化鐵組的MASI評(píng)分顯著降低。鑒于這一系列的證據(jù)，盡管存在白色渾濁這一不理想的美容問(wèn)題，仍強(qiáng)烈推薦使用含有氧化鐵或大尺寸（>200納米）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜。局部治療1）皮膚美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物針對(duì)酪氨酸酶，這是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌作為酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來(lái)一直是治療色素沉著過(guò)度的基準(zhǔn)藥物。據(jù)推測(cè)，氫醌通過(guò)與酶結(jié)合或與酶活性位點(diǎn)的銅分子相互作用來(lái)抑制酪氨酸酶，從而減少黑色素體的形成，顯著改變黑色素體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，增加黑色素體的降解，并最終破壞黑素細(xì)胞中的膜性細(xì)胞器。伴隨著這一潛在機(jī)制，在臨床檢查中，氫醌確實(shí)導(dǎo)致了與劑量相關(guān)的色素沉著減少，其中它以不同濃度（2%、3%和5%）局部應(yīng)用于患有太陽(yáng)黑子的手背。進(jìn)一步的研究也表明其具有皮膚美白效果。Ennes等人比較了黃褐斑患者組使用4%氫醌乳膏和安慰劑后完全臨床反應(yīng)的比例。研究人員發(fā)現(xiàn)，兩組之間存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些累積的證據(jù)保證了其有效性，但安全問(wèn)題一直被不斷提出，并且通常被用作猶豫使用它的理由。例如，已經(jīng)提出了關(guān)于藥物全身吸收和藥物誘導(dǎo)的致癌性的擔(dān)憂。也有人提出，幾起外源性黑皮病的報(bào)告可能也與使用氫醌有關(guān)。從另一個(gè)角度來(lái)看，這些安全問(wèn)題促使研究人員挖掘出具有較低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提出作為替代藥物。2）局部維甲酸局部維甲酸在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維甲酸被認(rèn)為可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的周轉(zhuǎn)，抑制黑色素體的轉(zhuǎn)移，并允許其他局部治療藥物的透皮穿透。Griffiths等人在40周內(nèi)比較了0.1%維甲酸乳膏與賦形劑，發(fā)現(xiàn)治療組中有68%的患者在比色法和組織學(xué)評(píng)估方面有所改善，而賦形劑組中只有5%的患者有所改善。值得注意的是，這種治療的效果直到24周才顯現(xiàn)，并且許多接受治療的患者（88%）出現(xiàn)了副作用，包括紅斑和脫屑。考慮到需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間才能獲得臨床益處，并且刺激經(jīng)常發(fā)生，因此維甲酸可能不是良好的單一治療選擇。阿達(dá)帕林是一種合成維甲酸，已被應(yīng)用于黃褐斑患者。Dogra等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了0.1%阿達(dá)帕林凝膠與0.05%維甲酸乳膏對(duì)亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報(bào)告稱，兩組的療效相似，阿達(dá)帕林和維甲酸治療組患者的MASI評(píng)分分別降低了37%和41%，且耐受性更好。值得注意的是，阿達(dá)帕林治療組患者報(bào)告的副作用相當(dāng)少，且其耐受性更好。3）聯(lián)合局部用藥三聯(lián)組合乳膏（TCC），由氫醌、維甲酸和局部類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示，與三種活性成分中的任何兩種組合相比，TCC具有更高的療效。77%的TCC治療組患者達(dá)到了完全或接近完全清除的效果，相比之下，只有47%的雙藥組合組達(dá)到了這一終點(diǎn)。FerreiraCestari等人也從療效的角度展示了其優(yōu)于4%氫醌的效果。在使用TCC的受試者中，有35%的黃褐斑清除，即皮損幾乎與周圍皮膚相當(dāng)，而單獨(dú)使用HQ的受試者中只有5%。一種假設(shè)解釋了該產(chǎn)品較高療效的原因，即其成分的協(xié)同作用。具體來(lái)說(shuō)，局部類固醇被認(rèn)為可以減輕其他兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維甲酸被認(rèn)為可以阻斷氫醌的氧化并促進(jìn)其透皮穿透?？紤]到濃度高于4%的氫醌和治療時(shí)間超過(guò)3個(gè)月可能與新發(fā)的黑皮病有關(guān)，因此，聯(lián)合配方中將氫醌的濃度限制為4%，由于其與其他成分的聯(lián)合作用，可能降低了發(fā)生黑皮病的風(fēng)險(xiǎn)。4）研究性治療方法由于學(xué)術(shù)嘗試已經(jīng)揭示了黃褐斑發(fā)生和發(fā)展的病理生理機(jī)制，因此已經(jīng)提出了各種局部藥物，針對(duì)皮膚色素沉著過(guò)度的每一步驟。Microphthalmia相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏通過(guò)抑制酪氨酸酶途徑，有效地減輕了亞洲人面部的棕色色素沉著過(guò)度和正常皮膚。局部質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑的治療提供了一種有前景的方法。與未治療的對(duì)照組相比，在紫外線照射的人體皮膚上局部涂抹奧美拉唑3周后，色素水平顯著降低。據(jù)推測(cè)，奧美拉唑通過(guò)抑制ATP7A并增強(qiáng)酪氨酸酶的降解來(lái)減少黑色素生成。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，值得注意的是，PPIs可能會(huì)觸發(fā)或加重白癜風(fēng)，臨床病例報(bào)告支持這一點(diǎn)，其中患者在口服PPIs后經(jīng)歷了白癜風(fēng)的復(fù)發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種常用的口服抗甲狀腺藥物，用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥。值得注意的是，局部應(yīng)用甲巰咪唑會(huì)導(dǎo)致色素脫失，因此可用于黃褐斑和炎癥后色素沉著過(guò)度（PIH）患者的治療目的。據(jù)信，甲巰咪唑作為一種有效的過(guò)氧化物酶抑制劑，可阻斷黑色素合成。Kasraee等人報(bào)告稱，一名27歲的男性PIH患者局部使用5%甲巰咪唑后，色素沉著過(guò)度的病變中度至顯著改善。其對(duì)甲狀腺功能的副作用可以忽略不計(jì)，因?yàn)樵?0名每日使用5%甲巰咪唑的患者中，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有顯著變化。全身治療口服氨甲環(huán)酸（TXA）氨甲環(huán)酸最初因其止血特性而設(shè)計(jì)，作為一種抗纖溶藥。通過(guò)干擾纖溶酶原/纖溶酶系統(tǒng)，氨甲環(huán)酸影響角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的通訊。此外，氨甲環(huán)酸可阻礙紫外線照射誘導(dǎo)的纖溶酶活性，從而降低肥大細(xì)胞活性并抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致真皮中肥大細(xì)胞數(shù)量減少和新血管形成減少。此外，最近的一項(xiàng)新型研究表明，氨甲環(huán)酸可通過(guò)增加自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)激活自噬系統(tǒng)。早期研究表明，自噬系統(tǒng)在決定皮膚顏色方面起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗烧{(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中黑素體的降解，而自噬激活劑可增強(qiáng)這一過(guò)程。這些自噬相關(guān)蛋白包括Beclin-1、自噬調(diào)節(jié)因子WIPI1和微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）。已有多項(xiàng)研究調(diào)查了氨甲環(huán)酸的適當(dāng)劑量。Karn等53報(bào)告稱，與僅接受局部治療（局部氫醌[HQ]加防曬霜）的組相比，在接受每天500mg氨甲環(huán)酸加局部治療的組中，MASI評(píng)分得到改善，持續(xù)時(shí)間為12周。與僅使用防曬霜的對(duì)照組相比，接受每天500mg氨甲環(huán)酸治療三個(gè)月的組，改良版黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（mMASI）降低了49%，而對(duì)照組降低了18%。