2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述1例（男/50歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再程同步放化療-4DTOMO放療+電場(chǎng)治療（TTF）【摘要】本文綜述了2021年6月29日《Neuro-Oncology》上線的第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述的總體變化。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHOCNS5建立了CNS腫瘤命名和分級(jí)的不同方法，并強(qiáng)調(diào)了綜合診斷和分層報(bào)告的重要性。同時(shí)新定義了多種腫瘤類型和相關(guān)亞型，包括膠質(zhì)瘤、室管膜瘤，髓母細(xì)胞瘤均有重大改變。WHOCNS5將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型，成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有微血管增生、壞死和/或特定的分子特征如TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增和/或7號(hào)染色體擴(kuò)增/10號(hào)染色體缺失應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型；IDH突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤現(xiàn)被稱為IDH突變的星形細(xì)胞瘤WHO4級(jí)。所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是同一類型，分為CNSWHO2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)，并且新增CDKN2A/B位點(diǎn)純合缺失為IDH突變型星形細(xì)胞瘤中WHO4級(jí)的重要分子標(biāo)記物。同時(shí)新增兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤兩種類型，各包括4種類型，這些腫瘤的精確分類需要明確其關(guān)鍵分子特征，新增分子標(biāo)志物包括：彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變以及彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征做出診斷。WHOCNS5對(duì)室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤分類也有重大改變，包括幕上室管膜瘤ZFTA融合和YAP1融合、脊髓室管膜瘤MYCN擴(kuò)增以及后顱窩室管膜瘤PFA組和PFB組以及髓母細(xì)胞瘤新增多個(gè)亞群，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。此外，WHOCNS5納入了更多新的診斷技術(shù)如DNA甲基化譜分析、光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、分子遺傳學(xué)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(thefiftheditionoftheWHOClassificationofTumorsoftheCentralNervousSystem，WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHOCNS5是基于2016版和之后該領(lǐng)域的重大發(fā)展，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息和實(shí)踐方法聯(lián)盟(cIMPACT－NOW)的建議進(jìn)行更新。WHOCNS5通過進(jìn)一步推進(jìn)分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem，CNS)腫瘤分類中的作用從而實(shí)現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的變化，但仍然依賴于其他已建立的包括組織學(xué)和免疫組化在內(nèi)的腫瘤特征診斷方法。WHOCNS5腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)具體詳見表1，本綜述總結(jié)了主要的和具體的變化。總體改變1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類一直以來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類是基于組織學(xué)相關(guān)輔助檢測(cè)的結(jié)果（例如免疫組織化學(xué)，超微結(jié)構(gòu)）。近年來，分子標(biāo)記物在提供輔助診斷和明確診斷信息方面越來越重要。因此，WHOCNS5包含了許多對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的準(zhǔn)確分類有臨床病理學(xué)意義的分子的改變。表2列舉了對(duì)CNS腫瘤整合分類診斷變更有重要意義的關(guān)鍵基因和蛋白。WHOCNS5沒有推薦對(duì)單個(gè)診斷改變進(jìn)行分子評(píng)估的具體方法，除非該方法是診斷一種不同的腫瘤類型或亞型所必須的(詳見下文)。隨著分子標(biāo)記物在腦和脊髓腫瘤診斷中不斷進(jìn)展，如何進(jìn)行腫瘤分類成為新的挑戰(zhàn)。有些腫瘤可以按照分子特征來定義，有些腫瘤分子參數(shù)雖然支持它們的分類但并不是必須的，而其它一些腫瘤則很少或不需要使用分子方法來做診斷。因此，疾病病理分類是混亂的。對(duì)于一些腫瘤家族，WHOCNS5已經(jīng)根據(jù)以下特點(diǎn)來完成腫瘤分類診斷：通過基因變化(比如，IDH和H3狀態(tài))；通過松散的致癌相關(guān)性，比如MAPK通路改變；通過組織學(xué)和組織基因相似性甚至分子信號(hào)改變(比如，其它膠質(zhì)瘤下面列舉的腫瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤)；或許多是通過分子特征來定義新類型或亞型(比如，髓母細(xì)胞瘤)。這種混合分類法代表了當(dāng)前該領(lǐng)域的狀態(tài)，但可能只是向未來更精確分類過渡階段。比如兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在該腫瘤中一些腫瘤類型包含幾種共同分子特征的亞型，而其它類型則能根據(jù)一種單一特征來準(zhǔn)確定義，根據(jù)最終編輯的討論來達(dá)成共識(shí)。為了使WHOCNS5與其它五版的藍(lán)皮書標(biāo)準(zhǔn)一致，將使用“type”替代“entity”，“subtype”替代“variant”。表1的分類中只列出類型，亞型列舉在亞型部分，并在組織學(xué)和/或診斷分子病理學(xué)的各個(gè)章節(jié)中描述。例如，由于上述改變以及類型中分級(jí)的使用(見下文)，腦膜瘤是一個(gè)單一的類型，在分類中只有一項(xiàng)，亞型和分級(jí)詳見下文。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名WHOCNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會(huì)議建議，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名更加一致簡(jiǎn)單。過去一些腫瘤的命名以解剖學(xué)位置修飾(如第三腦室脈絡(luò)膜膠質(zhì)瘤)，而另外一些發(fā)生在特定部位(如髓母細(xì)胞瘤)的腫瘤卻沒有。某些腫瘤的命名包括基因分型(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)，而另一些有特定基因分型的腫瘤(如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤[AT/RT])卻沒有。因此新版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名盡可能簡(jiǎn)化，僅使用具有重要臨床價(jià)值的位置、年齡或基因分型來命名(例如，腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤)。特別是具有高度典型特征的腫瘤(例如，發(fā)生在第三腦室的脊索樣膠質(zhì)瘤)，也包含在腫瘤的定義和描述中。此外，腫瘤命名反映的形態(tài)學(xué)特征并不是在所有該類型腫瘤中都會(huì)出現(xiàn)，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯。同樣，在多形性黃色星形細(xì)胞瘤中，黃色瘤的改變可能僅限于一小部分細(xì)胞。盡管如此，這樣的腫瘤名稱也代表著特定的特征。這些腫瘤命名術(shù)語同時(shí)可能反映一定的歷史關(guān)聯(lián)的通用用法；例如，盡管在發(fā)育研究中尚未發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞，但髓母細(xì)胞瘤一詞在腫瘤命名術(shù)語中已根深蒂固，改變名稱可能會(huì)對(duì)依賴先前數(shù)據(jù)的臨床護(hù)理和科學(xué)研究以及流行病學(xué)研究造成重大影響。隨著腫瘤類型分級(jí)的改變(見下文)，諸如“間變性”之類的修飾詞未被常規(guī)包括在內(nèi)；因此，類似“間變性星形細(xì)胞瘤”和“間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的腫瘤名稱并不出現(xiàn)在這一分類中。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中基因和蛋白命名規(guī)則WHOCNS5參照HUGO基因命名委員會(huì)(HUGOGeneNomenclatureCommittee，HGNC)的基因符號(hào)和基因名稱系統(tǒng)(https：//www.genenames.org/)、人類基因組變異學(xué)會(huì)(HumanGenomeVariationSociety，HGVS)對(duì)序列變異的建議(http：//varnomen.hgvs.org/)及《國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名體系2020染色體改變報(bào)告指南》?；蚍?hào)以斜體顯示，但蛋白質(zhì)和基因家族(如IDH基因家族)不以斜體顯示。序列改變的編碼方式：編碼DNA序列，用前綴“c.”報(bào)告相對(duì)于轉(zhuǎn)錄本參考序列的序列改變，后跟核苷酸編號(hào)和核苷酸變化。編碼蛋白質(zhì)序列用前綴“p.”后跟參考氨基酸、氨基酸編號(hào)和突變產(chǎn)生的變異氨基酸。例如，最常見的BRAF突變就是BRAF：c.1799T＞Ap.Val600Glu(若選擇選單字母氨基酸代碼則為BRAF：c.1799T＞Ap.V600E)。值得注意的是，該示例建立在先前已定義了特定的BRAF轉(zhuǎn)錄參考序列版本的基礎(chǔ)上，例如NM_004333.5。對(duì)于某些基因，例如H3組蛋白中的基因，可能會(huì)與氨基酸編號(hào)混淆。由于組蛋白氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，導(dǎo)致與來自相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄本的預(yù)測(cè)序列相比，在編號(hào)上存在單個(gè)氨基酸的差異。因此，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，到目前為止對(duì)許多癌癥中組蛋白序列改變的描述與HGVS的編號(hào)不同。然而，下一代測(cè)序報(bào)告遵循HGVS指南。這兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號(hào)中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg(G34R)，或H3-3A：c.83A＞Tp.Lys28Met(K27M)。在上述例子中，需要預(yù)先定義參考轉(zhuǎn)錄序列的版本。4.CNS腫瘤分級(jí)幾十年來，CNS腫瘤的分級(jí)一直不同于其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于過去的CNS腫瘤分級(jí)在神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)踐中已經(jīng)根深蒂固，在保留過去CNS腫瘤分級(jí)關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，WHOCNS5已將CNS腫瘤的分級(jí)向非CNS腫瘤分級(jí)靠攏。WHOCNS5對(duì)CNS腫瘤分級(jí)有兩個(gè)具體的改變：使用阿拉伯?dāng)?shù)字(而不是羅馬數(shù)字)和腫瘤按類型(而不是跨不同腫瘤類型)分級(jí)。盡管如此，由于CNS腫瘤分級(jí)仍然與其他腫瘤分級(jí)系統(tǒng)不同，WHOCNS5贊成在腫瘤分級(jí)時(shí)使用術(shù)語“CNSWHO分級(jí)”(表3~6)。阿拉伯?dāng)?shù)字和羅馬數(shù)字——傳統(tǒng)上，CNSWHO腫瘤分級(jí)是用羅馬數(shù)字表示。然而，WHOCNS5強(qiáng)調(diào)了更統(tǒng)一的腫瘤分類和分級(jí)方法，并支持使用阿拉伯?dāng)?shù)字進(jìn)行分級(jí)。此外，在腫瘤分級(jí)系統(tǒng)中使用羅馬數(shù)字的隱患在于，“Ⅱ”和“Ⅲ”或“Ⅲ”和“Ⅳ”可能會(huì)被相互誤認(rèn)，印刷錯(cuò)誤可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。而當(dāng)每種腫瘤類型都有不同的名稱時(shí)，這是不太可能發(fā)生的，例如，除了“Ⅲ”級(jí)之外，還存在“間變性”（見表3）。腫瘤類型內(nèi)分級(jí)——傳統(tǒng)上每個(gè)CNS腫瘤實(shí)體都有分級(jí)，并且該分級(jí)適用于不同的腫瘤實(shí)體。