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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是一類累及肺間質(zhì)和遠端肺實質(zhì)的異質(zhì)性肺疾病，有200多種原因，ILD的病因多樣，臨床預后與病理類型密切相關，明確ILD的病理對于診斷和后續(xù)治療有很大的幫助。第一步：全面仔細詢問病史ILD患者需要詳細詢問年齡、癥狀特點、伴發(fā)全身癥狀，有無吸入因素，基礎疾病，有無免疫缺陷，職業(yè)史，工作及居住環(huán)境，藥物史，吸煙史，家族史等。第二步：胸部高分辨CT（1mm）+增強+矢狀位冠狀位重建胸部高分辨CT（HRCT）有助于全面顯示病變特征，進行充分的鑒別診斷，并結(jié)合臨床資料建立初步診斷。ILD的常見HRCT表現(xiàn)包括：磨玻璃影，小葉間隔增厚，支氣管血管書增粗，結(jié)構(gòu)扭曲，牽拉性支擴，空氣潴留征，網(wǎng)狀影，蜂窩影，實變影，胸膜下線，縱隔淋巴結(jié)腫大，馬賽克征，胸膜增厚，胸腔積液等。第三步：全面篩查風濕系統(tǒng)疾病，尤其肌炎抗體譜（MDA5、Jo-1、KL-17等）第四步：完善外周血、BAL，排除心功能不全，病毒，真菌，曲霉，結(jié)核及腫瘤等第五步：病情活動度、嚴重度和預后評估（KL-6，肺功能，血氣分析，6分鐘步行試驗，肺動脈高壓等）第六步：經(jīng)支氣管鏡活檢：BAL、EBUS-TBNA，冷凍肺活檢（標本大小滿足病理要求）第七步：病理+多學科討論（MDD），結(jié)合影像、臨床，甚至隨訪，得到最終的診斷。2022年10月15日889
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 纖維化性間質(zhì)性肺疾?。‵-ILD）是一大類以肺間質(zhì)慢性炎癥和纖維化為特點的疾病，或稱「彌漫性實質(zhì)性肺疾?。―PLD）」。是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥以及影像學上的雙肺彌漫性病變。F-ILD可最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸衰竭而死亡。本文將從F-ILD的新認識、診斷思考及治療探索上進行闡述。一、F-ILD的新認識呼吸科常見六大類纖維化性ILD有：特發(fā)性肺纖維化（IPF）、結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺疾病（CTD-ILD）、自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）、未分類的間質(zhì)性肺病（U-ILD）、過敏性肺炎（HP）、塵肺病。從ILD病程看，肺纖維化是ILD終末期共同的特點，臨床上多個ILD亞型均易進展為肺纖維化。圖1ILD病程（一）特發(fā)性肺纖維化（IPF）特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明，慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺炎。IPF每年發(fā)病率為6.8-8.8/10萬，病死率為5.08-7.57/10萬。其病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群。主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、干咳、雙下肺可聞及吸氣末爆裂音（velcro啰音）、超過半數(shù)患者可見杵狀指（趾），伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預后差。肺組織學和胸部高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)為胸膜下、基底部普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）。圖2特發(fā)性肺纖維化（IPF）胸片（二）結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILD）結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILD）是一組與結(jié)締組織?。–TD）相關的間質(zhì)性肺部疾病，多種CTD可累及肺間質(zhì)，導致彌漫性肺泡及其毛細血管功能單位喪失，CTD-ILD是CTD最嚴重的的臨床表現(xiàn)之一。