Minni等55表明，在接受每天500mg氨甲環(huán)酸加三聯(lián)復(fù)方霜治療的組中，65.6%的患者在12周時(shí)mMASI改善75%或更多，而僅接受局部治療的組中，只有27.1%的患者達(dá)到這一改善水平。在Lajevardi等56進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，聯(lián)合治療組接受每天250mg口服氨甲環(huán)酸加4%氫醌治療，三個(gè)月后表現(xiàn)出更好的療效。也已探索了使用更高治療劑量以獲得更好療效的可能性。在Zhu等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，黃褐斑患者被隨機(jī)分配接受每天500mg、750mg、1000mg或1500mg的氨甲環(huán)酸劑量。在這四種不同劑量組之間，MASI評(píng)分或黑素指數(shù)沒(méi)有觀察到顯著差異，盡管更高劑量下獲得結(jié)果的速度更快。隨著近年來(lái)基于光或激光的黃褐斑治療應(yīng)用不斷增加，已開(kāi)展了幾項(xiàng)關(guān)于口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療的研究。Cho等58進(jìn)行的研究報(bào)告稱，與僅接受強(qiáng)脈沖光（IPL）和激光治療的組相比，在接受每天500mg口服氨甲環(huán)酸加IPL和1064nm低能量QSNd:YAG激光聯(lián)合治療的組中，mMASI評(píng)分降低更顯著。隨后，Shin等59證明，與僅接受激光治療相比，750mg氨甲環(huán)酸加低能量QSNd:YAG激光聯(lián)合治療在治療后八周時(shí)mMASI評(píng)分平均降低更高。由于氨甲環(huán)酸作為止血?jiǎng)┑氖褂?，人們?dān)心其存在致血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，已知這種風(fēng)險(xiǎn)在年輕成人中非常低，前提是他們沒(méi)有潛在醫(yī)療條件且未同時(shí)服用其他藥物。然而，對(duì)于具有其他血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素（包括心血管疾病和當(dāng)前接受抗凝治療）的個(gè)體，進(jìn)行全面篩查至關(guān)重要。此類個(gè)體應(yīng)禁用全身氨甲環(huán)酸治療。盡管口服氨甲環(huán)酸的安全性相對(duì)較好，但仍有人嘗試探索不同的給藥方法。已研究了各種劑型（如凝膠或溶液）的局部氨甲環(huán)酸。此外，為了增強(qiáng)局部氨甲環(huán)酸的療效，已采用了幾種策略來(lái)促進(jìn)其給藥，包括微針或CO2點(diǎn)陣激光技術(shù)。此外，先前的研究也證明，氨甲環(huán)酸皮內(nèi)微量注射有效。其他全身治療藥物Polypodiumleucotomos（PL）是一種起源于中非和南非的熱帶蕨類植物。PL具有抗氧化作用、抗炎作用以及光保護(hù)作用，可通過(guò)清除幾種活性氧（ROS）并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化形成來(lái)實(shí)現(xiàn)。已嘗試使用口服PL提取物（PLE）治療黃褐斑，但結(jié)果尚無(wú)定論。研究用于治療黃褐斑的其他全身治療藥物包括維生素C、維生素E69、富含原花青素的葡萄籽提取物、韓國(guó)紅參、類胡蘿卜素或法國(guó)海松樹(shù)皮提取物。盡管由于它們的抗氧化作用，它們已被證明對(duì)黃褐斑具有有益和有希望的效果，但支持其使用的證據(jù)有限，仍需進(jìn)一步研究?；瘜W(xué)換膚化學(xué)換膚是治療黃褐斑的一種眾所周知的選擇，通常被認(rèn)為是管理該病癥的次要方法。它們?cè)诮鉀Q黃褐斑的表皮成分方面的有效性歸因于它們誘導(dǎo)受控表皮分離和隨后再生的能力。此外，它們可能有助于通過(guò)真皮層中的吞噬作用去除停滯的黑素。然而，必須注意的是，化學(xué)換膚存在導(dǎo)致炎癥后色素沉著（PIH）的重大風(fēng)險(xiǎn)，特別是在Fitzpatrick皮膚類型III至VI的個(gè)體中。乙醇酸（GA）換膚GA換膚是最常用的α-羥基換膚，其分子量最小，易于穿透表皮。已有多項(xiàng)研究研究了GA換膚的有效性。然而，其中大多數(shù)并未證明其優(yōu)于局部治療。在Lim和Tham進(jìn)行的一項(xiàng)分側(cè)臉研究中，他們比較了聯(lián)合方法（每三周進(jìn)行一次20%-70%GA換膚和使用含有10%GA和2%HQ的局部產(chǎn)品）與僅局部治療。結(jié)果顯示兩側(cè)之間無(wú)顯著差異77。同樣，在Hurley等78進(jìn)行的另一項(xiàng)分側(cè)臉研究中，患者每?jī)芍茉谝粋?cè)臉上接受20%-30%GA換膚，同時(shí)在全臉每天兩次使用4%HQ。該研究也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法與僅HQ治療之間存在顯著差異。相比之下，某些研究表明，將GA換膚與局部治療相結(jié)合具有有希望的效果。Sakar等79報(bào)告稱，在治療后21周，與僅接受TCC的組相比，在接受30%-40%GA換膚聯(lián)合TCC的組中，MASI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。同樣，在Dayal等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，GA換膚與局部20%壬二酸乳膏的組合與僅局部組相比，MASI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善80。然而，重要的是要注意，在聯(lián)合組中，副作用（如紅斑、灼燒感和PIH）更高。其他化學(xué)換膚已探索了包括水楊酸（SA）、三氯乙酸（TCA）和乳酸在內(nèi)的各種試劑，用于黃褐斑患者的化學(xué)換膚。盡管支持這些方法的證據(jù)有限，但可以考慮將它們作為對(duì)局部治療反應(yīng)不佳的黃褐斑患者的選擇。激光與光療：多種光療設(shè)備已被應(yīng)用于黃褐斑的治療，幾項(xiàng)小規(guī)模研究表明，強(qiáng)脈沖光（IPL）在單獨(dú)治療和聯(lián)合治療中都表現(xiàn)出有效性。IPL發(fā)出寬光譜光（500至1200納米），適用于各種皮膚病，包括色素性疾病。在Choi等人的一項(xiàng)研究中，30名亞洲患者接受14周的分?jǐn)?shù)式IPL治療，結(jié)果顯示對(duì)黃褐斑有中度療效。Wang等人報(bào)告了IPL與TCC和防曬霜聯(lián)合使用的療效，指出沒(méi)有嚴(yán)重副作用。此外，當(dāng)與Q開(kāi)關(guān)紅寶石激光（QSRL）聯(lián)合使用時(shí)，MASI評(píng)分降低，并在3個(gè)月的隨訪中保持。激光治療涉及多種設(shè)備，如剝脫性激光（包括CO2激光和鉺：釔鋁石榴石[Er:YAG]激光）和非剝脫性激光（如Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光[QSNYL]、QSRL和脈沖染料激光[PDL]），已進(jìn)行了廣泛研究。然而，CO2激光和Er:YAG激光等剝脫性激光被認(rèn)為易發(fā)生治療后色素沉著。在Hassan等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，接受PDL治療的黃褐斑患者mMASI評(píng)分改善，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)水平顯著降低。在可用的激光設(shè)備中，QSNYL是首選。過(guò)去，由于色素沉著或色素減退的風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用激光治療黃褐斑。然而，自“激光煥膚”概念提出以來(lái)，激光在黃褐斑治療中的應(yīng)用越來(lái)越多。激光煥膚涉及重復(fù)將1064納米Nd:YAG激光以較大直徑和較低能量密度應(yīng)用于黃褐斑受累區(qū)域。這種重復(fù)治療方法因其改善黃褐斑的有效性而廣受歡迎。此外，隨著亞細(xì)胞選擇性光熱解理論的發(fā)展，越來(lái)越多的醫(yī)生采用了這項(xiàng)技術(shù)。Kim等人提出亞細(xì)胞選擇性光熱解是“激光煥膚”的機(jī)制。他們使用三維電子顯微鏡觀察到治療后黑素細(xì)胞樹(shù)突縮短。通過(guò)靶向黑素細(xì)胞和IV期黑素體，這種激光治療最大限度地減少了附帶損傷，為黃褐斑治療提供了一種有前途的方法，副作用更少。然而，點(diǎn)狀白斑已成為一個(gè)問(wèn)題，頻繁和重復(fù)的治療會(huì)導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞。此外，還開(kāi)發(fā)了皮秒激光。Feng等人通過(guò)分面隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了皮秒和納秒Nd:YAG1064納米激光在治療黃褐斑方面的效果。他們得出結(jié)論，兩者在治療黃褐斑方面的療效大致相同。