例如，在WHO以前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細(xì)胞瘤，它被自動(dòng)匹配為WHOⅢ級(jí)。而間變性(惡性)腦膜瘤也被歸為WHOⅢ級(jí)，這些不同類別的WHOⅢ級(jí)腫瘤預(yù)計(jì)有大致相似的生存時(shí)間。但間變性星形細(xì)胞瘤的臨床演變通常與間變性(惡性)腦膜瘤有很大不同。因此，該方法將腫瘤分級(jí)與理想化的臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)，例如，WHOⅠ級(jí)腫瘤可以通過手術(shù)切除治愈；而WHOⅣ級(jí)腫瘤是高度惡性的，若缺乏有效治療則會(huì)在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)死亡。這種實(shí)體特異性和基于臨床腫瘤分級(jí)方法不同于其它非CNS腫瘤的分級(jí)方法，其他器官系統(tǒng)中的大多數(shù)腫瘤都在腫瘤類型內(nèi)分級(jí)，例如，乳腺癌或前列腺癌是根據(jù)其特定的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)的。在2016年CNSWHO分類中，對(duì)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤的分級(jí)采用了這種方式，使用單一名稱，但可選擇3個(gè)級(jí)別。在WHOCNS5中，在腫瘤類型內(nèi)進(jìn)行分級(jí)的轉(zhuǎn)變已擴(kuò)展到許多類別的腫瘤(表3和表5)。這種轉(zhuǎn)變的原因如下：①在使用與腫瘤類型相關(guān)的分級(jí)方面提供更大的靈活性；②強(qiáng)調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性而不是相似的臨床行為；③符合非CNS腫瘤類型的WHO分級(jí)方式。臨床病理分級(jí)——盡管幾十年來CNS腫瘤級(jí)別一直與臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)(見上文)，WHOCNS5大體上保留了以前版本中腫瘤級(jí)別的范圍。因此，IDH突變型星形細(xì)胞瘤來自CNSWHO2~4級(jí)，腦膜瘤來自CNSWHO1~3級(jí)。也就是說，至少到目前為止，沒有CNSWHO1級(jí)的IDH突變型星形細(xì)胞瘤，也沒有CNSWHO4級(jí)的腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤是據(jù)其預(yù)期的自然病程進(jìn)行分級(jí)的，某些惡性腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤)即使經(jīng)過有效治療后預(yù)后良好，在WHOCNS5中也被指定為CNSWHO4級(jí)，特別是在具有特定分子分型如WNT活化髓母細(xì)胞瘤。上述分級(jí)方法是一種折衷，因?yàn)樽畛醯哪[瘤預(yù)后相關(guān)性研究是基于自然病程，當(dāng)時(shí)有效的治療方法很少。在現(xiàn)代治療的背景下，可以極大地影響患者的生存，對(duì)每種腫瘤類型進(jìn)行分級(jí)的必要性是值得商榷的。事實(shí)上，在WHOCNS5的編輯討論中，有專家認(rèn)為，如果分級(jí)可能會(huì)混淆臨床護(hù)理，則不應(yīng)進(jìn)行分級(jí)(表6)。例如，WNT活化的髓母細(xì)胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療會(huì)有侵襲性，但其對(duì)目前的治療方法反應(yīng)較好，因此幾乎所有患者都能長(zhǎng)期存活。將這種腫瘤分類為CNSWHO4級(jí)，相當(dāng)于許多不能治療具有較差結(jié)局的兒童腦腫瘤，在臨床上討論治療方案時(shí)，可能會(huì)有對(duì)預(yù)后做出錯(cuò)誤估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)。相反，根據(jù)其良好的結(jié)果將該腫瘤指定為CNSWHO1級(jí)，并因此等同于僅基于手術(shù)具有相似預(yù)后的腫瘤，這無疑給出了腫瘤是生物學(xué)良性的誤判。結(jié)合分子和組織學(xué)分級(jí)——傳統(tǒng)CNS腫瘤分級(jí)主要基于組織學(xué)特征，但某些分子標(biāo)志物現(xiàn)在可以提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息。為此，分子標(biāo)志物現(xiàn)已被添加為分級(jí)的生物標(biāo)志物，并用于進(jìn)一步評(píng)估多種腫瘤類型的預(yù)后。WHOCNS5中的例子包括IDH突變型星形細(xì)胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤中TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增和+7/-10拷貝數(shù)變化（即使在組織學(xué)級(jí)別較低的情況下，允許分類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，即IDH野生型CNSWHO4級(jí)）。換言之，分子標(biāo)志物有時(shí)可以增加組織學(xué)在分級(jí)中的價(jià)值。需要注意的是，CNSWHO級(jí)別因此不再局限于以前建議的組織學(xué)級(jí)別。5.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷后綴NOS和NEC的使用能夠區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)的、特征明確的WHO診斷和其它診斷：①缺乏必要的診斷信息(如分子)或②無法進(jìn)行診斷(如WHO診斷)或檢測(cè)結(jié)果為陰性。添加NOS后綴表示給出特定WHO診斷所需的診斷信息(組織學(xué)或分子)不足，表明分子檢測(cè)尚未進(jìn)行或檢測(cè)失敗。另一方面，NEC后綴表示已經(jīng)成功進(jìn)行了必要的診斷檢測(cè)，但結(jié)果并不允許進(jìn)行WHO診斷；例如，臨床、組織學(xué)、免疫組化和/或遺傳特征不匹配。NEC診斷是病理學(xué)家所稱指的“描述性診斷”，病理學(xué)家使用非WHO診斷來對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。在這方面，NEC的診斷提醒腫瘤學(xué)家，即盡管符合病理診斷，但腫瘤不符合標(biāo)準(zhǔn)的WHO診斷。與WHO的診斷一樣，使用分層綜合報(bào)告(見下文和表4~6)有助于NEC和NOS的診斷。6.新的診斷技術(shù)許多新技術(shù)影響著腫瘤的分類。這些方法包括光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、免疫組化、分子遺傳學(xué)，以及最近的各種組學(xué)分析方法。每一次新方法的出現(xiàn)都對(duì)腫瘤的分類進(jìn)行了補(bǔ)充和輔助，而不是徹底取代其他方法。在過去的幾十年里，基于核酸的方法(例如，DNA和RNA測(cè)序、DNA熒光原位雜交、RNA表達(dá)譜分析)已經(jīng)清楚地顯示了它們對(duì)腫瘤診斷和分類的貢獻(xiàn)能力，并且已在第四次修訂(2016版)和WHOCNS5中得到印證。隨著2016年分類的修訂，此類技術(shù)在全球范圍內(nèi)的實(shí)用性不斷增加。因此，WHOCNS5納入了更多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。在過去的十年里，甲基化譜-使用氬射線確定基因組中的DNA甲基化模式-已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的一種強(qiáng)有力的方法，在過去幾年的各種出版物中有詳細(xì)介紹。大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型可以通過其甲基化譜有效地識(shí)別，但要注意的是，甲基化譜的最佳檢測(cè)方法和調(diào)節(jié)問題仍有待解決，且該技術(shù)目前尚未廣泛應(yīng)用。拷貝數(shù)改變也可以從甲基化數(shù)據(jù)中獲得，例如，1p/19q共缺失、+7/-10特征譜、擴(kuò)增、純合性缺失以及基因融合等事件。目前，當(dāng)與包括組織學(xué)在內(nèi)的其他標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)一起使用時(shí)，甲基化譜是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法。事實(shí)上，絕大多數(shù)腫瘤類型和亞型也可以通過其他技術(shù)可靠地識(shí)別，例如，結(jié)合形態(tài)特征和特定遺傳學(xué)改變。另一方面，甲基化譜可能是表征某些具有異常形態(tài)特征的腫瘤的最有效的方法，也可能是目前識(shí)別某些罕見腫瘤類型和亞型的唯一方法。當(dāng)少量的活組織樣本限制了標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的使用時(shí)，該方法也是有用的。甲基化譜也可以用作遺傳事件的替代標(biāo)記，例如，在沒有檢測(cè)IDH突變狀態(tài)的情況下，甲基化特征可以作為IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的替代標(biāo)記，但是當(dāng)靶向治療和臨床試驗(yàn)需要在患者治療前證明特定突變時(shí)，甲基化譜不能作為替代。對(duì)于甲基化譜分析的結(jié)果，必須注意校準(zhǔn)分?jǐn)?shù)閾值；閾值可以設(shè)置為0.84或0.90，病理學(xué)家應(yīng)當(dāng)在分?jǐn)?shù)低于0.84時(shí)謹(jǐn)慎做出建議診斷，如果分?jǐn)?shù)低于0.50則應(yīng)放棄。與其他診斷檢查一樣，病理學(xué)家在解釋結(jié)果時(shí)必須考慮組織學(xué)特征(如腫瘤細(xì)胞數(shù)量和純度)；例如，甲基化譜可能難以對(duì)低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類。因此，對(duì)于WHOCNS5，假設(shè)幾乎所有（但不是所有）腫瘤類型都有著對(duì)應(yīng)的甲基化特征；然而，關(guān)于甲基化譜的信息包括在基本和理想診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義部分，該方法可以為診斷提供更關(guān)鍵的指導(dǎo)。7.綜合和分層診斷由于分子信息在CNS腫瘤分類中越來越重要，診斷報(bào)告需綜合不同類型數(shù)據(jù)。WHOCNS5體現(xiàn)了綜合診斷的運(yùn)用。即使是不包含分子術(shù)語的診斷也可能需要一個(gè)分子特征來進(jìn)行診斷（如AT/RT）。因此為了全面展示現(xiàn)有的診斷信息，強(qiáng)烈建議使用分層診斷報(bào)告，這一點(diǎn)得到了國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)會(huì)-哈勒姆共識(shí)指南和癌癥報(bào)告國(guó)際合作組織的認(rèn)可。報(bào)告特點(diǎn)是在頂部有一個(gè)整合診斷，然后是分層顯示組織學(xué)、分子和其他關(guān)鍵類型信息(表4)。部分腫瘤類型列出的診斷命名是通用的（例如，兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路改變型)；對(duì)于這些類型，從相關(guān)組織學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)中提取相關(guān)診斷信息，對(duì)于達(dá)到特定的整合診斷是必要的。此方法在每個(gè)腫瘤分組中都有描述，并與2016年CNSWHO對(duì)髓母細(xì)胞瘤的分類以及cIMPACT-NOWUpdate4對(duì)小兒低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤的建議相似：組織學(xué)命名與基因?qū)W定義聯(lián)合整合診斷(表4~6)。盡管每個(gè)列表可能包含許多項(xiàng)，但某些組合比其他組合更常見。以彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK通路改變?yōu)槔?，由分層描述形成的整合診斷數(shù)量是可控的，而其中常見的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。在WHOCNS5中，主要以表格方式陳列腫瘤類型的基本和可用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，旨在評(píng)估診斷標(biāo)準(zhǔn)以及整合診斷。包括基本診斷(必須具備的特征)，但可能有不同的組合，即不是所有診斷標(biāo)準(zhǔn)都需要。對(duì)于這些診斷類型，應(yīng)該密切注意基本診斷標(biāo)準(zhǔn)表中“和”與“或”的使用。另一方面，診斷標(biāo)準(zhǔn)中還有“充分非必要”的特征，是明確支持診斷，但本身不是必需的特征。8.腫瘤新類型和修訂命名具體變化見下文。WHOCNS5接納了多種新類型(表7)，以及顯示更明顯的微觀特征（圖1~8）。此外，更改一些腫瘤實(shí)體的命名方法，既闡述分子表型改變，又遵循了cIMPACT-NOWUpdate6的命名指南(表8)。其他命名方法修訂為與其他藍(lán)皮書一致。部分新類型腫瘤需要進(jìn)一步研究才能被認(rèn)可，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床病理學(xué)上似乎不同。這3種新腫瘤實(shí)體在表格中用斜體表示；具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣特征和簇狀核(DGONC)的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤；篩狀神經(jīng)上皮腫瘤；顱內(nèi)間葉性腫瘤，F(xiàn)ETCREB融合陽(yáng)性。