研究顯示：CTD-ILD占ILD總?cè)藬?shù)的67%，死亡患者占CTD總死亡人數(shù)的31.76%，CTD-ILD較單純CTD生存期縮短2年。表1不同CTD對肺的影響存在差異當CTD患者出現(xiàn)下列特征應考慮CTD-ILD：①癥狀和體征：干咳、胸悶、活動后氣短、發(fā)紺、聽診聞及肺底爆裂音及杵狀指等；②用力肺活量（FVC）降低、肺總量（TLC）降低、肺一氧化碳彌散量（DLCO）降低；③胸部高分辨率CT（HRCT）：對稱累積雙下肺，多位于胸膜下區(qū)域，特征根據(jù)不同類型CTD亞型疾病以及不同階段表現(xiàn)為，磨玻璃影，網(wǎng)格影甚至蜂窩影。（三）自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）是指臨床上有些臨床表現(xiàn)具有潛在的自身免疫病特征，但又不符合CTD分類標準。2015年歐洲和美國呼吸病學會特別工作組專家將這類患者定義為“自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）”，并給出了分類標準，有助于臨床醫(yī)師早期識別此類患者，并依循一定原則進行治療和隨訪。圖3ERS/ATS提出的IPAF分類標準（四）無法分類的間質(zhì)性肺?。║-ILD）無法分類的間質(zhì)性肺?。║-ILD)是一類臨床表現(xiàn)、影像、病理學表現(xiàn)不一致，無法將其確切分類的一組異質(zhì)性疾病，約占全部ILD的10%-15%。U-ILD除了ILD的表現(xiàn)外，還有以下特征：①還存在自身免疫紊亂表現(xiàn)；②或僅具有結(jié)締組織疾?。–TD)的某些全身表現(xiàn)或肺外表現(xiàn)；③或者僅表現(xiàn)為血清特異性自身抗體異常；④或僅具有相對特異性的組織病理或影像學表現(xiàn)。同時，上述表現(xiàn)又沒達到確診某種已知CTD的診斷標準即為U-ILD。（五）過敏性肺炎（HP）過敏性肺炎（HP）是一種累及肺實質(zhì)和小氣道的炎癥和（或）纖維化性疾病，通常由易感個體吸入明顯或隱匿的抗原導致的免疫介導的反應引起，HP發(fā)病率為0.3-0.9/10萬，約占全部ILD的2%-47%。HP常見體征包括：咳嗽、氣短、吸氣中期的吸氣性喘鳴音，起病可為急性或隱匿，可反復發(fā)作。圖4HP自然病程（六）塵肺病塵肺病是在職業(yè)活動中長期吸入不同致病性的粉塵并在肺內(nèi)潴留而引起的以肺彌漫性纖維化為主的一組職業(yè)性肺部疾病的統(tǒng)稱。塵肺病的病理改變是肺組織彌漫性纖維化，導致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，肺功能急劇下降。塵肺病病因明確，是我國危害最嚴重和最常見的職業(yè)病。截止2017年我國職業(yè)性塵肺患者85萬例，每年新增2.5-3萬例。圖5塵肺病病理過程：早期炎癥反應+晚期肺纖維化二、纖維化性ILD的診斷思考（一）多項專家共識推薦肺功能檢查可用于纖維化性ILD的診斷《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》指出：對IPF患者，肺功能主要表現(xiàn)為限制性同期功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭。早期靜息肺功能可以正?；蚪咏?，但運動肺功能表現(xiàn)P(A-a)O2增加和氧分壓降低?！?018中國結(jié)締組織相關間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識》指出：對CTD-ILD患者，肺功能檢查包括用力肺活量（FVC)、肺總量（TLC）、肺一氧化碳彌散量（DLco）；CTD-ILD患者的肺功能檢查結(jié)果主要為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，F(xiàn)VC、DLco下降，可同時伴TLC下降。FEV1和FVC成比例下降或FVC下降更加明顯，故二者比值（FEV1/FVC）正常甚至升高。國外有研究對系統(tǒng)性硬化病相關間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）患者指出，用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳彌散量（DLco）可用于診斷SSc-ILD，還可指示其疾病進展。