然而，皮秒激光在治療過(guò)程中疼痛較輕，黃褐斑加重的潛在風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，黃褐斑目前被認(rèn)為是一種光老化性疾病，鑒于其對(duì)黃褐斑的影響，聯(lián)合針對(duì)真皮層的治療已成為一種趨勢(shì)。在這方面，利用射頻（RF）設(shè)備等替代能源的設(shè)備在黃褐斑治療中顯示出有希望的結(jié)果。在一項(xiàng)研究中，單極射頻與曲酸聯(lián)合使用可改善MASI評(píng)分。然而，由于缺乏對(duì)照組，這些結(jié)果的解釋受到限制。微針射頻以表皮消融最小而聞名，在皮膚再生方面證明有效，并有望通過(guò)增強(qiáng)受損的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和促進(jìn)黑色素消除來(lái)治療黃褐斑。最近的研究表明，脈沖型微針射頻由于其作用，包括增強(qiáng)局部治療的滲透性和誘導(dǎo)各種真皮變化，如血管改變、黑色素沖洗和新膠原蛋白生成，可有效用于難治性黃褐斑的治療。臨床醫(yī)生在選擇最適合黃褐斑患者的治療方法時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮現(xiàn)有證據(jù)和患者特定因素，旨在提高療效和患者滿意度，以應(yīng)對(duì)這一具有挑戰(zhàn)性的色素性疾病。雖然氫醌單一療法和三元組合乳膏仍是黃褐斑治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但考慮到黃褐斑受損的真皮成分及其挑戰(zhàn)性特征，光療可作為輔助治療方法。目前，QSNYL是激光治療的首選，但對(duì)于難治性黃褐斑患者，應(yīng)考慮針對(duì)光老化真皮的光療，如射頻或脈沖染料激光。影響真皮成分的治療方式總結(jié)在表1中。結(jié)論：鑒于黃褐斑具有光老化病變特征，如基底膜破裂、日光性彈力纖維變性、血管生成和真皮肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，在治療黃褐斑時(shí)，必須考慮其發(fā)病機(jī)制。黃褐斑涉及多種細(xì)胞類型，包括黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。因此，在治療黃褐斑時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮解決這些與光老化相關(guān)的特征。事實(shí)上，為了最大限度地降低黃褐斑復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要采取一種聯(lián)合治療方法，即同時(shí)進(jìn)行表皮脫色和增強(qiáng)真皮抗光老化。開(kāi)發(fā)更安全、更有效的脫色劑至關(guān)重要。此外，還應(yīng)開(kāi)發(fā)能夠恢復(fù)真皮成分（包括破裂的基底膜或失調(diào)的真皮成分）的治療藥物或光療方法。2024年09月10日213
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 【摘要】黃褐斑是一種常見(jiàn)的色素沉著過(guò)度疾病，大量研究揭示了黃褐斑的復(fù)雜性，其與光老化疾病發(fā)病機(jī)制相似，因此治療難度大。在既往的研究中，各種治療方法，如局部和系統(tǒng)治療、化學(xué)換膚和激光治療，在治療黃褐斑方面均表現(xiàn)出有效性。然而，盡管治療成功，黃褐斑往往會(huì)復(fù)發(fā)，主要原因是其固有的光老化特性。黃褐斑與光老化疾病共同特征包括基底膜破壞、日光彈性纖維增生、血管生成和真皮層肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，因此需要制定全面的治療策略。這種方法可能涉及解決表皮色素沉著過(guò)度，同時(shí)可恢復(fù)真皮正常成分。本文對(duì)臨床實(shí)踐中常用的傳統(tǒng)治療方法以及目前正在研發(fā)的黃褐斑治療新方法進(jìn)行了全面綜述。此外，我們還對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛的闡述。關(guān)鍵詞：黑變?。稽S褐斑；病理學(xué)；皮膚老化；治療/?1?引言?//?黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素沉著過(guò)度疾病，其特征是在日曬部位出現(xiàn)無(wú)癥狀、邊緣不規(guī)則、對(duì)稱沉積的淺至深棕色斑疹和斑塊。眾所周知，它通常會(huì)影響30或40歲的FitzpatrickIII-IV型皮膚的女性。黃褐斑最常見(jiàn)的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線照射。黃褐斑通常對(duì)常規(guī)治療有耐藥性，甚至在成功治療后也經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了理解治療黃褐斑的難度，有必要了解其發(fā)病機(jī)制。最近的幾項(xiàng)研究更新了我們對(duì)黃褐斑的認(rèn)識(shí)。//2?黃褐斑的發(fā)病機(jī)制?//?黃褐斑既往被認(rèn)為是一種黑色素細(xì)胞疾病。然而，最近的研究探討了真皮成分，如肥大細(xì)胞、日光彈性組織增生和新生血管形成與黑素細(xì)胞等成分在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用。當(dāng)紫外線輻射累積時(shí)，就會(huì)發(fā)生慢性皮膚炎癥，激活成纖維細(xì)胞。隨后，紫外線照射的成纖維細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF）,其通過(guò)與位于表皮中的受體c-kit的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)黑素生成。此外，與病變周圍正常皮膚相比，黃褐斑病變皮膚中衰老的成纖維細(xì)胞增多。衰老的成纖維細(xì)胞被認(rèn)為產(chǎn)生更多的皮膚衰老相關(guān)蛋白，例如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，存在與Wnt信號(hào)通路相關(guān)的調(diào)節(jié)因子的上調(diào)。而且，黃褐斑患者的色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表達(dá)減少。WIF-1的下調(diào)可發(fā)生在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中，由于其通過(guò)上調(diào)經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路來(lái)刺激黑素生成和黑素小體的轉(zhuǎn)移，從而參與黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，卷曲相關(guān)蛋白2（FRP2）的釋放通過(guò)激活β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)黑素生成。此外，UV誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2（COX-2）被認(rèn)為可以進(jìn)一步刺激黑素細(xì)胞。在黃褐斑病的皮膚病變中，觀察到懸垂的黑素細(xì)胞墜入真皮層，這是該疾病的特征，并且觀察到真皮黑色素吞噬細(xì)胞。真皮層的黑色素被認(rèn)為是由基底膜破壞引起的。使用過(guò)碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示來(lái)自Fitzpatrick皮膚類型IV和V的黃褐斑患者的95.5%和83%的皮膚樣本存在基底膜破壞。慢性紫外線照射激活基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型膠原蛋白。基底膜促進(jìn)黑色素細(xì)胞和黑色素向真皮的下降，導(dǎo)致對(duì)針對(duì)表皮色素沉著的黃褐斑治療方法難以奏效。肥大細(xì)胞在黃褐斑患者皮膚中比在正常皮膚中更常見(jiàn)，紫外線輻射似乎能促進(jìn)真皮肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但據(jù)認(rèn)為與生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）相關(guān)，后者屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族。此外，已知組胺通過(guò)H2受體激活蛋白激酶A來(lái)刺激人類黑素細(xì)胞。此外，長(zhǎng)期紫外線照射會(huì)增加肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶。肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶通過(guò)激活MMP的潛在形式或直接破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分來(lái)促進(jìn)IV型膠原蛋白的降解。