已發(fā)表的文獻(xiàn)仍然質(zhì)疑腫瘤新類型的性質(zhì)，例如神經(jīng)上皮腫瘤，PATZ1融合陽(yáng)性，文獻(xiàn)中只描述了少數(shù)病例。雖然未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這些病變具有明顯的分子改變，但它們的組織病理學(xué)外觀和臨床發(fā)展存在明顯的異質(zhì)性，因此需要更多已發(fā)表的數(shù)據(jù)來評(píng)估這些病例是否是不同的腫瘤類型。具體改變1.膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，神經(jīng)元腫瘤WHOCNS5采取了一種新的方法來區(qū)分膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤，并將它們分成了以下六類：①成人彌漫性膠質(zhì)瘤(成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見的神經(jīng)源性腫瘤，例如：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)；②兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤(預(yù)后較好)；③兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤(常具有侵襲性)；④局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(與第1、2、3組的“彌漫性”不同，“局限性”指的是腫瘤更堅(jiān)實(shí)的生長(zhǎng)模式；⑤膠質(zhì)神經(jīng)元性和神經(jīng)元性腫瘤(一組不同的腫瘤，以神經(jīng)元分化為特征)；⑥室管膜瘤(現(xiàn)在根據(jù)位置，組織和分子特征進(jìn)行分類)。脈絡(luò)叢腫瘤具有明顯的上皮特征，不同于膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤的分類增加了14種新的類型(表7)。對(duì)于其中的一些類型，特別是兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤H3野生型和IDH野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤MAPK通路改變，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征才能做出診斷。也有一些現(xiàn)有的命名發(fā)生了變化，比如彌漫性中線膠質(zhì)瘤現(xiàn)在被命名為“H3K27改變型”，而不是“H3K27M突變型”。星形母細(xì)胞瘤被分為“MN1改變型”，盡管還需要進(jìn)一步的工作來建立明確的組織病理學(xué)和分子標(biāo)志物，MN1改變的星形細(xì)胞瘤可以與具有相似基因改變的形態(tài)相似的神經(jīng)上皮腫瘤區(qū)分開來。對(duì)于其他腫瘤類型，包括遺傳和解剖位點(diǎn)修飾物的命名變化遵循cIMPACT-NowUpdate6和cIMPACT-NowUpdate7的建議。幾乎所有這些新發(fā)現(xiàn)的類型都可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子分型進(jìn)行診斷。彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型重要的是，WHOCNS5認(rèn)識(shí)到主要發(fā)生在成人(稱為“成人型”)和主要發(fā)生在兒童(稱為“兒童型”)的彌漫性膠質(zhì)瘤之間的臨床和分子差異。請(qǐng)注意最后一句中“主要”一詞的使用，因?yàn)閮和湍[瘤有時(shí)可能發(fā)生在成人身上，尤其是年輕人，而成人型腫瘤可能更少發(fā)生在兒童身上。然而，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤在明確預(yù)后和生物學(xué)上不同的腫瘤分類方面更進(jìn)一步。這樣區(qū)分旨在改善兒童和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的護(hù)理。簡(jiǎn)化常見成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類在2016年更新的第四版CNS分類中，成人常見的彌漫性膠質(zhì)瘤分為15類，并且加以分級(jí)(例如，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤類型不同)，有些附加NOS(例如，彌漫性星形細(xì)胞瘤，NOS)。而WHOCNS5只包括3種類型：星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。此次分類重點(diǎn)是：①更加普遍地使用NOS和NEC術(shù)語；②認(rèn)識(shí)分子診斷意義，更客觀的定義腫瘤類型(例如，少突星形細(xì)胞瘤或IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤)；③使用分級(jí)進(jìn)行分類，而不是要求每個(gè)分級(jí)有不同的名稱(見上文)。此外，在第五版世衛(wèi)組織藍(lán)皮書中，亞型(如膠質(zhì)肉瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)未列入分類，但這些經(jīng)典亞型在各自章節(jié)中進(jìn)行討論。常見成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤命名和分級(jí)在2016年WHO分類中，IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤根據(jù)組織學(xué)參數(shù)分為3種不同的腫瘤類型(彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)。現(xiàn)在，所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是單一類型(星形細(xì)胞瘤，IDH突變型)，然后被分為CNSWHO2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)。此外，分級(jí)不再完全是組織學(xué)的，因?yàn)镃DKN2A/B純合缺失的存在導(dǎo)致CNSWHO分級(jí)為4級(jí)，即使沒有微血管增生或壞死。對(duì)于成人的IDH野生型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞（NB：彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞）腫瘤，許多文獻(xiàn)已表明存在3個(gè)基因參數(shù)中的1個(gè)或多個(gè)(TERT啟動(dòng)子突變，EGFR基因擴(kuò)增，7號(hào)染色體增加和10號(hào)染色體完全丟失[+7/-10])組合似乎足以確定WHO最高等級(jí)。因此，成人IDH野生型彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤如果有微血管增生或壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。然而，發(fā)生在年輕人群的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤，應(yīng)考慮為不同類型的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤(見下文)。兒童彌漫性低級(jí)別及高級(jí)別膠質(zhì)瘤從概念和實(shí)踐上新增兩種新類型用以區(qū)分兒童類型膠質(zhì)瘤與其他彌漫性膠質(zhì)瘤是非常必要：分別是兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤。低級(jí)別組包括4種，其特征是腦內(nèi)彌漫性生長(zhǎng)，但存在重疊的組織學(xué)特征，特異性較差；總之，分子研究有助于病變定性。在CNS5中這4種類型分別為彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質(zhì)瘤；青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤(通?？s寫為PLNTY，圖1)；以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變。最后一種診斷包括星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的腫瘤。與大多數(shù)其他膠質(zhì)瘤類型一樣，這些腫瘤的精確分類需要分子特征，并以分級(jí)診斷形式綜合組織病理學(xué)和分子信息。并且明確的分子特征為這類腫瘤的靶向治療奠定基礎(chǔ)。高級(jí)別組也包括4種類型：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(圖2)；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變?cè)涣腥?016年的分類，但如上所述，它的名稱已被更改，以反映這樣一個(gè)事實(shí)，即除了先前發(fā)現(xiàn)的H3K27突變外，其他變化(例如，EZHIP蛋白過度表達(dá))也可以定義這一實(shí)體，其余3個(gè)為新識(shí)別的類型。彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3野生型和IDH野生型都是H3和IDH基因家族的野生型，和許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型一樣，需要分子特征以及整合組織病理學(xué)和分子數(shù)據(jù)來診斷。神經(jīng)元和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在WHOCNS5中，所有含有神經(jīng)元成分的腫瘤仍歸為一類。新增三種類型，盡管第一種是臨時(shí)的(即：很可能在未來的分類中成為一種完全被認(rèn)識(shí)的類型，但目前正在等待進(jìn)一步的特征描述)：DGONC(臨時(shí)性)；粘液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(圖3)；以及曾在2016年關(guān)于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤中被討論的多結(jié)節(jié)及空泡狀神經(jīng)元腫瘤(圖4)。室管膜瘤現(xiàn)在應(yīng)該根據(jù)組織學(xué)和分子特征以及解剖部位組合分類，它們分為幕上、后顱窩(PF)和脊髓間的分子群(表1)。WHOCNS5現(xiàn)列出幕上室管膜瘤的兩種分子分型：一種是ZFTA(Cllorf95的新名稱，它比RELA更能代表腫瘤類型)融合，另一種是YAP1融合。和用MYCN擴(kuò)增狀態(tài)定義脊髓腫瘤一樣，PF室管膜瘤同時(shí)也有兩種分子定義類型：PFA組和PFB組。還列出了由解剖位置而不是分子改變定義的室管膜瘤，當(dāng)分子分析發(fā)現(xiàn)特定部位的室管膜瘤與用于定義室管膜瘤的分子改變不同時(shí)，或者當(dāng)分子分析失敗或不可用時(shí)，可以用解剖位置來定義室管膜瘤。如上所述，前一種情況使用NEC后綴，而后者使用NOS后綴。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型；目前雖然可以通過甲基組研究來鑒定這些腫瘤，但分子分類并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價(jià)值。與WHO以前的分類不同，粘液性乳頭狀室管膜瘤現(xiàn)在被認(rèn)為是CNSWHO2級(jí)而不是1級(jí)，因?yàn)楝F(xiàn)在認(rèn)為它的復(fù)發(fā)可能性與傳統(tǒng)的脊髓室管膜瘤相似。乳頭狀室管膜瘤、透明細(xì)胞瘤和伸長(zhǎng)細(xì)胞瘤亞型不再被列為室管膜瘤的亞型，被室管膜瘤的組織學(xué)描述取代。長(zhǎng)期以來，關(guān)于室管膜瘤分級(jí)的可重復(fù)性和臨床病理效用一直存在爭(zhēng)議。盡管在幕上室管膜瘤成人患者的治療分層中使用WHO分級(jí)仍然是既定的做法，但是該患者群體中分子改變的全部臨床相關(guān)性正在評(píng)估中。WHOCNS5只允許在3個(gè)解剖部位中的一個(gè)作出室管膜瘤的組織學(xué)診斷；不再列出“間變性室管膜瘤”。盡管如此，對(duì)于WHOCNS5中的其他腫瘤，病理學(xué)家仍然可以根據(jù)室管膜瘤的組織學(xué)特征，選擇將CNSWHO分級(jí)為2級(jí)或3級(jí)。在綜合診斷中，可以在特定級(jí)別中顯示CNSWHO分級(jí)。2.脈絡(luò)叢腫瘤分類基本保持不變，盡管這個(gè)腫瘤家族已經(jīng)與原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤分開，原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤的特征是膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化較多，上皮分化較少。3.髓母細(xì)胞瘤WHOCNS5改變了髓母細(xì)胞瘤的分類，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。最初，Consensus建立了4個(gè)主要分子群：WNT激活、SHH激活、第3組和第4組。2016年的分類包括WNT和SHH髓母細(xì)胞瘤，SHH腫瘤根據(jù)TP53狀態(tài)進(jìn)行劃分(其中TP53突變型和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特征)。非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤包括第3組和第4組腫瘤。這些群體在WHOCNS5(表1)中有代表；然而，通過大規(guī)模甲基化和轉(zhuǎn)錄組圖譜，在4個(gè)主要分子群體以下的更小的水平上出現(xiàn)了新的亞群。SHH有4個(gè)亞組，非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤有8個(gè)亞組。