（二）HRCT是目前診斷纖維化性ILD的主要工具之一HRCT可以顯示蜂窩和網(wǎng)格影程度的改變，從而識別出一種進行性、纖維化程度更高且生存率較低的ILD；纖維化性ILDHRCT特點包括：（1）病灶以雙肺胸膜下，基底部為主；（2）呈網(wǎng)狀或蜂窩影伴或不伴牽拉性支氣管擴張；牽拉性支氣管擴張的嚴重程度、蜂窩化程度和DLco與CTD-ILD的死亡率密切相關。在CTD-ILD中，HRCT診斷對活檢證實的UIP型具有預示生存的意義；HRCT越來越多地用于評估慢性纖維化性過敏性肺炎。HRCT檢查在預測死亡率方面優(yōu)于肺功能檢查。三、纖維化性ILD的治療探索（一）免疫調(diào)節(jié)肺免疫調(diào)節(jié)細胞（調(diào)節(jié)性T和B淋巴細胞，即T和Bregs；調(diào)節(jié)性骨髓細胞，即M2/免疫抑制巨噬細胞和骨髓來源的抑制細胞，MDSC）和持續(xù)產(chǎn)生IL-10和TGF-β1。這些因子持續(xù)積累使肺中的免疫刺激反應持續(xù)發(fā)生導致肺纖維化]。臨床常見的免疫調(diào)節(jié)藥物有：托珠單抗、托法替尼、伊沙佐米等。圖6肺纖維化發(fā)生機制中免疫調(diào)節(jié)的歷史研究進展時間軸（二）抗纖維藥物治療如圖7所示，IPF病患者應在整個病程中接受抗纖維藥物治療（紅色條形）。患有CTD-ILD、過敏性肺炎和不可分類ILD的患者可能表現(xiàn)出臨床穩(wěn)定性，需要監(jiān)測（白色條形），能夠從免疫調(diào)節(jié)治療中獲益（藍色條形），患有進行性纖維化的患者能夠從抗纖維化治療中獲益。在某些情況下，患者可能需要聯(lián)合使用免疫抑制劑和抗纖維藥物；這種方法需要更多的數(shù)據(jù)。臨床常見抗纖維化藥物有：吡非尼酮、尼達尼布等。圖7ILD治療概念的框架（CTD-ILD=結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺疾病。ILD=間質(zhì)性肺病。IPF=特發(fā)性肺纖維化）2022年10月11日515
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朱巍主治醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 影像科 CT做出來兩側(cè)局部間質(zhì)增厚，問題嚴重嗎？ 這個兩側(cè)局部間至增厚，這個話有點怪怪的，是不是兩肺局部小a間隔增厚啊，伴有一些咳嗽和呃呃呼吸困難對吧，那這種情況我建議的話可以那個看一下呼吸科，因為你這個情況有可能是通過你的描述啊，我更正一下，但是我認為可能是有一些間質(zhì)性的肺炎的，可能少許間質(zhì)性肺炎。 因為間質(zhì)性肺炎就會會引起這個咳嗽，或者一些呼吸困難，它是肺間質(zhì)的問題，所以，嗯，因為沒有圖像啊，但是這個通過這個文字說局部間質(zhì)性改變，應該來說問題呢，不算嚴重，但是最好是要看一下呼吸科，然后看看具體是一個情況再分析一下，因為你有一些呼吸困難，還有這個咳嗽，那最好是要看一下，如果你沒有什么癥狀，其實還好，但如果說有一些癥狀，這些癥狀比較輕微呢，那可能問題也不大。 但是如果，嗯，癥狀有時候比較明顯，那你最好要看一下，因為很多患者這個間質(zhì)性的改變越往后發(fā)展，可能最后表現(xiàn)為兩肺的一個間質(zhì)性的改變，特發(fā)性間質(zhì)纖維化，然后，呃，可能到最后呼吸困難會越來越加重，有些患者甚至要換，要進行肺移植這種階段。2022年09月12日107
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張風肖主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院 風濕免疫科 類風濕關節(jié)炎患者咳嗽、氣短，小心間質(zhì)肺！肺，是維持我們生命活動必不可少的器官之一，它的呼吸作用，能夠使人體不斷吸進清氣，排出濁氣，為人體提供源源不斷的氧氣。也正是因為這種與外界共通的能力，使得肺部更容易受到外在因素的影響。而類風濕關節(jié)炎作為最常見的一種風濕免疫性疾病，不僅會對人體的各個關節(jié)產(chǎn)生影響，還會侵及人體的臟器，其中肺臟就是類風濕患者經(jīng)常受累的臟器之一。在眾多肺部并發(fā)癥中，間質(zhì)性肺疾病是最為常見，且已經(jīng)成為除心血管疾病外類風濕患者死亡的重要原因之一。RA患者肺間質(zhì)病變的原因目前類風濕并發(fā)肺間質(zhì)病變（RA-ILD）的病因研究及發(fā)病機制尚無定論，但目前認為RA-ILD的發(fā)病可能與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫損傷及抗風濕藥物有關。