因此，肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶增加會(huì)導(dǎo)致黃褐斑患者基底細(xì)胞破壞。此外，肥大細(xì)胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線會(huì)導(dǎo)致日光彈性纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積累，這種現(xiàn)象在黃褐斑患者受損的皮膚中經(jīng)常觀察到。有人提出，肥大細(xì)胞分泌的胰蛋白酶通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白，繼而在日光性彈性纖維變性過(guò)程中發(fā)揮作用。此外，肥大細(xì)胞分泌的顆粒酶B在長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線照射后會(huì)促進(jìn)ECM降解。以前的研究報(bào)道了黃褐斑患者患處皮膚中的血管數(shù)量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達(dá)上調(diào)。已知VEGF會(huì)觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質(zhì)磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機(jī)制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過(guò)提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)黑色素生成。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素1被認(rèn)為具有刺激黑色素生成的能力。它通過(guò)激活內(nèi)皮素受體B來(lái)激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），從而刺激黑色素生成?；诩韧闹R(shí)，很明顯黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙性疾?。幌喾?，它是一種復(fù)雜的疾病，具有光老化疾病的特征（圖1）。這些因素使得有效治療黃褐斑具有挑戰(zhàn)性。為了解決這些問(wèn)題，研究工作一直致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)黃褐斑潛在發(fā)病機(jī)制的治療方法。//?3?治療?//?1?防曬霜太陽(yáng)輻射的波長(zhǎng)光譜分為紅外線（780-5,000nm）、可見(jiàn)光（VL）（400-780nm）和紫外線（UV）（290-400nm）段。眾所周知，紫外線和可見(jiàn)光照射都會(huì)引起色素變化，這可以通過(guò)生理機(jī)制來(lái)解釋，即活性氧（ROS）的產(chǎn)生導(dǎo)致皮膚中炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶的釋放。最近的研究還表明，VL通過(guò)激活視蛋白3調(diào)控的鈣依賴性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，繼而誘導(dǎo)持久性色素沉著。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，光保護(hù)對(duì)黃褐斑患者至關(guān)重要。事實(shí)上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受UV-VL防曬霜或僅UV防曬霜。在8周時(shí)，前一組在黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分、比色值和黑色素評(píng)估方面分別比后一組提高了15%、28%和4%。類似地，Boukari等人設(shè)計(jì)了另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了兩種防曬霜組，它們的區(qū)別在于是否含有氧化鐵，氧化鐵是一種吸收紫外線的色素。作者報(bào)告了氧化鐵組在6個(gè)月時(shí)MASI評(píng)分顯著降低。鑒于這一系列的證據(jù)，建議使用含有氧化鐵或大粒徑（＞200nm）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜，盡管其存在由假白的不良化妝品問(wèn)題。2?局部治療1）?美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌是酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來(lái)一直是治療色素沉著過(guò)度的基準(zhǔn)藥物。據(jù)推測(cè)，氫醌通過(guò)與酶結(jié)合或與酶活性位點(diǎn)的銅分子相互作用來(lái)抑制酪氨酸酶。這導(dǎo)致黑色素體形成減少，黑色素體內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，黑色素體降解增加，最終破壞黑色素細(xì)胞中膜細(xì)胞器。除了這種潛在機(jī)制，在臨床檢查中，氫醌確實(shí)導(dǎo)致了劑量依賴性的色素沉著減少，其中氫醌以不同的濃度（2%、3%和5%）局部應(yīng)用于患有日光性雀斑樣痣的手背。進(jìn)一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比較了分別使用4%氫醌霜和安慰劑治療黃褐斑的效果，發(fā)現(xiàn)兩組之間臨床完全緩解率存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些積累的證據(jù)保證了它的有效性，但安全問(wèn)題一直存在，這常常使人們對(duì)它的使用猶豫不決。例如，藥物全身吸收和藥物誘導(dǎo)的致癌作用，值得高興的是這兩個(gè)問(wèn)題已經(jīng)得到解決。此外，人們還提出了其他擔(dān)憂，如外源性褐黃病可能是由于使用氫醌引起的。從另一個(gè)角度來(lái)看，這些安全問(wèn)題促使研究人員研發(fā)具有低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提議作為備選藥劑。2）外用維A類藥物外用維A酸類藥物在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維A酸類藥物被懷疑可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的更新，抑制黑色素體的轉(zhuǎn)移，并允許其他局部治療藥物經(jīng)皮滲透。Griffiths等人比較了0.1%維A酸乳膏與賦形劑在40周內(nèi)的效果，發(fā)現(xiàn)治療組68%的患者在比色法和組織學(xué)評(píng)估方面顯示出改善，而賦形劑組僅有5%的患者顯示出癥狀改善。值得注意的是，這種療法的效果直到24周才變得清晰，并且許多接受治療的患者（88%）出現(xiàn)了副作用，包括紅斑和脫屑?？紤]到需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療才能產(chǎn)生臨床益處以及頻繁出現(xiàn)的刺激，維A酸可能不是一種好的單一療法。阿達(dá)帕林是一種合成類維生素A，已被應(yīng)用于黃褐斑患者。Dogra等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了阿達(dá)帕林0.1%凝膠與維A酸0.05%膏劑對(duì)亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報(bào)告了兩個(gè)組的療效相似，阿達(dá)帕林治療組和維A酸治療組的MASI評(píng)分分別降低了37%和41%，并且阿達(dá)帕林治療組的耐受性更好。值得注意的是，使用阿達(dá)帕林治療的患者報(bào)告的副作用明顯更少，并且耐受性更好。3）聯(lián)合外用用藥三聯(lián)復(fù)方軟膏（TCC）由氫醌、維甲酸和外用類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明，與三種活性成分的任何雙重組合相比，三聯(lián)復(fù)方軟膏具有更高的療效。接受TCC治療的參與者中，77%的人實(shí)現(xiàn)了完全或接近完全清除，而雙重組合組中只有47%的人達(dá)到了同樣的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在療效方面優(yōu)于4%氫醌。使用TCC的受試者中，35%的人觀察到黃褐斑清除，即病灶幾乎等同于周圍皮膚，而單獨(dú)使用HQ的受試者中只有5%的人觀察到這種現(xiàn)象。有人解釋，TCC之所以產(chǎn)生更好的療效，可能是因?yàn)樗某煞志哂袇f(xié)同作用。具體來(lái)說(shuō)，局部類固醇被認(rèn)為可以改善由另外兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維A酸被認(rèn)為可以中斷氫醌的氧化并促進(jìn)其經(jīng)表皮皮滲透。