像髓母細(xì)胞瘤的四個(gè)主要分子群一樣，這些亞群中的一些與臨床病理和遺傳學(xué)特征有關(guān)，具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。一個(gè)例子是SHH1和SHH2兩個(gè)亞型(4個(gè)亞型中的2個(gè))，這兩個(gè)亞型均以兒童髓母細(xì)胞瘤為主。這些亞組顯示出明顯不同的結(jié)果，最近的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，特定的化療方案可以幫助那些預(yù)后較差的腫瘤患者，表明這些差異可能是預(yù)測(cè)性的，而不僅僅是預(yù)后。2016年WHO分類中列出的髓母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)分類包括4種形態(tài)學(xué)類型：經(jīng)典型、結(jié)締組織增生性/結(jié)節(jié)性、髓母細(xì)胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)(MBEN)和大細(xì)胞/間變型。這些現(xiàn)在已經(jīng)合并成一個(gè)部分，描述它們?yōu)橐环N包含性腫瘤類型的形態(tài)學(xué)模式，組織學(xué)定義的髓母細(xì)胞瘤。形態(tài)學(xué)上的差異有其特定的臨床聯(lián)系，分子定義的髓母細(xì)胞瘤與形態(tài)學(xué)模式有明顯的聯(lián)系。幾乎所有的WNT腫瘤都具有典型的形態(tài)學(xué)，大多數(shù)大細(xì)胞/間變性腫瘤要么屬于SHH-3亞組，要么屬于Grp3/4亞組2。考慮到髓母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性和根據(jù)組織病理學(xué)和分子特征相結(jié)合對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分類的需要，這些腫瘤應(yīng)該以分層和綜合的形式報(bào)告。對(duì)于這些病變，在適當(dāng)?shù)那闆r下也存在NOS和NEC選項(xiàng)。4.其他胚胎性腫瘤除髓母細(xì)胞瘤外包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)；多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤(ETMR)；CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR2激活型；和伴BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD，圖5)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。在舊版分類中已包括了AT/RT與ETMR，新增伴FOXR2激活的CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤和伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。此外CNS5新識(shí)別了3種分子亞型的AT/RT和一種伴DICER1改變的ETMR(區(qū)別于更常見的C19MC類型)。伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在WHOCNS5中被歸為胚胎性腫瘤，但并未明確這些腫瘤是否為神經(jīng)外胚層來源。BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)在一些形態(tài)相似的肉瘤中有報(bào)道，但目前對(duì)于這些腫瘤是神經(jīng)上皮還是間質(zhì)性腫瘤暫未達(dá)成共識(shí)；這些腫瘤的病理分型可能會(huì)根據(jù)今后的發(fā)現(xiàn)而改變。篩狀神經(jīng)上皮腫瘤(CRINET)是一個(gè)新引入該分類的暫定類型。廣義的CNS胚胎性腫瘤也被包括在胚胎性腫瘤內(nèi)，從而定義某些特定類型的診斷，如NEC或NOS?？紤]到有時(shí)病變中存在組織學(xué)與分子的復(fù)雜性，一份完整的分級(jí)診斷報(bào)告有助于透明和有效地交流相關(guān)腫瘤特征。5.松果體腫瘤松果體腫瘤包括松果體細(xì)胞瘤、中度分化的松果體實(shí)體瘤和松果體母細(xì)胞瘤，以及松果體區(qū)乳頭狀瘤(PTPR)。WHOCNS5新增松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣腫瘤，SMARCB1突變型(圖6)，這是一種缺乏惡性組織病理學(xué)征象的罕見SMARCB1突變型。關(guān)于松果體腫瘤的生物學(xué)行為，PPTID、PTPR和SMARCB1突變型促纖維增生型粘液樣腫瘤的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍有許多問題有待確定。重要的是，分子研究在松果體腫瘤的診斷中發(fā)揮了作用。例如，KBTBD4框內(nèi)插入是診斷PPTID的理想標(biāo)準(zhǔn)。使用甲基化分析，松果體母細(xì)胞瘤可分為4種分子亞型：松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變1型，見于兒童且以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變2型，多見于大齡兒童且預(yù)后相對(duì)較好，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細(xì)胞瘤，MYC/FOXR2激活型，見于嬰兒，有MYC激活和FOXR2過表達(dá)；松果體母細(xì)胞瘤，RB1突變型，見于嬰兒且與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相類似。6.腦膜瘤腦膜瘤在WHOCNS5中被認(rèn)為是單一類型，其15個(gè)亞型反映了廣泛的形態(tài)學(xué)譜?，F(xiàn)在強(qiáng)調(diào)定義不典型或間變性(即2級(jí)和3級(jí))腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適用于任何潛在亞型。在以前的分類中，脊索樣型腦膜瘤和透明細(xì)胞型腦膜瘤的復(fù)發(fā)率高于普通CNSWHO1級(jí)腦膜瘤，因此被歸為CNSWHO2級(jí)；更大規(guī)模的前瞻性研究將有助于驗(yàn)證這些建議的CNSWHO2級(jí)分類，并提供額外的預(yù)后生物標(biāo)志物。過去橫紋肌樣型腦膜瘤和乳頭型腦膜瘤符合CNSWHO3級(jí)，不考慮其他任何惡性腫瘤指征。然而乳頭狀和橫紋肌樣特征常伴有其它侵襲性特征，因此最近的許多研究建議這些腫瘤的分級(jí)不應(yīng)僅以橫紋肌樣細(xì)胞學(xué)或乳頭狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。一些分子生物標(biāo)志物也與腦膜瘤的分類和分級(jí)相關(guān)，包括SMARCE1(透明細(xì)胞亞型)、BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌型亞型)突變、TERT啟動(dòng)子突變和/或CDKN2A/B純合子缺失(CNSWHO3級(jí))、H3K27Me3核表達(dá)缺失(其預(yù)后可能更差)和甲基化分析(預(yù)后分型)。7.間葉性非腦膜上皮性來源的腫瘤WHOCNS5盡量使間葉性非腦膜上皮來源的腫瘤的術(shù)語與WHO骨和軟組織腫瘤藍(lán)皮書中術(shù)語保持一致。WHOCNS5目前只包括僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，或與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相似但經(jīng)常發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；一些常見的軟組織腫瘤(如平滑肌瘤)可極罕見的發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于其診斷指標(biāo)與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相同，因此不再歸入此類。新增類型有顱內(nèi)間質(zhì)性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽(yáng)性(暫定)；伴CIC重排的肉瘤；顱內(nèi)原發(fā)性肉瘤，DICER1-突變型(圖7)。在2016年CNS分類中使用的混合術(shù)語“孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤”現(xiàn)在去除“血管外皮細(xì)胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，與軟組織病理診斷術(shù)語保持一致，但新修訂的三級(jí)CNS分級(jí)方案在不同部位有區(qū)別。8.神經(jīng)腫瘤神經(jīng)腫瘤的分類發(fā)生了一些變化。因?yàn)楦鄙窠?jīng)節(jié)瘤涉及交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的特化神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，現(xiàn)在被歸在神經(jīng)腫瘤中。由于免疫組化和DNA甲基化的差異以及缺乏家族關(guān)聯(lián)性，馬尾/終絲區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤現(xiàn)被認(rèn)為是一種不同于其它部位常見副神經(jīng)節(jié)瘤的腫瘤類型。此外，現(xiàn)在認(rèn)為先前分類的“黑色素型神經(jīng)鞘瘤”是一種有獨(dú)特遺傳基礎(chǔ)、高度特異且常伴有侵襲性的腫瘤類型，不同于包括神經(jīng)鞘瘤在內(nèi)的其它所有神經(jīng)鞘腫瘤；根據(jù)軟組織分類，現(xiàn)將其更名為惡性黑色素性神經(jīng)鞘瘤。神經(jīng)纖維瘤中也增加了一個(gè)新的亞型：具有未知生物潛能的非典型神經(jīng)纖維瘤(ANNUBP)，這種NF1相關(guān)腫瘤具有令人擔(dān)憂的惡性轉(zhuǎn)化特征，但仍不足以將其明確診斷為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)。9.淋巴瘤及組織細(xì)胞性腫瘤WHOCNS5只納入了CNS中出現(xiàn)相對(duì)較多或具有特殊組織學(xué)特征或分子特征的淋巴瘤或組織細(xì)胞性腫瘤實(shí)體。該類疾病的完整譜系另有相應(yīng)的造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤分類來記錄。10.鞍區(qū)腫瘤在過去的版本里，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤及乳頭型顱咽管瘤被認(rèn)為是顱咽管瘤的亞型(或變種)，但鑒于它們迥異的流行病學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)、遺傳學(xué)特征及甲基化狀態(tài)，現(xiàn)在它們被分成了截然不同的腫瘤類型。另一方面，垂體細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤被劃在了同一章節(jié)，雖然它們可能只是同一種腫瘤的不同形態(tài)，但是流行病學(xué)及臨床轉(zhuǎn)歸的不同讓它們?nèi)匀槐环珠_歸類。對(duì)于垂體腺瘤，WHOCNS5沿用了第四版的分類，按照細(xì)胞譜系對(duì)其進(jìn)行劃分。此外WHOCNS5納入了WHO內(nèi)分泌組提出的“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET)”這一新術(shù)語，此概念將在第五版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中被進(jìn)一步討論。最后，垂體母細(xì)胞瘤(圖8)，這種罕見的嬰兒期胚胎性腫瘤也被納入WHOCNS5。11.轉(zhuǎn)移瘤這一章節(jié)將轉(zhuǎn)移瘤分為更傾向于侵犯腦或脊髓組織的腫瘤及更傾向于侵犯腦膜或脊膜的腫瘤。鑒于一些全身性腫瘤治療方案的進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)被更多的集中在了具有診療意義的免疫組化及分子標(biāo)志物上。12.遺傳腫瘤綜合征雖然遺傳腫瘤綜合征并不是WHOCNS5官方分類的一部分，但是第五版CNS藍(lán)皮書包括了以神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為特征的腫瘤綜合征。此節(jié)內(nèi)容經(jīng)拓展，進(jìn)一步包括了藍(lán)皮書中未納入的8種疾病。結(jié)論所有的分類都并非完美無缺，它們只是反映了某一階段、某一領(lǐng)域中部分專家們的見解。所以，同以往的版本一樣，WHOCNS5是我們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不斷理解的產(chǎn)物，是這一仍在進(jìn)行的過程的階段性成果。WHOCNS5盡可能的謹(jǐn)慎并漸進(jìn)地將新的知識(shí)引入分類系統(tǒng)，包括納入新識(shí)別的腫瘤實(shí)體、淘汰概念過時(shí)的腫瘤類型以及調(diào)整分類結(jié)構(gòu)。希望新版本的改動(dòng)可以為從事病理及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面的工作者提供具有實(shí)際意義的指導(dǎo)，并造福中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。原文載于：[1]申楠茜,張佳璇,甘桐嘉,etal.2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述[J].放射學(xué)實(shí)踐,2021,36(7):14.DOI:10.13609/j.cnki.1000-0313.2021.07.001.NeuroOncol,2021Jun29:noab1０6.DOI:10.1093/neuonc/noab106.