其中男性、吸煙、類風濕病程長且疾病嚴重、類風濕因子高滴度陽性都是RA-ILD的高危因素。RA患者肺間質(zhì)病變的臨床表現(xiàn)肺間質(zhì)病變（ILD）是類風濕性關節(jié)炎常見的肺部并發(fā)癥，見于約30%的類風關患者，常出現(xiàn)于類風濕性關節(jié)炎的中晚期[1]。RA-ILD早期呼吸系統(tǒng)癥狀多不明顯，甚至沒有呼吸系統(tǒng)癥狀；隨著疾病進展，逐漸出現(xiàn)咳嗽、氣短、呼吸困難癥狀；晚期可出現(xiàn)呼吸衰竭，體檢時聽診雙肺可聞及捻發(fā)音，部分患者可有杵狀指。RA患者肺間質(zhì)病變的治療目前類風濕患者肺間質(zhì)病變的治療仍是一個難題，糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑是治療RA-ILD的核心藥物。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。對于以纖維化病變?yōu)橹鞯腞A-ILD患者可以聯(lián)合應用抗纖維化藥物如尼達尼布、吡非尼酮等進行治療。目前，類風濕關節(jié)炎肺間質(zhì)病變的并發(fā)癥逐年增多，其使類風濕關節(jié)炎的死亡率增加了6%。因此，當類風濕關節(jié)炎患者出現(xiàn)咳嗽、氣短、胸悶、持續(xù)兩周以上而不緩解時，一定要到醫(yī)院請專科醫(yī)生檢查鑒別是否發(fā)生了類風濕關節(jié)炎所致的間質(zhì)性肺炎，需要做肺部高分辨CT掃描，簡稱HRCT以及肺功能檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生。2022年06月30日410
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謝軍主治醫(yī)師 安康市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科一病區(qū) 什么是間質(zhì)性肺?。块g質(zhì)性肺病是指肺間質(zhì)損傷所產(chǎn)生的一大類疾病，它既能夠與其他疾病共存，又可以作為一種疾病獨立存在。但到目前為止，間質(zhì)性肺病的病因尚不明確，已知約有200多種疾病可并發(fā)間質(zhì)性肺病，如心血管系統(tǒng)疾病，風濕相關疾病，消化系統(tǒng)疾病以及服用某些藥物，如抗腫瘤藥，解熱鎮(zhèn)痛藥等。部分間質(zhì)性肺病的產(chǎn)生與大氣環(huán)境污染，吸入粉塵及有毒有害氣體有關。 在日常門診工作中，會有許多患者拿著胸部CT報告咨詢疾病，而“肺部間質(zhì)性病變”、“肺間質(zhì)滲出”“、增生”、“肺部間質(zhì)性炎癥”或“肺部間質(zhì)纖維化”等描述在報告上較為常見?；颊叩淖稍円仓饕性趲讉€問題上，間質(zhì)性肺炎是不是表示有肺部感染了？沒有臨床癥狀，那間質(zhì)性肺病是不是也不重要？間質(zhì)性肺炎該咋治療？接下來，就讓我們揭開間質(zhì)性肺病的神秘面紗來一探究竟。 1、間質(zhì)性肺炎與間質(zhì)性肺病的愛恨糾葛很多人會混淆間質(zhì)性肺病與間質(zhì)性肺炎的概念，也有許多患者認為間質(zhì)性肺炎是間質(zhì)性肺病“發(fā)炎了”，其實不然，間質(zhì)性肺炎更傾向于醫(yī)學影像學或病理學描述，不是正式的疾病名稱，而間質(zhì)性肺病則是臨床醫(yī)生根據(jù)影像學、病理學及患者癥狀表現(xiàn)所做出的臨床診斷。通俗來講，兩者的關系更像是過程與結(jié)果的關系，可以這樣描述二者的關系：“間質(zhì)性肺病=肺間質(zhì)性的炎癥+臨床癥狀及體征”。 很多患者CT拍出來間質(zhì)性肺炎會覺得很恐慌，明明自己沒有咳嗽咳痰，發(fā)熱，胸痛等呼吸道癥狀，為啥要說自己生了肺炎，那接下來是不是要用抗生素了？間質(zhì)性肺炎并不是我們常見的的微生物感染引起的肺炎，而是體內(nèi)細胞的損傷破壞激活了身體的防御系統(tǒng)，當這種防御系統(tǒng)過強時，就出現(xiàn)了炎癥反應。所以間質(zhì)性肺炎的發(fā)生屬于無菌性炎癥反應，在沒有顯著呼吸道癥狀時不需要抗生素治療，反而言之，若有咳嗽咳痰增多，胸悶氣喘加重，則需要及時肺病科門診就診，由臨床醫(yī)生判斷病情后選擇治療方案。 2、間質(zhì)性肺病是不是惡性疾??？許多患者在拿到間質(zhì)性肺病的診斷報告時會發(fā)現(xiàn)自己血液學檢查腫瘤標志物等指標升高，從而惶恐不安，認為間質(zhì)性肺病會引起肺癌。