鑒于氫醌濃度超過(guò)4%且療效超過(guò)3個(gè)月可能與新發(fā)褐黃病相關(guān)，因此通過(guò)與其他成分的聯(lián)合作用，組合配方將氫醌濃度限制在4%，這可能是褐黃病風(fēng)險(xiǎn)較低的原因。4）研究性治療方法由于學(xué)術(shù)研究揭示了黃褐斑發(fā)生和進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，針對(duì)皮膚色素沉著各個(gè)環(huán)節(jié)的多種外用藥已被提出。通過(guò)抑制酪氨酸酶，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地減輕了亞洲人面部棕色色素沉著過(guò)度的問(wèn)題。局部質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），例如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑提供一種有希望的治療方法。把奧美拉唑涂抹在紫外線照射的人類受試者皮膚上，與未治療的對(duì)照組相比，前者3周后色素水平顯著降低。據(jù)推測(cè)，奧美拉唑通過(guò)抑制ATP7A增強(qiáng)酪氨酸酶降解來(lái)減少黑色素生成。除了這一發(fā)現(xiàn)，值得注意的是，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可能會(huì)引發(fā)或加重白癜風(fēng)，臨床病例報(bào)告支持了這一觀點(diǎn)，這些報(bào)告中患者在口服后出現(xiàn)白癜風(fēng)復(fù)發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種口服抗甲狀腺藥物，常用于治療甲亢。值得注意的是，甲巰咪唑的局部應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致色素減退，因此可用于治療黃褐斑和炎癥后色素沉著（PIH）患者。據(jù)信，甲巰咪唑作為一種有效的過(guò)氧化物酶抑制劑，可以阻斷黑色素的合成。Kasraee等人報(bào)道，在一名27歲的男性PIH患者中，使用5%甲巰咪唑局部治療后，色素沉著病變有中度至明顯改善。由于20名患者每天使用5%甲巰咪唑后，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有明顯變化，因此其對(duì)甲狀腺功能的影響可以忽略不計(jì)。2024年08月08日273
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 黃褐斑的治療方法有很多，其中氨甲環(huán)酸用于治療黃褐斑已經(jīng)有30多年歷史了，1979年一位日本醫(yī)生在用氨甲環(huán)酸治療成年女性內(nèi)科疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)有些黃褐斑減輕了，于是他做了大量研究發(fā)現(xiàn)這并不是偶然的。現(xiàn)今氨甲環(huán)酸在皮膚科治療黃褐斑中是一種不可或缺的藥物。氨甲環(huán)酸（傳明酸）治療黃褐斑的方式；口服口服氨甲環(huán)酸推薦劑量為250mg每日2次，連續(xù)口服3個(gè)月一個(gè)療程。一般服藥1-2個(gè)月后色斑開(kāi)始出現(xiàn)明顯減淡，輕中度者通常服用6-12個(gè)月可以明顯改善。建議黃褐斑患者最少服用三個(gè)月，療程越長(zhǎng)顯效越高。請(qǐng)務(wù)必遵從醫(yī)囑使用。外用濕敷使用：早晚使用卸妝棉或者紗布浸泡氨甲環(huán)酸注射液，直接敷臉，濕敷進(jìn)行吸收也可配合修復(fù)，保濕類產(chǎn)品，如醫(yī)用面膜等注：對(duì)于屏障功能不正常的，早期外用傳明酸會(huì)有輕微扎刺感，故建議進(jìn)行屏障功能的修復(fù)后，再進(jìn)行使用；可以單獨(dú)或者與谷胱甘肽或者VC等成分復(fù)配加在水光里，進(jìn)行水光注射，也可以通過(guò)滾針進(jìn)行導(dǎo)入常見(jiàn)的氨甲環(huán)酸注射液規(guī)格有5ml:0.25g和10ml:1.0g的，一般每次使用0.1-0.2g左右就夠了。普通美白劑量用0.1g，祛斑劑量可加大用0.2g。例如上圖是5ml:0.25g的規(guī)格，那么2ml就是0.1g，所以我們配美白水光，直接抽2ml配到水光針里即可。如果是祛斑，那就再加大一倍量。聯(lián)合治療氨甲環(huán)酸治療黃褐斑已經(jīng)是一種安全有效的方式，但黃褐斑是一種比較復(fù)雜且容易復(fù)發(fā)的皮膚色素問(wèn)題，根據(jù)具體情況聯(lián)合其他療法進(jìn)行治療，效果更快更持久。a.離子導(dǎo)入:可以導(dǎo)入傳明酸精華,左旋VC、氨甲環(huán)酸、煙酰胺等。b.調(diào)Q1064激光、1550/1540點(diǎn)陣激光、強(qiáng)脈沖光等光子和激光治療，在黃褐斑的治療中作用顯著等。C6???????????1550?????????????????????OPT不同類型聯(lián)合治療方案黃褐斑的臨床分型分為以下幾種傳統(tǒng)分型根據(jù)皮損的分布部位可分為：面部中央型、顴骨型、下頜型。根據(jù)伍德燈下皮損的不同表現(xiàn)可分為：表皮型、真皮型、混合型、不確定型。非傳統(tǒng)分型根據(jù)黃褐斑皮損處皮膚屏障及微環(huán)境的改變和VISIA皮膚評(píng)估結(jié)果為根據(jù)將黃褐斑分型1.皮膚屏障功能正常型（下圖）診斷要點(diǎn)：紅色區(qū)正常情況下，肉眼色斑及棕色斑的分布狀況。治療方案:a,以調(diào)Q分解色素為主，選擇波長(zhǎng)1064nm，大光斑8-10mm，能量200-400mj。b,配合導(dǎo)入傳明酸，5-7天/次c,配合口服氨甲環(huán)酸。2.皮膚屏障功能非正常型（下圖）1.伴血管擴(kuò)張型黃褐斑、伴炎性刺激型黃褐斑、伴含鐵血黃素沉積樣黃褐斑。診斷要點(diǎn)：紅色區(qū)成像改變與棕色斑分布特征。?2.伴炎性刺激型黃褐斑舉例：黃褐斑伴發(fā)酒渣鼻樣皮炎診斷要點(diǎn)：棕色斑分布狀況與紅色區(qū)成像特征。3.伴含鐵血黃素沉積樣黃褐斑診斷要點(diǎn)：肉眼色斑、棕色斑、血管狀態(tài)3者的吻合度。治療方案:a.以修復(fù)皮膚屏障為主，每天配合外用表皮生長(zhǎng)因子，傳明酸精華，3-5天調(diào)導(dǎo)入1次傳明酸并配合修復(fù)敷膜。周期2-3個(gè)月，根據(jù)修復(fù)程度調(diào)整修復(fù)周期。b.屏障穩(wěn)定后可介入調(diào)Q1064治療。根據(jù)目前對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制與治療難度，發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能在黃褐斑的發(fā)病和治療過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，《2015黃褐斑治療專家共識(shí)》中明確提出皮膚屏障功能的修復(fù)在黃褐斑中的重要性。?氨甲環(huán)酸注意事項(xiàng)適用人群1、膚色暗沉發(fā)黃2、皮膚干燥、膚色不均勻3、老年斑、黃褐斑不適用人群1、重度敏感型肌膚慎用2、孕婦和哺乳期婦女慎用3、月經(jīng)不調(diào)或月經(jīng)量少的人慎用。4、有血栓史患者(腦血栓、心肌梗塞、血栓性靜脈炎等)，有消耗性凝血障礙者。2024年07月07日1651
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李文副主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院西院 皮膚科 最近很多患者和我反應(yīng)，做激光治療后，黃褐斑沒(méi)有改善，還出現(xiàn)反黑了。如果你還在猶豫黃褐斑如何治療或者黃褐斑治療要不要做激光，那這條視頻你一定要看完。大家都知道，我一直強(qiáng)調(diào)，黃褐斑的治療一定要注意2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。一是避免損傷，二是控制炎癥。避免損傷方面，第一條就是不要隨意的做光電項(xiàng)目，第二就是不要亂用刺激類的祛斑產(chǎn)品控制炎癥，其實(shí)我們可以通過(guò)中醫(yī)內(nèi)調(diào)，具體看我視頻！！另外，我也一直強(qiáng)調(diào)防曬要貫穿治療黃褐斑的始終，夏天快到了，日光中的長(zhǎng)波紫外線、中波紫外線，會(huì)間接導(dǎo)致皮膚基底膜帶受損產(chǎn)生黃褐斑，所以治療黃褐斑的同時(shí)，一定要注意防曬。另外，我也一直說(shuō)黃褐斑的產(chǎn)生因素有很多，濫用化妝品，情緒因素等都是導(dǎo)致黃褐斑產(chǎn)生的因素，所以，僅僅治療表皮的損傷還是不夠的。我們也需要內(nèi)調(diào)改善黃褐斑。2024年06月05日593