膠質(zhì)瘤病理特征與化療策略選擇（膠質(zhì)瘤化療中國(guó)專家共識(shí)2023）在膠質(zhì)瘤病理診斷中，如因尚未行分子檢測(cè)或因技術(shù)原因號(hào)致的分子檢測(cè)失敗而無法建立組織學(xué)形態(tài)聯(lián)合分子水平的整合診斷，為非特指(Nototherwisespecified，NOS)。如已成功進(jìn)行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學(xué)、免疫組化和(或)遺傳特征不匹配，無法做出整合診斷，為未知類型(Notelsewherclassifed,NEC)。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)2級(jí)星形細(xì)胞瘤，異檸檬酸脫氫酶(Isocitratedehydrogenase，IDH)突變型分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失。新診斷患者可使用TMZ或PCV方案進(jìn)行輔助化療。對(duì)于手術(shù)完全切除、年齡不超過40歲者，可先觀察，在影像學(xué)提示腫瘤進(jìn)展，或者是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展癥狀后開始用藥。WHO3級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型具有局灶性或散在的間變的組織學(xué)特征，表現(xiàn)為分化差，有明顯的有絲分裂活性無血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，建議新診斷患者使用TMZ輔助化療。WHO4級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型分化差，有微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，或者同時(shí)出現(xiàn)上述多種情況。新診斷患者可用WHO3級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH突變型或者GBM，IDH野生型的治療方案。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q雜合性缺失在組織學(xué)特征不典型時(shí)可根據(jù)分子特征進(jìn)行診斷。WHO2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤分化良好；WHO3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有間變特征，核分裂象易見，可見血管增生或壞死，新診斷患者建議使用PCV方案進(jìn)行輔助治療。不能耐受PCV方案的患者，可選用TMZ進(jìn)行輔助治療。對(duì)于手術(shù)完全切除、年齡不超過40歲、卡氏評(píng)分(Karofskyperperformancestatus,KPS)＞60的低風(fēng)險(xiǎn)WHO2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者和副反應(yīng)比較重的患者，可以考慮先觀察在影像學(xué)提示腫瘤進(jìn)展，或者是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展癥狀后開始用藥組織學(xué)形態(tài)符合WHO4級(jí)的IDH野生型成人彌漫性膠質(zhì)瘤可診斷為GBM，IDH野生型；當(dāng)組織學(xué)形態(tài)達(dá)不到4級(jí)時(shí)，可根據(jù)分子特征進(jìn)行診斷，當(dāng)具有表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermagrowthfactorreceptor，EGFR)擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得伴有10號(hào)染色體缺失、TERT啟動(dòng)子突變?nèi)我桓淖儯纯稍\斷為GBM，IDH野生型。新診斷患者應(yīng)先行TMZ同步治療，然后進(jìn)行TMZ輔助治療。年齡＞70歲，臨床狀態(tài)比較差的患者，應(yīng)評(píng)估MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)；臨床狀態(tài)很差的患者，可考慮僅使用最佳支持治療。IDH野生，但結(jié)合形態(tài)和分子特征均不足以診斷太GBM的WHO2級(jí)和3級(jí)腫瘤，建議使用GBM，IDH野生型的化療方案。WHO2級(jí)星形細(xì)胞瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，如之前未行放化療，可選用TMZ單藥治療。如已進(jìn)行過治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、BCNU或CCNU、或PCV治療。復(fù)發(fā)的WHO3級(jí)或4級(jí)星形細(xì)胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或貝珠單(Bevacizumab，BEV)治療。如果BEV單藥治療無效，可與化療藥物聯(lián)用。如對(duì)于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進(jìn)行治療。WHO2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，如KPS≥60，之前未進(jìn)行過放化療，可選用TMZ單藥治療。如先前已進(jìn)行過治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、TMZ同步加輔助治療、BCNU或CCNU治療、或PCV單獨(dú)治療。復(fù)發(fā)的WHO3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或BEV治療。如對(duì)于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進(jìn)行治療。復(fù)發(fā)的GBM患者，結(jié)合TMZ輔助治療停藥時(shí)間和腫瘤進(jìn)展之間的時(shí)間，可再次使用TMZ化療，也可以選擇CCNU或BCNU進(jìn)行化療。BEV治療能夠有效減輕復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Recurrenglioblastoma，rGBM)患者的腦水腫。如果對(duì)于優(yōu)先推薦的治療策略耐受，則可用VM-26或VP-16、鉑類藥物。具有NTRK基因融合的復(fù)發(fā)成人彌漫性膠質(zhì)瘤病例，可使用拉羅替尼或恩曲替尼進(jìn)行治療。具有BRAFV600E激活突變的復(fù)發(fā)病例，可聯(lián)用BRAF和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase,MEK)抑制劑,如達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼,或者維羅非尼聯(lián)合考比替尼。rGBM在進(jìn)行治療策略選擇時(shí)，建議重新檢測(cè)其分子改變。兒童型彌漫性HGG推薦采取積極的治療措施，提倡根據(jù)基因變異對(duì)兒童型彌漫性HGG進(jìn)行分級(jí)并指導(dǎo)后續(xù)治療。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型(WHO4級(jí))可分為4個(gè)亞型：(1)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3.3K27突變；(2)彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3.1或H3.2K27突變；(3)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3野生、EZH抑制性蛋白過表達(dá)；(4)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，EGFR突變。該腫瘤對(duì)各種治療方法均不敏感，優(yōu)先推薦參與臨床試驗(yàn)。非腦橋部位的腫瘤可以使用放療聯(lián)合TMZ同步治療、TMZ輔助治療和CCNU化療。如出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，優(yōu)先推薦靶向治療。彌性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(WHO4級(jí))常伴有TPS3基因突變和ATRX基因改變。彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野型(WHO4級(jí))根據(jù)DNA甲基化聚類分析可以分為RTK1型、RTK2型和MYCN型。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤根據(jù)分子特征可分為4個(gè)亞型：嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴NTRK改變；嬰兒型半球膠瘤，伴ROS1改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴ALK改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴MET改變。對(duì)于彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型，彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野生型，嬰兒型半球膠質(zhì)瘤等非彌漫中線膠質(zhì)瘤或位于橋腦的膠質(zhì)瘤而言，年齡＜3歲的患者不建議放療，可僅選用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)/VCR/DDP/VP-16或VCR/CBP/TMZ進(jìn)行化療，也可以僅使用靶向治療。年齡＞3歲者，優(yōu)先推薦參與臨床試驗(yàn)，或者放療聯(lián)合TMZ同步治療+TMZ輔助治療+CCNU,也可選擇放療聯(lián)合TMZ同步治療和TMZ輔助治療，或者放療聯(lián)合基于分子特征的靶向治療(可同時(shí)聯(lián)用TMZ)。疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，優(yōu)先推薦參加臨床試驗(yàn)或分子靶向治療。兒童型彌漫性HGG推薦基于BRAFV600E突變、TRK融合和超突變生物標(biāo)志物的治療方案作為首選方案。當(dāng)腫瘤有BRAFV600E突變時(shí)，可使用達(dá)拉非尼/曲美替尼或維莫非尼進(jìn)行治療，而無需化療；當(dāng)腫瘤有TRK融合時(shí)，可用拉羅替尼或恩曲替尼靶向治療，而無需化療；如果是超突變的腫瘤，可使用納武單抗或派姆單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療，需要進(jìn)行化療。兒童型彌漫性LGG僅部分患者需要進(jìn)行放化療處理。彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變(WHO1級(jí))不推薦接受化療。幾乎所有血管中心型膠質(zhì)瘤(WHO1級(jí))都有MYB::QKI基因融合，該腫瘤完全切除后預(yù)后良好，不推薦接受化療。青年人多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤(WHO1級(jí))具有獨(dú)特的DNA甲基化特征，常發(fā)生BRAFV600E突變或FGFR融合。具有BRAFV600E突變且手術(shù)無法全切者可使用BRAF抑制劑進(jìn)行治療。彌漫性LGG，伴有MAPK信號(hào)通路改變(未分級(jí))根據(jù)分子特征，可分為彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)，彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1突變，彌漫性LGG，BRAFV600E突變3種類型。BRAFV600E突變者可選用BRAF抑制劑進(jìn)行治療。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHO1級(jí))組織學(xué)呈現(xiàn)雙相特征，由含Rosenthal纖維的致密雙極細(xì)胞和疏松的含微囊及偶見顆粒小體的多極細(xì)胞組成。最常見的遺傳學(xué)改變是KIAA1549-BRAF融合。如果能夠完全切除，術(shù)后無需其他處理。因大部分毛細(xì)型星形細(xì)胞瘤有MAPK通路基因異常，可使用MEK抑制劑行治療。具有BRAFV600E激活突變的病例，在使用MEK抑制劑的同時(shí)可以聯(lián)用BRAF抑制劑(達(dá)拉非尼+曲美替尼或者威羅菲尼+考比替尼)。當(dāng)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，可以使用DDP/VP-16CBP，CBP+VCR，硫鳥嘌呤+PCV進(jìn)行化療。多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤(WHO2或3級(jí))分子病理學(xué)特征為BRAFV600E突變(其他MAPK通路基因改變)和CDKN2A和/或CDKN2B純合性缺失。TERT啟動(dòng)子突變多見于具有間變特征的多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤。如果手術(shù)能夠完全切除不必進(jìn)一步做放化療。如果有腫瘤殘余，建議進(jìn)行放化療。對(duì)于病理診斷為WHO3級(jí)的多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤，需要進(jìn)行放化療。具有BRAFV600E突變的患者可使用BRAF抑制劑進(jìn)行治療。也可聯(lián)用MEK抑制劑和BRAF抑制劑。針對(duì)復(fù)發(fā)或治療后進(jìn)展的腫瘤，建議使用PCV輔助治療，或TMZ輔助治療，TMZ同步和輔助治療；之前未進(jìn)行其他治療的患者，可選用單用TMZ，或者使用CCNU或BCNU，或者使用PVC方案。室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHO1級(jí))無需放療和化療。因TSC1和TSC2突變基因會(huì)過度激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋自(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路，對(duì)于不適合手術(shù)治療的室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤可以使用mTOR抑制劑依維莫司進(jìn)行治療。

兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤特點(diǎn)及放療適應(yīng)癥成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤應(yīng)對(duì)策略1、兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤特點(diǎn)2、兒童LGG好發(fā)部位及遺傳學(xué)異常3、兒童LGG放療適應(yīng)癥4、兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤分子特點(diǎn)5、總結(jié)

成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤應(yīng)對(duì)策略復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放療-大分割放療-挽救性放療-TOMO放療天壇醫(yī)院放療科李博教授-膠質(zhì)瘤放療-會(huì)議-2024年6月12日1、膠質(zhì)瘤流行病特點(diǎn)：2、成人膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀：3、危險(xiǎn)因素探討：4、早放療VS觀察：5、最佳放療劑量：6、放化療VS放療7、成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤應(yīng)對(duì)策略：

膠質(zhì)瘤中常用的分子病理指標(biāo)及意義膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甲基化分型的臨床及基因?qū)W特征：(一)染色體雜合性缺失檢測(cè)1994年Reifenberger等發(fā)現(xiàn)染色體1p/19q雜合性缺失(lossofheterozygosity，LOH)是少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤相對(duì)特異的分子遺傳學(xué)改變。研究顯示，超過90%少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失，相比較而言，間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%~70%，另外，混合性少枝-星形細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%，且這類腫瘤少伴有I7pLOH及TP53基因變異。伴有1p/19q聯(lián)合性缺失的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤常發(fā)生于非顳葉，顳葉的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤1p/19q多是完整的。19號(hào)染色體長(zhǎng)臂(19q)雜合性缺失，其常見缺失區(qū)位于19g13.3;1號(hào)染色體短臂(1p)雜合性缺失，其常見缺失區(qū)多數(shù)位于1036.3附近。研究表明少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤在形成過程中1p上不止一個(gè)腫瘤抑制基因受累，但已確定與之相關(guān)的抑癌基因并不多，有研究提示1號(hào)染色體短臂上的TP73及CDKN2等基因的突變可能參與了少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生。間變型少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤除了會(huì)有1p和19q的雜合性缺失外，還會(huì)發(fā)生9號(hào)染色體短臂和10號(hào)染色體的雜合性缺失，其中9號(hào)染色體上的CDKN2A基因缺失率達(dá)到33%~42%，10號(hào)染色體的基因缺失也有19%~25%。還有些間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤會(huì)出現(xiàn)7號(hào)染色體的擴(kuò)增，這點(diǎn)類似于星形細(xì)胞瘤，被認(rèn)為是間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一個(gè)亞群，預(yù)后較伴有1p和19q缺失的亞群差。1p/19q雜合性缺失在其他類型膠質(zhì)瘤，特別是星形細(xì)胞瘤卻不多見。在1p/19g染色體雜合性缺失的病人中，患少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的病人數(shù)量分別是患星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人的10倍和4倍。1998年Caimeross等首次報(bào)道伴有1p雜合性缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)化療敏感，染色體19q雜合性缺失對(duì)化療不敏感，而二者同時(shí)缺失時(shí)化療敏感。1p/19q雜合性缺失與化療的敏感性和患者較長(zhǎng)的生存時(shí)間密切相關(guān)，是一項(xiàng)獨(dú)立的具有顯著意義的預(yù)后影響因子，即使在復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤中，發(fā)生缺失的患者也具有相對(duì)好的預(yù)后。1p/19q雜合性缺失逐漸成為間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，存在1p/19g雜合性缺失的病例100%對(duì)PCV[丙卡巴肼(procarbazine)，洛莫司汀(CCNU)，長(zhǎng)春新堿(vineristine)]化療敏感，平均生存期為10年，而無此種遺傳學(xué)改變的病例平均生存期僅為2年。這部分患者理論上應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、足程化療，放療可考慮推遲到腫瘤進(jìn)展時(shí)進(jìn)行。僅存在1p雜合性缺失或1p、19q均無缺失的間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者，在伴有其他癌基因擴(kuò)增或抑癌基因突變時(shí)，需積極進(jìn)行放、化療。(二)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)的檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)是確定腫瘤分類、分級(jí)、預(yù)后與治療方案的重要參考指標(biāo)，增殖指數(shù)(ProliferatonindicesP)可以通過核抗原的免疫組化檢測(cè)確定。1.Ki-67Ki-67是一種細(xì)胞增殖核抗原，也是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，屬非組蛋白，近核仁區(qū)。開始表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期，在S期及G2期表達(dá)逐漸增加，至M期達(dá)高峰，在分裂晚期很快消失，G0期無表達(dá)。人類Ki-67基因定位于第10號(hào)染色體，半衰期，短脫離細(xì)胞周期后迅速降解。多數(shù)文獻(xiàn)支持Ki-67與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有密切關(guān)系。McKeever研究了50例Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高M(jìn)IB-1LI提示短的生存期。Fisher認(rèn)為Ki-67水平≥10%是預(yù)后差的一個(gè)有力提示。Pollack發(fā)現(xiàn)98例兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后與MIB-1標(biāo)記有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，多變量回歸分析模型肯定了MIB-1LI和預(yù)后之間存在強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，不考慮病理類型，MIB-1LI表達(dá)高于36%的患者預(yù)后均很差，MIB-1LI能使基于組織學(xué)的預(yù)后評(píng)價(jià)更加準(zhǔn)確。Ralte的研究結(jié)果提示MIB-1LI與星形細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)間期之間呈負(fù)相關(guān)。臨床上可依據(jù)Ki-67增值指數(shù)決定是否應(yīng)用化療藥物，并使用針對(duì)M期敏感的化療藥物長(zhǎng)春新堿。2.PCNAPCNA又稱為周期素(cyclin)，是DNA聚合酶的輔助蛋白，其合成水平與細(xì)胞增殖率和DNA合成直接相關(guān)。PCNA在細(xì)胞核中的水平從G1期開始上升，先于DNA合成開始，在S期達(dá)到高峰，在G2期開始下降，在M期和靜止期維持最低水平，是反映細(xì)胞增殖的有用指標(biāo)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤、低級(jí)別星形細(xì)胞瘤的PCNA染色程度與組織學(xué)診斷有關(guān)。多種腫瘤研究顯示Ki-67及PCNA的表達(dá)與腫瘤的分期、預(yù)后有關(guān)。PCNA的陽(yáng)性程度高，提示處子S期，G1晚期及G1期的細(xì)胞多，以上三期均屬放射不敏感期，但腫周期特導(dǎo)性藥物VM-26對(duì)S期腫細(xì)胞特異性敏感。（三）膠質(zhì)源性細(xì)胞成分檢測(cè)應(yīng)用免疫組化技術(shù)進(jìn)行特殊染色，可特導(dǎo)性地標(biāo)記膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的某一成分，從而明確腫瘤細(xì)胞的組織來源。這歸功于敏感且特導(dǎo)性強(qiáng)的抗原提純和抗體制備技術(shù)的進(jìn)步。最值得一提的是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(CFAP)抗體，它能特異性標(biāo)記星形細(xì)胞，使得星形細(xì)胞瘤的診斷和鑒別診斷得到了很大程度地提高，其中“多形性黃色星形細(xì)胞瘤”的發(fā)現(xiàn)就是最好的范例。20世紀(jì)70年代初，Kepes發(fā)現(xiàn)了一組多形性瘤細(xì)胞，混有梭形細(xì)胞，并有典型的編織樣或車輻狀排列，同時(shí)有胞漿泡沫樣的腫瘤細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞，腫瘤組織富含網(wǎng)狀纖維，散在淋巴細(xì)胞。這些特點(diǎn)與身體其他部位的纖維組織細(xì)胞瘤很相似，Kepes將其稱為“腦內(nèi)纖維組織細(xì)胞瘤”。幾年后，Kepes用GFAP標(biāo)記了這些腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些胞漿泡沫樣的所謂“組織細(xì)胞”明確表達(dá)GFAP，說明它們的本質(zhì)是是形細(xì)胞。因此，在1993年第2版的《神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》中增加了“多形性黃色星形細(xì)胞瘤“這一新的膠質(zhì)瘤組織類型。（四）癌基因、抑癌基因檢測(cè)1.p53p53基因全長(zhǎng)約20kb，定位于人類17號(hào)染色體的短臂上，編碼一個(gè)53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化及凋亡等重要生物學(xué)功能有關(guān)。