這是一種錯誤的認知，間質(zhì)性肺病與肺癌并沒有直接的關系，腫瘤標志物的升高與間質(zhì)性肺病所引起的體內(nèi)上皮細胞破壞增生是相關的，尤其CEA（癌胚抗原），CA153，CA199等腫瘤學指標與間質(zhì)性肺病關系密切。所以間質(zhì)性肺病不屬于惡性疾病。 3、沒有癥狀的間質(zhì)性肺病可以忽視嗎？很多患者因為沒有臨床癥狀，即使CT報告提示肺間質(zhì)性改變，依然不夠重視，這樣往往會因為早期未及時干預治療而出現(xiàn)間質(zhì)性肺病持續(xù)進展，導致一系列肺部，心臟等并發(fā)癥。如肺心病，心衰，肺部感染等發(fā)病概率升高，肺腺癌發(fā)生率升高，肺動脈栓塞等。所以，一旦診斷為間質(zhì)性肺病，無論有無臨床癥狀，都應及時于肺病科就診。 4、間質(zhì)性肺病有哪些特點？間質(zhì)性肺病多出現(xiàn)在50歲以上人群中，其發(fā)病與有毒有害氣體吸入史，不良環(huán)境接觸史，職業(yè)史，吸煙史以及家族遺傳相關。部分類型間質(zhì)性肺病進展較慢，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，但是有些則進展較快，可于數(shù)日或數(shù)周內(nèi)急性發(fā)病。初始癥狀一般比較隱匿，如乏力，疲勞等，進展后可出現(xiàn)活動氣喘，胸悶，咳嗽（以干咳為主）等表現(xiàn)。如果出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰量較多等情況則提示間質(zhì)性肺病可能合并肺部感染，需及時于肺病科門診就診。 5、間質(zhì)性肺病應如何治療？間質(zhì)性肺病是否有特效的藥物針對治療是患者最為關心的內(nèi)容。到目前為止，間質(zhì)性肺病依然是不可治愈的疾病，“萬金油”激素類藥物的使用也只對部分類型的間質(zhì)性肺病有效，大部分應用激素后效果不佳，反而副作用明顯。而目前新聞等媒體報道中所提到的特效藥物如“吡非尼酮”及“尼達尼布”也并不是臨床意義上的特效藥，它們的有效性只針對于部分類型的間質(zhì)性肺病患者，且需滿足病情屬于輕至中度者，個體有效性差異也較大，同時副作用也比較明顯。然而近年來，隨著中醫(yī)中藥的發(fā)展，在延緩間質(zhì)性肺病的進展，減輕患者癥狀，提高生活質(zhì)量的方面，中醫(yī)藥干預治療優(yōu)勢顯著。通過活血化瘀，行氣散結(jié)，益氣扶正，補肺固腎等方法，根據(jù)患者病情，選用中藥針劑，中藥湯方及中醫(yī)輔助治療手段，在改善間質(zhì)性肺病患者病情方面具有顯著效果。2022年03月19日732
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薛靜主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 風濕免疫科 有病人問什么是間質(zhì)性肺?。亢唵蝸碚f是一種彌漫性的肺纖維化并可能伴隨非感染性炎癥的疾病。這種疾病影響的是肺間質(zhì)的成分，逐漸造成肺纖維化，呼吸功能下降，病人在臨床上表現(xiàn)為干咳為主的咳嗽，活動后氣急胸悶，晚期的病人需要長期吸氧，甚至呼吸機支持以及肺移植的治療。那間質(zhì)性肺病為什么和風濕病有關系呢？因為很多風濕病可以引起肺的病變，而在風濕相關肺的病變中最常見的就是間質(zhì)性肺病。我們經(jīng)常會強調(diào)如果出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，應該首先篩查是否有風濕病的病因，這里提醒廣大的病友注意以下癥狀：1皮疹：如果有臉上、手、胳膊肘、前胸，后背，特別是手指等部位的皮疹，需要小心是否有風濕病的可能；第二，化驗檢查，如果到正規(guī)醫(yī)院化驗出現(xiàn)了某些風濕指標的增高，比如說類風濕因子、自身抗體，肌炎譜抗體、抗核抗體等等也需要考慮風濕?。坏谌?，其他風濕病的癥狀，比如說有尿蛋白的表現(xiàn)或者關節(jié)痛等。總結(jié)來說，就是如果出現(xiàn)了風濕病的癥狀，我們需要考慮篩查一下有沒有出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，；如果出現(xiàn)了肺間質(zhì)病變，我們也反過來要查一下有沒有風濕病的可能。所以肺間質(zhì)病變，這個疾病和我們的風濕科的關系是密不可分的。風濕科目前設有間質(zhì)性肺病多學科門診，門診成員包括風濕科專家、呼吸科專家、放射科專家等四位專家聯(lián)合坐診，幫助間質(zhì)性肺病患者弄清疾病原因，盡快進入正規(guī)治療，控制病情。2022年03月12日1347