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李文副主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院西院 皮膚科 黃褐斑困擾著很多人，尤其是亞洲育齡女性比較容易高發(fā)。網(wǎng)上關(guān)于治療黃褐斑的手段也是五花八門(mén)，大家不要隨意去嘗試。今天就結(jié)合文獻(xiàn)資料，從中醫(yī)中藥、西藥用藥、日常護(hù)理方法等系統(tǒng)講解一下。記得保存好！黃褐斑，首先我還是建議中醫(yī)中藥進(jìn)行治療，內(nèi)治法，辨證論治，隨癥加減。肝郁氣滯用逍遙散加減；肝腎陰虛用六味地黃丸；脾虛失運(yùn)用參苓白術(shù)散加減；氣滯血瘀用桃紅四物湯加減；具體的辨證用藥，請(qǐng)?jiān)趯I(yè)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用！外治法，方法較多。臨床常用中藥磨粉制成膏霜?jiǎng)?、面膜，或配成倒膜粉，或以?nèi)服方之藥渣先熏后濕敷等。外用的中藥以白茂、白附子、白僵蠶、珍珠、當(dāng)歸、川芎、益母草、杏仁、積雪草等多見(jiàn)。一般中醫(yī)外治的周期2~6個(gè)月。在西醫(yī)的治療方案中，主要通過(guò)系統(tǒng)用藥、光電的方法來(lái)改善。系統(tǒng)用藥主要是通過(guò)氨甲環(huán)酸、甘草酸苷、維生素C、維生素E、谷胱甘肽、壬二酸、輔酶Q10，抗炎癥、抗氧化。也可以外用氫醌乳膏，抑制絡(luò)氨酸酶的活性，減少黑色素生成。這里需要注意的是，系統(tǒng)用藥一直不是治療黃黃褐斑的首選方法，大部位外用藥物對(duì)皮膚有不同程度的刺激作用，需要配合具有修復(fù)皮膚屏障功能的功效型產(chǎn)品使用。穩(wěn)定期的黃褐斑，也可以聯(lián)合果酸化學(xué)剝脫進(jìn)行綜合治療，從而加速黑色素顆粒排出，減少色沉，提亮膚色。激光可以用皮秒或者調(diào)Q1064納米波長(zhǎng)的模式，深層平掃，來(lái)淡化黑色素的功效，使黃褐斑慢慢減退。在日常護(hù)理方面，中國(guó)三個(gè)皮膚科學(xué)會(huì)的色素病學(xué)組組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家討論、制定了《祛斑美白類護(hù)膚品在黃褐斑中的應(yīng)用指南》。指南中所說(shuō)的祛斑美白類護(hù)膚品既包括退色素的美白劑，也包括了可改善黃褐斑發(fā)病中的某些因素的其他功效性產(chǎn)品，如抗氧化劑、保濕劑、皮膚屏障修復(fù)劑等。另外，選用祛斑美白類護(hù)膚產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)該選擇實(shí)驗(yàn)室及臨床證據(jù)充足的成分，像氨甲環(huán)酸、壬二酸、維生素C等除此以外，防曬我們要貫穿黃褐斑的整個(gè)治療過(guò)程，紫外線對(duì)表皮黑色素細(xì)胞的影響已被大量研究證實(shí)，所以一定要注意防曬。黃褐斑還與內(nèi)分泌，精神心理因素息息相關(guān)，病因比較復(fù)雜，容易復(fù)發(fā)。但是，我們都可以通過(guò)祖國(guó)醫(yī)學(xué)，從內(nèi)而外綜合進(jìn)行黃褐斑的調(diào)理，關(guān)注我了解更多中醫(yī)皮膚健康知識(shí)哦。2024年03月07日357
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高昆副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院空港醫(yī)院 醫(yī)療美容科 1、黃褐斑出現(xiàn)原因黃褐斑發(fā)病原因很復(fù)雜，與內(nèi)分泌失調(diào)(如月經(jīng)不調(diào)、甲狀腺疾病等)、懷孕、口服避孕藥、肝功能異常、睡眠質(zhì)量不佳、精神壓力大、護(hù)膚品不當(dāng)使用、錯(cuò)誤的護(hù)膚習(xí)慣及日曬等多種因素相關(guān)。2、黃褐斑藥物治療口服氨甲環(huán)酸可以治療黃褐斑。需要除外一些系統(tǒng)性疾病，低劑量長(zhǎng)期服用，一般1-2個(gè)月后開(kāi)始起效，服用6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間。臨床觀察安全有效。停藥前逐漸減量以避免復(fù)發(fā)。3、黃褐斑激光治療激光治療前需停美白祛斑化妝品、面膜，只能用保濕防曬的產(chǎn)品。避免口服避孕藥。謹(jǐn)慎使用網(wǎng)絡(luò)化妝品，尤其避免使用含有激素的化妝品。激光治療后需要保濕防曬，使用溫和的潔膚護(hù)膚產(chǎn)品，不要按摩摩擦皮膚，不要過(guò)度使用面膜，禁止磨皮去角質(zhì)。嚴(yán)謹(jǐn)使用潔面刷以免損傷皮膚角質(zhì)層。提倡物理防曬，如遮陽(yáng)傘、帽子、口罩等。2023年11月18日340
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張海龍副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 皮膚科 黃褐斑(melasma)是一種面部慢性獲得性色素增加性皮膚病，女性患者占所有病例的90%，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達(dá)30%。此類疾病與機(jī)體的整個(gè)功能狀態(tài)密切相關(guān)，黃褐斑不但影響容貌，并且大多數(shù)患者伴有不同程度的月經(jīng)失調(diào)、失眠、心煩易怒等內(nèi)分泌及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，具有難治性和復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)。病因與誘因遺傳、紫外線輻射和性激素是影響黃褐斑的經(jīng)典因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光、空氣污染、精神心理因素、劣質(zhì)化妝品、烹飪/職業(yè)熱暴露及甲狀腺疾病、女性生殖系統(tǒng)疾病或服用光毒性藥物或抗癲癇藥物等也可誘發(fā)或加重黃褐斑。遺傳：Fitzpatrick分型Ⅲ～Ⅴ型膚色人種更易患病，40%～60%患者有家族史，與發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度有關(guān)。紫外線和藍(lán)光輻射：既往黃褐斑色素研究主要集中在紫外線，尤其是長(zhǎng)波紫外線(ultravioletA，UVA)和中波紫外線(ultravioletB，UVB)，可直接刺激黑素細(xì)胞合成黑色素。最新研究發(fā)現(xiàn)，紫外線可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等通過(guò)旁分泌調(diào)節(jié)黑素生成，還參與炎癥反應(yīng)、血管增生、光老化等過(guò)程；藍(lán)光激活黑素細(xì)胞產(chǎn)生色素沉著，這種作用甚至比UVA更加明顯。性激素：妊娠期、月經(jīng)周期紊亂、性生活不協(xié)調(diào)及精神壓抑、口服避孕藥等人群黃褐斑患病率增加。研究表明，雌激素通過(guò)直接作用于黑素細(xì)胞或間接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素轉(zhuǎn)移放大紫外線對(duì)黑色素生成的促進(jìn)作用，還可增加血管數(shù)量、改變血管血流動(dòng)力學(xué)，加重黃褐斑皮損?？諝馕廴荆嚎赡芘c空氣中的顆粒物和多環(huán)芳烴形式的污染物通過(guò)納米顆粒進(jìn)入皮膚，產(chǎn)生過(guò)量活性氧(ReactiveOxygenSpecies，ROS)，導(dǎo)致黑素生成增加有關(guān)。精神心理因素：黃褐斑患者表現(xiàn)出較高的焦慮評(píng)分?？赡芘c壓力誘導(dǎo)下丘腦產(chǎn)生α-黑素細(xì)胞刺激激素(ɑ-MSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)前體肽促進(jìn)黑素增加有關(guān)。劣質(zhì)化妝品：劣質(zhì)化妝品鉛、汞離子可與銅離子競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶而使其失活，減少黑色素形成。但長(zhǎng)期使用劣質(zhì)化妝品，過(guò)量的重金屬通過(guò)皮膚附屬器如毛囊、皮脂腺等吸收沉積于真皮誘發(fā)色素沉著，還可破壞皮膚屏障，誘發(fā)黃褐斑。熱暴露：印度一項(xiàng)基于多中心的橫斷面調(diào)查顯示，黃褐斑嚴(yán)重程度與烹飪、高強(qiáng)度燈光等熱暴露呈正相關(guān)。系統(tǒng)疾?。阂恍┞圆』颊?如女性生殖器疾病、痛經(jīng)及肝病、慢性酒精中毒、甲亢、結(jié)核病和內(nèi)臟腫瘤等)也常發(fā)生本病，特別是甲狀腺功能異常等系統(tǒng)性疾病可能會(huì)導(dǎo)致黃褐斑的發(fā)病。發(fā)病機(jī)制以往曾認(rèn)為黑素細(xì)胞是唯一參與黃褐斑病程進(jìn)展的細(xì)胞。目前已證實(shí)，成纖維細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞等也起到一定作用，涉及色素合成增加與轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、基底膜破壞、血管增生和血液瘀滯、炎癥反應(yīng)、皮膚屏障受損、光老化等生物學(xué)過(guò)程。