野生型p53基因是抑癌基因，但當(dāng)p53在高度保守區(qū)發(fā)生變異，不僅失去抑癌基因的功能，而且其蛋白產(chǎn)物是一種致瘤因子。在人類各種類型腫瘤中，p53變異可表現(xiàn)為多種形式，如等位基因丟失、點(diǎn)突變、插入突變、移碼突變，基因重排等。p53基因變化的結(jié)果可引起人類腫瘤形成。p53基因的功能主要是保持基因組的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)人類基因組受到致癌基因放射線損傷時(shí)，p53基因具有修復(fù)、穩(wěn)定基因組的功能，這時(shí)p53基因激活，可以使細(xì)胞循環(huán)周期發(fā)生抑制或使細(xì)胞發(fā)生凋亡。反之，當(dāng)p53基因傳導(dǎo)路徑受到抑制或干擾，細(xì)胞就可發(fā)生異常分裂增殖。p53基因突變可發(fā)生在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中，如從低級(jí)別的星形細(xì)胞瘤，到間變膠質(zhì)細(xì)胞瘤，再到多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這一結(jié)果說明p53基因突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的早期事件。而繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是由于突變的p53基因隨著癌細(xì)胞的擴(kuò)增而不斷累積使腫瘤細(xì)胞發(fā)生選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的結(jié)果。p53基因突變?cè)谀z質(zhì)瘤復(fù)發(fā)中也起到關(guān)鍵作用。這些結(jié)果說明:一個(gè)有意義的單基因突變?cè)趶?fù)雜表現(xiàn)型完全出現(xiàn)之前，常常有一個(gè)延遲的時(shí)間間隔。在此期間，復(fù)雜表現(xiàn)型的完全出現(xiàn)常常需要其他突變的積累。膠質(zhì)瘤中p53基因突變常常伴有17p染色體雜合子丟失。p53突變多發(fā)生在高度保守的密碼子區(qū)，如175(7.5%)，248(17.5%)，273(7.5%)等不同區(qū)域。p53基因突變?cè)谛切渭?xì)胞瘤中的轉(zhuǎn)換型為:G-A，38%;C-T，18%;G-A，18%。目前臨床上檢測(cè)的p53多是突變型，多發(fā)生于18~45歲年齡段。腫瘤標(biāo)本伴有p53突變且年齡大于45歲的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差，患者對(duì)放射治療及化學(xué)治療均有抵抗。2.PTENPTEN是抑癌基因，PTEN與tensin同源，位于10q23.3。PTEN基因包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，其mRNA長(zhǎng)度為5.5kb。第5外顯子是最重要的編碼功能域，其編碼122-123位氨基酸，這個(gè)功能域具有雙重特異磷酸酶功能。除了能作用于磷酸酪氨酸和磷酸絲/蘇氨酸，使其去磷酸化，并且也有磷酸肌醇-3-磷酸脂酶的活性。PTEN通過抑制1-磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)的產(chǎn)物，磷酸酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)磷酸化，在1-磷酸酰肌醇-3激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。其結(jié)果是抑制蛋白激酶B(Akt或PKB)激活引起的細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖。PTEN還可通過直接的去磷酸化和抑制局部黏附激酶(FAK)，負(fù)性調(diào)節(jié)局部因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和侵蝕。PTEN變異廣泛存在于各種腫瘤中，變異的主要形式有10號(hào)染色體短臂位點(diǎn)的純合性缺失和雜合性缺失，基因編碼區(qū)和拼接區(qū)的點(diǎn)突變。PTEN在腫瘤中的錯(cuò)義突變主要集中在與tensin高度同源的5’端，第一個(gè)高突變區(qū)在PTP催化活性中心附近，第二個(gè)位于所共有的a-螺旋附近，α-螺旋與硫基磷酸鍵水解有關(guān)，可協(xié)助恢復(fù)酶活性開始第二輪催化。PTEN的無義突變主要集中在第7、8外顯子，多導(dǎo)致C-末端的截短蛋白。PTEN突變主要發(fā)生在高度惡性的膠質(zhì)瘤中，是間變星形細(xì)胞瘤向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因，674例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變星形細(xì)胞瘤的研究結(jié)果顯示，24%的患者存在PTEN突變，而在其他類別膠質(zhì)瘤中PTEN的突變率僅占2%。如果臨床病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，野生型PTEN染色陽(yáng)性，則提示患者如果進(jìn)行恰當(dāng)治療會(huì)延長(zhǎng)存活期，如PTEN染色陰性，則提示患者對(duì)放射治療與化療敏感性差，存活期短。間變星型細(xì)胞瘤中存在PTEN突變同樣提示患者預(yù)后不好。患者存在NF1及PTEN突變，提示可能對(duì)依維莫司治療敏感（依維莫司10mg,每日1次，口服）(五)生長(zhǎng)因子及生長(zhǎng)因子受體檢測(cè)1.EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)屬酪胺酸激酶受體超家族的一員，基因定位于7號(hào)染色體短臂上，分子量170kD。EGFR配體包括EGFTGF-α雙調(diào)蛋白和肝素結(jié)合EGF樣生長(zhǎng)因子。EGFR與配體結(jié)合后，經(jīng)跨膜部，激活胞內(nèi)一系列蛋白質(zhì)分子(第二信使)，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，引起基因轉(zhuǎn)錄，編碼細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖及分化所必需的蛋白質(zhì)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分裂。EGFR倍增是原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，近2/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有EGFR基因擴(kuò)增。EGFR的擴(kuò)增，在大多數(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤總是伴隨著大量的EGFR碎片出現(xiàn)，而這種碎片EGFR也具有EGFR擴(kuò)增的功能，同時(shí)也會(huì)伴隨配體的增多，如EGF與TGF-α，受體的擴(kuò)增與過表達(dá)都促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，擴(kuò)增的EGFR基因?qū)l(fā)生重新排列，出現(xiàn)外顯子2到7的丟失。這種新轉(zhuǎn)錄子的產(chǎn)物，將出現(xiàn)在N-端丟失267個(gè)氨基酸的新受體。這種新受體雖然失去了配體結(jié)合的活性，但是可以表現(xiàn)為不依賴配體的獨(dú)立活性，其原因是由于酪氨酸的殘基發(fā)生了磷酸化，可以在配體缺乏的情況下單獨(dú)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。在膠質(zhì)瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)對(duì)于膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)、惡性變起重要作用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR擴(kuò)增率為40%~50%左右，而間變性星形細(xì)胞瘤的發(fā)生率較低，僅為7%這種現(xiàn)象提示EGFR的激活可能是腫瘤細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的原因。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR基因擴(kuò)增與突變的EGFR基因可以同時(shí)檢測(cè)到，意味著膠質(zhì)瘤惡性程度的增加。需要說明的是，膠質(zhì)瘤中EGFR基因擴(kuò)增與突變EGFR基因的出現(xiàn)，二者產(chǎn)生的功能是不一樣的，前者是正常的EGFR過度表達(dá)，與配體的結(jié)合，而后者是不依賴于配體，具有獨(dú)立促進(jìn)膠質(zhì)瘤發(fā)生的能力。原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上難以區(qū)分，但可以通過腫瘤細(xì)胞的分子遺傳學(xué)特征確定。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一般患病年齡較大，多伴EGFR擴(kuò)增而不伴p53的突變。組織學(xué)上表現(xiàn)為小細(xì)胞(smallcell，SC)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與EGFR基因擴(kuò)增具有顯著相關(guān)性；這種組織學(xué)類型也與腫瘤廣泛壞死、高齡患病、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)相關(guān)。對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，尤其是小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來說，盡管EGFR擴(kuò)增有助于與間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的鑒別、但目前尚未確定其與預(yù)后和治療的相關(guān)性。有53突變的年輕患者同時(shí)伴有EGFR高表達(dá)，預(yù)后不佳。在部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR的過度表達(dá)與該腫瘤的放射抗性相關(guān)。EGFR表達(dá)越高，放射治療反應(yīng)越差；患者對(duì)化療/放療的副反應(yīng)重，可給于放增敏劑，同給于腦保護(hù)劑。日前針對(duì)封閉細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的EGFR治療略已在體部腫瘤得到廣泛用，并取得了可喜的臨床效果，但對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療效果并不顯著。2.VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種肝素親和的外分泌二聚體糖蛋白，分子最為34-42kD，是一種高度特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合后可產(chǎn)生多種生物學(xué)功能。目前認(rèn)為VEGF與腫在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，這是因?yàn)槟X腫瘤的轉(zhuǎn)移必須有新生血管的參與，VEGF在血管生成中的中心作用已經(jīng)令人信服的被證實(shí)。在正常腦組織中，VEGFmRNA的表達(dá)水平相對(duì)較低，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，可達(dá)到正常腦組織的50倍。膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生VEGF，VEGF通過和高親和力的相應(yīng)受體相互作用結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞，幾乎在所有的內(nèi)皮細(xì)胞上都發(fā)現(xiàn)了這些VEGF的受體。在病理上，壞死灶的出現(xiàn)和血管結(jié)構(gòu)的增殖是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征性區(qū)別之一。腦轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)經(jīng)常包含有非芽生血管生成形成的粗大血管。在動(dòng)物模型上，VEGF過表達(dá)可以刺激非芽生血管生成發(fā)生黑色素瘤和肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，腫瘤內(nèi)可見增粗的血管，并且降低VEGF表達(dá)可抑制增粗血管的形成。