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郭強主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 風濕病科 大家對系統(tǒng)性紅斑狼瘡引發(fā)的狼瘡性腎炎一定不會陌生，但你知道嗎？系統(tǒng)性硬化（又稱硬皮病，SSc）也會累及腎臟。不僅如此，由于SSc是一種全身性自身免疫性疾病，因此可累及全身多個內(nèi)臟器官，表現(xiàn)為肺纖維化、胃腸道功能障礙和各種各樣的惡性腫瘤和腎危象。今天我們就來認識一下硬皮病相關的肺間質(zhì)病變和腎危象。 首先，我們來了解下什么是肺間質(zhì)病變。 肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是肺部受累的常見臨床表現(xiàn)之一，它是一種以彌漫性肺泡單位炎癥伴肺間質(zhì)纖維化為基本病變、累及肺泡間質(zhì)的異質(zhì)性疾病，文獻報道的肺間質(zhì)病變在SSc的發(fā)生比例約為：60%-100%，資料顯示部分繼發(fā)ILD的SSc病死率為：9%-30%[1]，可見在硬皮病患者中患有肺間質(zhì)病變的在半數(shù)以上甚至更多，這就需要在臨床醫(yī)療工作中，加強對肺部的檢測及盡早治療。 目前高分辨率CT最常用來檢查肺部情況，還有X線片、肺功能檢查等等，通常通過胸部CT就可以很好的分辨出肺損害，也可以在初診的時候進行6分鐘步行試驗，觀測患者肺功能。 而在治療方面，首先從常用的緩解病情抗風濕藥（DMARDs）說起?！凹装钡史窝住笔羌装钡剩∕TX）肺毒性的最典型表現(xiàn)，在MTX治療過程中, “MTX肺炎”的發(fā)生率為0.5%-7.25%。目前普遍認為對已有肺間質(zhì)的患者不宜應用MTX治療。 來氟米特（LEF）引起的肺間質(zhì)纖維化是一種較為少見但十分嚴重的并發(fā)癥，一般發(fā)生在應用LEF治療的20周內(nèi), 需要定期監(jiān)測。 TNF拮抗劑在肺間質(zhì)病變的治療中則存在爭議，近年來亦有病例報道稱英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普等抗TNF治療可引發(fā)引發(fā)嚴重的間質(zhì)性肺病。這種藥物引起的肺間質(zhì)纖維化預后通常較差，病死率高達1/3-2/3。 因此，在應用以上藥物時要慎重考慮并定期檢測肺部情況。 目前嘗試用于治療肺間質(zhì)病變的藥物有糖皮質(zhì)激素（GC），環(huán)磷酰胺（CTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、PPAR配體、吡非尼酮等。 GC可以通過抑制中性粒細胞和淋巴細胞的遷移、降低免疫復合物的水平、抑制肺泡巨噬細胞的功能起到抗炎和免疫抑制的作用。Pakas等[2]的研究表明, 應用潑尼松（1 mg/kg/d）聯(lián)合CTX治療肺間質(zhì)病變達12個月可明顯改善患者病情。 大量文獻報道CTX對肺間質(zhì)纖維化的治療有著積極的作用，包括肺功能的改善、癥狀的緩解和生存率的提高。近期在Goldin等[3]的隨機安慰劑對照試驗研究中，口服CTX組（≤2 mg·kg-1·d-1）在治療1年之后，用力肺活量、肺總量、呼吸評分、HRCT評分都明顯優(yōu)于安慰劑組，由此可見環(huán)磷酰胺對于治療肺間質(zhì)病變有著積極作用。 很多小樣本研究表明MMF對肺間質(zhì)纖維化確切有效，與CTX相比，MMF的毒性相對較小，耐受性較佳。在近期Swigris等[4]的研究中，28名CTD-ILD患者接受了MMF（2-2.5 g/d）的治療后其用力肺活量、肺總量、一氧化碳彌一氧化碳彌散量分別增加了2.3%，4.0%和2.6%，潑尼松平均用量由治療前的15 mg/d降低至10 mg/d，該研究表明MMF是一種很有前景的治療CTD-ILD的藥物，但仍需大樣本研究進一步評估其療效。 PPARγ配體在調(diào)節(jié)新陳代謝和炎癥反應等方面發(fā)揮著重要作用，近年來PPARγ配體亦是治療CTD-ILD的研究熱點之一，很多實驗表明PPARγ配體具有治療肺纖維化的作用，但仍需臨床試驗進一步研究。 吡非尼酮是一種羥基吡啶分子，它能抑制細胞增殖和TGF-β1的表達，促進膠原降解，從而抑制肺纖維化，資料表明其對減緩患者FVC的降低有著積極的作用。Taniguchi等[5]的隨機對照發(fā)現(xiàn)應用吡非尼酮的患者其肺活量的下降速率較安慰劑組降低，疾病無進展生存時間延長，表明吡非尼酮是一種耐受性較好的抗纖維化新藥。 