黑素合成增加和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙：黑素細(xì)胞活躍是黃褐斑最廣為認(rèn)知的生物學(xué)特征，參與黑素生成的基因，如酪氨酸酶(tyrosinase，TYR)、酪氨酸相關(guān)蛋白酶1(tyrosi-nase-relatedprotein1，TYRP1)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microph-thalmia-associatedtranscriptionfactor，MITF)在皮損區(qū)上調(diào)，及黑素細(xì)胞樹(shù)突、線粒體等增加都是有力的支撐證據(jù)。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，上述誘因特別是紫外線輻射后產(chǎn)生大量ROS可直接刺激黑素細(xì)胞氧化過(guò)程，導(dǎo)致黑素合成增加；損傷基底膜帶，黑素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，進(jìn)入真皮引起持續(xù)性色素沉著；同時(shí)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞等分泌ɑ-MSH、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basicfibroblastgrowthfactor，BFGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)、干細(xì)胞因子(stemcellfactor，SCF)等促黑素生成因子，激活TYR和TYRP1，促進(jìn)色素合成增多；藍(lán)光誘導(dǎo)色素生成增加，可能與視蛋白3激活后誘導(dǎo)多聚體TYR/TYRP相關(guān)蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)黑色素生成有關(guān)。血管增生和血液瘀滯：最新研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者皮損處血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)和內(nèi)皮素1(endothelin1，ET-1)表達(dá)明顯升高，真皮小血管數(shù)量及管徑較正常皮膚顯著增加；紅細(xì)胞壓積、還原血紅蛋白、血沉升高，皮損區(qū)毛細(xì)血管擴(kuò)張，存在血流瘀滯。炎癥反應(yīng)：黃褐斑皮損區(qū)Toll樣受體(Toll-likereceptor，TLR)-2、TLR-4表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)前列腺素E2(prosta-glandinE2，PGE2)、SCF釋放，IL-1β、IL-17、干細(xì)胞因子受體(c-kitreceptor，c-kit)、環(huán)氧合酶2(cy-clooxygenase-2，COX-2)表達(dá)增多，激活MITF及TYR/TYRP1，促進(jìn)黑素生成。近期還有研究表明，UVB輻射通過(guò)刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-1β促進(jìn)PGE2、SCF釋放，上調(diào)TYR/TRP-1表達(dá)，誘導(dǎo)黑素生成增加。皮膚屏障受損：黃褐斑患者皮損區(qū)角質(zhì)層含水量下降，經(jīng)表皮水分流失(transepidermalwaterloss，TEWL)值升高，?角質(zhì)層變薄，屏障修復(fù)率延遲；表皮角蛋白、角化套膜蛋白及酸性神經(jīng)酰胺酶表達(dá)異常，皮膚屏障受到破壞，進(jìn)一步通過(guò)P53/POMC(pro-opiomelanocor-tin，阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原)/TRP1信號(hào)通路促進(jìn)紫外線誘導(dǎo)的色素增加。光老化：紫外線輻射使皮膚彈性纖維變性，可見(jiàn)光能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生ROS、促炎細(xì)胞因子，并可能通過(guò)EGFR-ERK途徑誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(ma-trixmetalloproteinase，MMP)表達(dá)，促進(jìn)皮膚光老化。因此，近年來(lái)有學(xué)者提出黃褐斑是一種光老化表現(xiàn)。肥大細(xì)胞：黃褐斑患者皮損區(qū)肥大細(xì)胞數(shù)目增多及功能活躍。紫外線輻射刺激肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，通過(guò)黑素細(xì)胞表面的H2受體結(jié)合誘導(dǎo)黑素生成增加；釋放胰蛋白酶，激活MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)和破壞基底膜帶，參與皮膚光老化和色素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；產(chǎn)生VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforminggrowthfactor-beta，TGFβ)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2，促進(jìn)血管增生。治療以減少黑素生成、抗炎、抑制血管增生、修復(fù)皮膚屏障、抗光老化為指導(dǎo)原則。避免誘發(fā)因素，注重防曬，配合使用修復(fù)皮膚屏障的功效性護(hù)膚品、美白類護(hù)膚品，結(jié)合臨床分期與分型，聯(lián)合系統(tǒng)及外用藥物、化學(xué)剝脫、激光和中醫(yī)藥治療。一.基礎(chǔ)治療避免誘因：避免過(guò)度日曬；避免服用引起性激素水平變化的藥物；保持良好的情緒和心態(tài)；避免使用汞、鉛含量超標(biāo)等劣質(zhì)化妝品；減少烹飪/職業(yè)熱接觸等。防曬：應(yīng)貫穿黃褐斑的整個(gè)治療過(guò)程。建議長(zhǎng)期使用日光防護(hù)指數(shù)(sunprotectionfactor，SPF)≥30、UVA防曬指數(shù)(protectiongradeofUVA，PA)+++的廣譜(UVA+，UVB+，藍(lán)光)防曬劑，在外用防曬劑的基礎(chǔ)上加強(qiáng)硬防曬，如防曬傘、防曬帽子、防曬口罩等，有利于防治黃褐斑，提高療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。治療相關(guān)疾?。悍e極治療可能誘發(fā)或加重黃褐斑的相關(guān)慢性疾病，如甲狀腺疾病、女性生殖系統(tǒng)疾病等。祛斑美白類功效性護(hù)膚品：根據(jù)黃褐斑最新發(fā)病機(jī)制，兼具抑制色素、抗炎、抗氧化、抑制血管增生及恢復(fù)皮膚屏障的祛斑美白類護(hù)膚品對(duì)黃褐斑治療效果顯著，優(yōu)于單純外用祛色素制劑，可單獨(dú)應(yīng)用，也可根據(jù)黃褐斑分期/分型聯(lián)合藥物、化學(xué)剝脫或光電治療。這類功效性護(hù)膚品在黃褐斑的維持治療中也發(fā)揮著不可替代的作用。皮膚科醫(yī)師應(yīng)了解其活性成分、臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)。二.分期、分型治療活動(dòng)期：避免光電治療及復(fù)合酸煥膚，選擇基礎(chǔ)治療配合系統(tǒng)及外用藥物治療。1、系統(tǒng)治療：①谷胱甘肽：分子中巰基可通過(guò)與酪氨酸酶中銅離子結(jié)合抑制其活性，減少黑素生成。常與維生素C聯(lián)用。②甘草酸苷：抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少炎癥因子產(chǎn)生，有抗炎作用。③氨甲環(huán)酸：兼具減少黑素合成、抑制黑素顆粒向表皮淺層轉(zhuǎn)運(yùn)和血管增生的作用。④維生素C和維生素E：維生素C能阻止多巴氧化，抑制黑素合成，維生素E具有較強(qiáng)的抗氧化作用。兩者聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)療效。2、外用治療：①氨甲環(huán)酸：氨甲環(huán)酸具有降低肥大細(xì)胞活性，抗血管和黑色素生成的特性被認(rèn)為有助于黃褐斑的治療。②左旋VC：左旋維生素C能抑制酪氨酸酶的活性，阻斷黑色素生成，刺激氧化型色素(深顏色)轉(zhuǎn)化為還原性色素(淺顏色)，發(fā)揮祛斑效果，對(duì)黃褐斑的治療頗有成效，在使用時(shí)嚴(yán)格避光。③氫醌及其衍生物：競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶抑制多巴產(chǎn)生減少黑素生成，為黃褐斑的一線外用治療藥物。④維A酸類：促進(jìn)表皮剝脫加速黑色脫落。⑤復(fù)合酸：抑制酪氨酸酶活性減少黑素產(chǎn)生及阻止黑素向表皮轉(zhuǎn)運(yùn)。穩(wěn)定期：在系統(tǒng)及外用藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)合酸煥膚、光電等綜合治療。1、復(fù)合酸煥膚：促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞更替，加速黑素顆粒排出，進(jìn)而減輕色沉、提亮膚色。