其他抗纖維化藥物如青霉胺、抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸等目前也在積極探索中。 通常惡性高血壓和嚴重腎損害是SSc的主要特征，腎危象（SRCs）是一種相對少見的疾病，大約高達6%的SSc患者會出現(xiàn)，具有很高的發(fā)病率和死亡率。SRC定義為在SSc中新發(fā)急進性高血壓和/或快速進行性少尿腎衰竭；單純非惡性高血壓不伴氮質(zhì)血癥或其他腎臟異常，并不考慮腎危象，因此硬皮病患者尿檢異常和/或輕度氮質(zhì)血癥也不一定是腎危象。 硬皮病腎危象以進行性的腎功能惡化和快速上升的血壓為主要特征，腎血管早期表現(xiàn)為內(nèi)膜黏液樣增厚、血栓形成，伴或不伴纖維素樣壞死，隨后可出現(xiàn)“洋蔥皮樣”改變，慢性期僅表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜纖維性增厚或急性損傷后的機化，部分病例可出現(xiàn)血管外膜纖維化，并被認為是SSc和SRC的特征性病理改變。腎小動脈增生性狹窄（呈洋蔥皮樣外觀）和腎小球缺血性皺縮是主要表現(xiàn)。有研究表明，SSc患者的腎損害可以出自SRC，也可能是由于SSc導致的其他病變，或是重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎所導致的其他腎損傷等。 硬皮病腎危象的診斷標準： 收縮壓大于140?mmHg 舒張壓大于90?mmHg 收縮壓較基線水平升高30?mmHg 舒張壓較基線水平升高20?mmHg 血肌酐較基線水平升高50%或血肌酐高于標準上限20% 尿蛋白大于2+ 血尿大于2+ 血小板減少（小于100） 溶血：血涂片證實或網(wǎng)織紅細胞升高 高血壓腦病 SRC的發(fā)病機制是由于多種因素導致惡性高血壓和腎衰竭的惡性循環(huán)，硬皮病導致血管內(nèi)皮細胞損傷使得內(nèi)膜增生、管腔進行性狹窄，血流下降，腎小球旁器增生，腎素合成釋放增加，從而出現(xiàn)惡性高血壓、腎危象。另外，快速進展的皮膚改變、病史小于4年、近期發(fā)生心臟事件（比如心包炎、左室功能不全）、近期出現(xiàn)貧血、近3個月持續(xù)使用大于15 mg/d的激素以及抗RNA多聚酶抗體陽性都是可能出現(xiàn)SRC的危險因素。 關于SRC的治療，ACEI類藥物是最重要的治療手段，ACEI能顯著降低SRC的死亡率，約60%的SRC患者避免長期透析，而且在需要透析的患者中，ACEI也應與透析同時應用。如果ACEI已用至最大量但仍無法控制血壓，可以加用ARBs，但不可只單用ARBs，這樣不能有效控制SRC。需要注意的是，糖皮質(zhì)激素可能會誘發(fā)SRC，因此早期應維持劑量低于10-15 mg/d，服用糖皮質(zhì)激素的患者應密切監(jiān)測血壓和腎功能。 腎移植也是治療SRC的一種重要治療方法。2022年01月15日891
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)是一組獲得性的異質(zhì)性系統(tǒng)性風濕病,通常累及肌肉、皮膚及肺臟, lIM可分為不同亞組,包括皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)、包涵體肌炎(IBM)和免疫介導的壞死性肌炎(IMNM),雖然這是目前最常用的分類方法,但由于病理表現(xiàn)的重疊性,此分類方法并未從疾病本質(zhì)將不同亞型區(qū)分開來。近年來,隨著肌炎自身抗體的發(fā)現(xiàn),將肌炎特異性抗體(myositisspecific autoantibodies, MSAs)納入肌炎的分類標準可進一步將不同的臨床亞型區(qū)分開來,從而指導患者的治療和判斷患者預后。 一、首先了解這類病的發(fā)病機制 IIM發(fā)病機制的特征為具有基因易感性的個體在環(huán)境因素的誘導下激活免疫反應,天然免疫和適應性免疫均參與了其發(fā)生、發(fā)展。研究表明,T淋巴細胞可通過腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)誘導肌肉細胞死亡。TRAIL水平在PM和DM患者中均升高,且滴度與疾病活性相關,提示其可作為疾病活性的標志物或治療靶點。T細胞亦參與IIM-ILD（ILD即間質(zhì)性肺疾?。