2、光電治療：①M(fèi)型：Q開(kāi)關(guān)激光、皮秒激光等可選擇性光熱作用爆破黑色素、加速黑素代謝，其中皮秒激光還可刺激膠原蛋白合成，同時(shí)改善光老化。②M+V型：倍頻Nd：YAG/高能磷酸鈦氧鉀晶體(potassiumtitanylphosphate，KTP)激光、脈沖染料激光、強(qiáng)脈沖光等針對(duì)色素的同時(shí)，選擇性作用于氧合血紅蛋白使其溫度升高而凝固，使血管產(chǎn)生凝血和破壞血管，改善血管增生。3、中醫(yī)中藥治療：中醫(yī)認(rèn)為黃褐斑患者肝郁氣滯、氣滯血瘀、脾胃虛弱、肝腎不足，治療以疏肝健脾補(bǔ)腎、理氣活血化瘀貫穿始終，臨床上需辨證施治。4、聯(lián)合治療：黃褐斑病因較多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一治療療效欠佳，需避免黃褐斑誘發(fā)因素，將防曬和使用祛斑美白功效性護(hù)膚品貫穿于整個(gè)治療過(guò)程中，并根據(jù)患者臨床分期及分型，綜合考慮色素、血管、炎癥、皮膚屏障、光老化等因素，采用多種治療手段聯(lián)合治療以期取得最佳效果。小結(jié)隨著對(duì)黃褐斑發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高，黃褐斑不再是單純的色素問(wèn)題，多種細(xì)胞類型、血管、炎癥、皮膚屏障和光老化等過(guò)程均起到重要作用，針對(duì)新靶點(diǎn)的治療手段逐漸普及，黃褐斑治療效果顯著提高，應(yīng)進(jìn)一步加大指南解讀和推廣力度，按照疾病分期、分型，結(jié)合黃褐斑誘因及發(fā)病機(jī)制，制定綜合治療方案，將防曬和使用祛斑美白功效性護(hù)膚品貫穿在黃褐斑治療始終，是長(zhǎng)期管理黃褐斑的有效策略。參考文獻(xiàn)：1.?唐文,陳愛(ài)軍.氨甲環(huán)酸在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2021,37(3):180-184.?2.劉英琦，任志鑫，田妍等．左旋維生素C在皮膚美容領(lǐng)域的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療美容，2020，9（85）：148-151.3.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)白癜風(fēng)研究中心，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)色素病工作組.中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)(202版)[J].中華皮膚科雜志，2021,54（2）:110-115.doi：10.35541/cjd.202009004.鄧圓圓，何黎.黃褐斑國(guó)內(nèi)外指南解讀[J]，皮膚科學(xué)通報(bào)，2022，39（5）：377-382.5.更多參考文獻(xiàn)略。2023年06月15日1079
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吳嚴(yán)主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 皮膚性病科 撰稿：武海恩審校：吳嚴(yán)談起黃褐斑，很多女生為之色變。那什么是黃褐斑呢？黃褐斑又稱為“肝斑”，女性多見(jiàn)，常發(fā)生在臉頰、額頭和口唇周圍，一般呈片狀對(duì)稱分布，也就是人們常說(shuō)的“蝴蝶斑”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達(dá)30%以上。青年女性常在妊娠期或激素變化期患病。作為“萬(wàn)斑之王”，黃褐斑是怎么得的呢？病因不明確。黃褐斑之所以難治，究其原因，主要是其發(fā)病原因尚不清楚。它可能與遺傳、紫外線照射、性激素水平影響有關(guān)。情緒不佳、內(nèi)分泌紊亂、過(guò)度清潔、作息不規(guī)律、睡眠不好、環(huán)境污染、婦科病、肝臟疾病以及使用含有汞、鉛含量超標(biāo)的劣質(zhì)化妝品等等，都可能誘發(fā)和加重黃褐斑。由此可見(jiàn)，黃褐斑的發(fā)病和我們?nèi)粘５姆椒矫婷娑加忻芮新?lián)系。那黃褐斑真有那么可怕嗎？我們有必要“談斑色變”么？完全沒(méi)有必要！黃褐斑雖然難治，但并不是不可治。通過(guò)科學(xué)的治療和護(hù)理，黃褐斑是可以控制淡化的。得了黃褐斑，到底該如何護(hù)理和治療呢？首先，如果身體有其他上述相關(guān)婦科或內(nèi)科疾病，那么我們首先應(yīng)該積極治療原發(fā)病。原發(fā)病好轉(zhuǎn)或控制后，再進(jìn)行黃褐斑的治療就會(huì)事半功倍。另外，避免日曬，避免服用引起性激素水平變化的藥物，保證充足的睡眠，控制好情緒，是治療的基礎(chǔ)。其次，科學(xué)護(hù)膚，避免過(guò)度清潔而導(dǎo)致皮膚屏障的損傷。很多人認(rèn)為是因?yàn)槠つw洗得不干凈才會(huì)長(zhǎng)斑。其實(shí)不然。過(guò)度清潔反而會(huì)損傷皮膚屏障功能，產(chǎn)生皮膚的慢性炎癥。雖然我們可能察覺(jué)不到有任何不適，但是這種慢性炎癥就會(huì)刺激皮膚產(chǎn)生黑色素，進(jìn)而加重黃褐斑。洗臉以溫水為佳，選用溫和的氨基酸洗面奶，建議每天潔面不要超過(guò)兩次，每次不要超過(guò)三分鐘。日常我們可以使用含有透明質(zhì)酸、神經(jīng)酰胺、膽固醇及游離脂肪酸等細(xì)胞間脂質(zhì)成分的護(hù)膚品。再者，一定要防曬！一定要防曬！一定要防曬！日常防曬是黃褐斑治療的重中之重。尤其對(duì)于有黃褐斑的小姐姐，怎么防曬都不為過(guò)！建議日常使用SPF≥30、PA+++的廣譜防曬霜，每2-4小時(shí)涂搽1次。有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在孕期使用廣譜防曬霜的人群中，黃褐斑發(fā)病率僅為2.7%，遠(yuǎn)低于不使用防曬霜的妊娠人群的53%發(fā)病率。日常美白護(hù)膚品怎么選擇呢？建議選擇含有甘草提取物、左旋維C、白藜蘆醇、谷胱甘肽等等成分的美白功效性護(hù)膚品。這些成分能夠減少黑色素生成，促進(jìn)黑色素代謝。黃褐斑的治療藥物有哪些呢？常有人會(huì)問(wèn)，治斑還要吃藥？！是的，需要吃藥。對(duì)于活動(dòng)期黃褐斑，首先應(yīng)選用口服藥物使病情趨于穩(wěn)定。一般常用的口服藥物有氨甲環(huán)酸、甘草酸苷、維生素C、維生素E及谷胱甘肽等。外用藥物主要包括含有氫醌及其衍生物、維A酸類、壬二酸及氨甲環(huán)酸類成分的制劑。那這個(gè)階段可不可以進(jìn)行激光光電及化學(xué)煥膚（就是我們常說(shuō)的刷酸）治療呢？一定要找專業(yè)的醫(yī)生對(duì)皮膚進(jìn)行個(gè)性化判斷。否則不當(dāng)過(guò)度刺激往往會(huì)導(dǎo)致色斑的面積報(bào)復(fù)性擴(kuò)大。記住，欲速則不達(dá)！對(duì)于穩(wěn)定期黃褐斑，一般在口服及外用藥物作為基礎(chǔ)之后，皮膚狀態(tài)能得到明顯改善，這個(gè)時(shí)候聯(lián)合刷酸、光電等綜合治療相對(duì)安全性更高。在病情穩(wěn)定的情況下，激光光電設(shè)備是我們治療黃褐斑的有力武器！至于怎么判斷黃褐斑處于活動(dòng)期還是穩(wěn)定期呢？這需要皮膚科醫(yī)生面診甚至需要進(jìn)行相關(guān)皮膚檢測(cè)才能確定。這么難的事情，還是交給專業(yè)的醫(yī)生吧?。。?.PasseronT,PicardoM.Melasma,aphotoagingdisorder[J].PigmentCellMelanomaRes,2018,31:461?465.2.中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)(2021版)[J].中華皮膚科雜志,2021,54:110-115.3.LakhdarH,ZouhairK,KhadirK,etal.Evaluationoftheeffectivenessofabroad-spectrumsunscreeninthepreventionofchloasmainpregnantwomen.JEurAcadDermatolVenereol.2007,21:738-42.4.BoukariF,JourdanE,FontasE,etal.PreventionofmelasmarelapseswithsunscreencombiningprotectionagainstUVandshortwavelengthsofvisiblelight:aprospectiverandomizedcomparativetrial[J].JAmAcadDermatol,2015,72:189-190.作者簡(jiǎn)介：武海恩，沈陽(yáng)市第七人民醫(yī)院美容皮膚科副主任醫(yī)師，責(zé)任主治醫(yī)師?，F(xiàn)于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)皮膚性病科攻讀博士學(xué)位，導(dǎo)師吳嚴(yán)教授。主要研究方向：皮膚美容。2023年05月08日1321
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