┑陌l(fā)病機制:IIM-ILD患者外周血及肺泡灌洗液(BALF)中CD4"+CXCR4+T細胞數(shù)量較其他結(jié)締組織病相關性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)和單純llM患者均升高,且外周血中CD4+CXCR4+T細胞水平與間質(zhì)性肺疾病(ILD)嚴重程度相關,為IIM-ILD死亡的獨立危險因素。體外實驗證實,CD4+CXCR4+T細胞可誘導成纖維細胞的增生和產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、平滑肌肌動蛋白(SMA)和膠原蛋白l,提示該亞群T細胞具有促纖維化的潛質(zhì)。Galindo Feria等研究表明、IIM-ILD患者BALF中外離出的CD4+T細胞在組氨酰轉(zhuǎn)移核糖核酸合成酶(HisRS或Jo-1)誘導下較對照組會產(chǎn)生更高的活性,結(jié)合BALF中HisRS抗體(Jo-1抗體)水平升高,提示肺內(nèi)T細胞在HisRS誘導下直接活化。此外,淋巴細胞的亞群會隨疾病活動程度而發(fā)生變化,未經(jīng)治療的DM患者外周幼稚CD4+T細胞和B細胞水平高于對照組,而幼稚CD8+T細胞及分化的淋巴細胞則下降;透導緩解期后過渡B細胞下降而記憶B細胞水平上升。 大量研究證實干擾素(IFN)和干擾素活化基因在肌炎的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。Ⅰ型IFN(IFN-1)和Ⅱ型IFN（IFN-2)信號通路分別在不同類型的肌炎中發(fā)揮作用?？购谏亓龇只嚓P基因-5(MDA5)陽性患者中存在lFN-1活化，且其與患者由于血管炎導致的皮膚病變相關；而IFN-2通路則在抗合成酶綜合征(ARS)患者中明顯活化。IFN參與JAK /STAT通路活化，提示JAK抑制劑在疾病中的治行作用。而且，因為不同的IFN活化存在于不同亞型的肌炎中,故可通過作用于不同IFN通路來治療不同類型的肌炎。 二、其次認識自身抗體 近年來,lIM相關自身抗體的不斷發(fā)現(xiàn)使臨床醫(yī)師對疾病異質(zhì)性的認識不斷深入，有別于傳統(tǒng)的以臨床特征對IlM進行分類的方式，自身機體對于累及器官、對治療反應和患者預后提供了有價值的信息。自身抗體可分為肌炎特異性抗體(MSAs)和肌炎相關性抗體(MAAs)?？购铣擅缚贵w(anti-synthase antibodies, ASA)是其中較為常見的一類抗體,包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗He、抗KS及抗Zo,這類抗體陽性的患者具有一組特殊的癥候群,即肌炎、肺間質(zhì)病變、對稱性多關節(jié)炎、急性發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象,稱為ARS。近年研究表明，ARS相關性ILD表現(xiàn)為明顯的肺間質(zhì)性炎癥、可逆的肺纖維化,以及相對較好的治療反應?？筆L-12陽性的ARS,ILD往往是首發(fā)癥狀?？罐D(zhuǎn)錄中介因子1(TIF1)抗體與腫瘤相關性DM相關,陽性患者在DM診斷時即發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率較陰性患者高?？筂DA5抗體陽性ILD患者與ARS相關性ILD患者相比,病情進展迅速,預后更差,且有1/3抗MDA5抗體陽性lLD患者并不合并肺外癥狀,抗MDA5抗體滴度和高水平鐵蛋白與患者發(fā)生快速進展型ILD（RP-ILD)及死亡相關,因此,對于RP-ILD患者進行肌炎自身機體的篩查尤為重要。在MAAs中,抗多發(fā)性肌炎硬皮病(PM- Scl)抗體陽性提示IIM與硬皮病重疊?？筊o-52抗體可與MSAs合并存在或單獨出現(xiàn),研究表明其陽性提示肌炎患者癥狀容易復發(fā),由于抗體陽性與補體下降相關,提示其可能通過免疫復合物的形成而致病。 三、認識抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關性間質(zhì)性肺疾病 上面看到，抗MDA5抗體陽性皮肌炎的相關性間質(zhì)性肺疾病，是病情進展迅速,預后更差的疾病，一旦發(fā)現(xiàn)且診斷明確，這種間質(zhì)性肺疾病的預后不良。 抗MDA5抗體可在DM中檢測到,主要與RP-ILD和預后不良相關。 Hoshino等比較21例抗MDA5抗體陽性DM患者和61例該抗體陰性DM患者的臨床特征,結(jié)果顯示,抗體陽性組ILD發(fā)生率較高(95% υs.32%, P2022年01月03日2670
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