臨床上，Vredenburgh等利用貝伐單抗(VEGF單克隆抗體)及伊立替康(CPT-11)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了令人驚喜的結(jié)果，評(píng)估中63%的患者腫瘤出現(xiàn)了客觀的影像學(xué)改善，但患者的生存時(shí)間無進(jìn)展生存時(shí)間并沒有大幅提高(復(fù)發(fā)膠母的中位無進(jìn)展生存時(shí)間20周，中位生存時(shí)間10月，Ⅲ級(jí)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為30周)。因此這種客觀的影像學(xué)改善是由于血管滲透性的改善，還是腫瘤真正的減小有待進(jìn)一步確定。3.IGFBP-2胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)是類胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)系統(tǒng)一員，基因位于2q35上。含有4個(gè)外顯子，第一個(gè)外顯子主要編碼氨基端序列，第二個(gè)編碼中央序列，第三及第四外顯子編碼羧基端序列。成熟的IGFBP-2含有289個(gè)氨基酸，其分子量約為31.2kD。氨基端和羧基端都具有IGF結(jié)合活性，推測(cè)兩個(gè)區(qū)域可能共同形成一個(gè)IGF結(jié)合“口袋”。IGFBP-2結(jié)構(gòu)中含有18個(gè)半胱氨酸(cys)組成9個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵。其中12個(gè)分布在氨基端，6個(gè)分布在羧基端，氨基與羧基端之間無二硫鍵形成，推測(cè)氨基與羧基端在蛋白與蛋白及蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)間起重要作用。IGFBP-2可由多種神經(jīng)組織合成，是腦脊液中含量最豐富的IGFBP。IGFBP-2在腦中的合成部位主要為脈絡(luò)叢和軟腦膜，與大腦發(fā)育相關(guān)。胎兒期的脈絡(luò)叢、腦膜、基板、漏斗板和發(fā)育中的膠質(zhì)細(xì)胞都可測(cè)到IGFBP-2mRNA。腦中IGFBP-2水平在一些急、慢性非生理狀態(tài)下會(huì)升高，如外傷、缺氧、細(xì)胞再生等，而升高的IGFBP-2來源于活化星形細(xì)胞及微膠質(zhì)細(xì)胞。Chesik等人采用半定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)分化期和增殖期的星形細(xì)胞表達(dá)IGFBP-2mRNA無差異，而Westemblot顯示增殖期星形細(xì)胞分泌IGFBP-2明顯增加，推測(cè)活化后的星形細(xì)胞通過翻譯水平分泌大量ICFBP-2腦腫瘤患者的腦脊液中IGFBP-2濃度升高。通過cDNA微陣列及組織芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各級(jí)膠質(zhì)瘤表達(dá)IGF、IGFBP-1及IGFBP3水平相同，而在高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IGFBP-2高表達(dá)，IGFBP-2表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。Emlinger等發(fā)現(xiàn)表達(dá)大量IGFBP-2的細(xì)胞常聚集于腫瘤壞死灶附近，表明IGFBP-2與GBM形成和進(jìn)展密切相關(guān)。(六)腫瘤侵襲因子檢測(cè)侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移形成的重要環(huán)節(jié)之一。在侵襲的過程中，腫瘤必須具有水解細(xì)胞外基質(zhì)的能力才能穿過細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入新的種植區(qū)。MMP-2和MMP-9是水解膠原最重要的系。MMP-2和MMP9的酶解活性不僅與其產(chǎn)生量有關(guān)，還與其特異性抑制物(TMP2和TMP1)及酶活化物(MT-MMP1)的產(chǎn)生有關(guān)。多種MMPS協(xié)同作用可降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分。體內(nèi)和體外的研究證明，膠質(zhì)瘤的侵裝性和MMP的表達(dá)和活化有密切關(guān)系，具有侵襲能力的膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌大量的MMP-2，其侵襲力與MMP-2有密切關(guān)系，編碼MMP9及MTMMP的mRNA水平有明顯升高。應(yīng)用Northemblot和免疫組化技術(shù)對(duì)臨床組織標(biāo)本檢測(cè)表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的MMP-2.MMP-9及MT-MMP隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增高，其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)也增加，活化的MMP-2，MMP-9及MT-MMP也增加。有文獻(xiàn)報(bào)道，MMP-2和MMP9是膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)的最佳預(yù)測(cè)因子。TIMPS是MMPs的特異性抑制因子，體外研究證明，TIMPS具有抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性的作用，這一作用正是通過抑制MMPs來實(shí)現(xiàn)的。TIMP-I和TIMP-2這兩個(gè)天然的MMP抑制因子口服不能吸收，組織穿透性也很有限，因此人工合成的Marimastat及Prinomasta(AG3340)等新型藥物已經(jīng)進(jìn)人臨床試驗(yàn)階段。Marimastat可以針對(duì)所有MMP，是一種廣譜抑制MMPs的新藥，可以口服，目前正在臨床試驗(yàn)階段。（七）化療耐藥相關(guān)基因、蛋白的檢測(cè)1.O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)MGMT是一種普遍存在的DNA修復(fù)酶可保護(hù)染色體免受烷化劑的致突變、致癌和細(xì)胞毒作用的損傷?；瘎┦且活愖匀唤缰衅毡榇嬖诘闹匾T變劑和致癌物質(zhì)，主要造成DNA堿基的烷基化損傷(如甲基化或乙基化)以形成0°-甲基鳥嘌呤(0°-mG)對(duì)細(xì)胞危害最大，造成堿基錯(cuò)誤配對(duì)，即G:C→A:T，從而弓起致癌、細(xì)胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能將0‘鳥嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白，可在突變發(fā)生前中和這種損傷作用。MGMT主要通過不可逆地將烷化基團(tuán)從0-mG轉(zhuǎn)移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸殘基上而保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑的損傷。在這一過程中MGMT不需要輔助因子和其他蛋白質(zhì)的參與，同一蛋白既作為甲基轉(zhuǎn)移酶，又作為甲基受體蛋白。同時(shí)，MGMT蛋白反應(yīng)位點(diǎn)被烷化基團(tuán)不可逆結(jié)合而失活，故該反應(yīng)又稱為自殺反應(yīng)。細(xì)胞對(duì)于DNA鳥嘌呤0‘位上烷化基團(tuán)的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率。(1)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化與MGMT蛋白的表達(dá)MGMT基因和大多數(shù)管家基因一樣，啟動(dòng)子缺少TATA盒和CAAT盒，但一些區(qū)域富含CC序列，特別是在其轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)區(qū)域含量約90%。MGMT基因5’端調(diào)節(jié)區(qū)域也富含GC序列。腫瘤抑制基因和其他一些腫瘤相關(guān)基因的啟動(dòng)子或5’端內(nèi)高度甲基化是人類腫瘤的一個(gè)共同特點(diǎn)，并且常常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄終止和相關(guān)蛋白丟失。由于MGMT基因具有這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，故被認(rèn)為其啟動(dòng)子中CpG島的過度甲基化會(huì)降低基因的表達(dá)。MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與MGMT蛋白的表達(dá)關(guān)系密切，啟動(dòng)子甲基化是MGMT基因最常見的異常，多發(fā)生于MGMT基因啟動(dòng)子CpG島，導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達(dá)減少。Esteller等分析了524例多種原發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞株和正常組織，發(fā)現(xiàn)所有正常組織和表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均無MGMT基因甲基化，而不表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均有過甲基化:同時(shí)，他們用免疫組織化學(xué)法(田C)檢測(cè)了31例多種原發(fā)腫的MGMT表達(dá)與MGMT基因申化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)I3例MGNT基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化腫瘤中I2例(92%)無MGMT表達(dá)，而例無NCN7基因甲基化的腫瘤中17例(94%)表達(dá)MGMT。這證實(shí)了MGMT基因啟動(dòng)子CPG島甲基化是導(dǎo)致MGMT表達(dá)減少的重要機(jī)制。Puling等曾利用甲基化特異性聚合副鏈反應(yīng)(Mehylation-speeiePCR，MSP)和HC檢查239名肺腺癌病人腫瘤組織中MGMT因甲基化和MGMT蛋白表達(dá)的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化的發(fā)生率達(dá)51%MSP和IHC檢查結(jié)果的符合率達(dá)83%，證明MGNT基因啟動(dòng)子甲基化是細(xì)胞內(nèi)缺乏蛋白的主要原因。(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系1)MGMT與病人的年齡、性別MGMT基因表達(dá)與病人年齡呈負(fù)相關(guān)，男性腫瘤病人較(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系2)MGMT與膠質(zhì)瘤的病理類型在不同病理類型的膠質(zhì)瘤中，MGMT對(duì)化療效果的影響也不同。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(CBM)中，MGMT陽(yáng)性的病人對(duì)卡莫司汀(BCNU)為主的化療明顯比MGMT陰性者化療效果差。但在間變性星形細(xì)胞瘤中，MGMT表達(dá)與化療效果的關(guān)系不密切。在成人膠質(zhì)瘤MGMT活性檢測(cè)中，少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的MGMT活性明顯低于星形細(xì)胞瘤。3)MGMT與膠質(zhì)瘤的惡性程度MGMT基因啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率越高，MGMT含量越低，腫瘤惡性程度就越高。運(yùn)用甲基化特異性PCR來觀察腦星形細(xì)胞瘤MGMT基因啟動(dòng)子甲基化情況，星形細(xì)胞瘤(WHOI級(jí))MGMT基因啟動(dòng)子甲基化程度為22%，從低級(jí)星形細(xì)胞瘤惡化而來的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOW級(jí))甲基化程度增高，達(dá)75%。但也有一些學(xué)者持相反觀點(diǎn)，Tanaka等研究結(jié)果表明:高度惡性膠質(zhì)瘤MGMT的表達(dá)要多于低度惡性膠質(zhì)瘤。(3)MGMT基因甲基化與膠質(zhì)瘤病人的化療效果及預(yù)后的關(guān)系1)MGMT基因甲基化與惡性膠質(zhì)瘤的治療2005年，一項(xiàng)大型國(guó)際性協(xié)作研究顯示在放療基礎(chǔ)上加用TMZ可改善惡性膠質(zhì)瘤病人的生存率(2年生存率達(dá)46%)，從而為惡性膠質(zhì)瘤提供了一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)里程碑式的研究是惡性膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域35年來取得的最重要進(jìn)展。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化病人組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于非甲基化組，MGMT基因沉默是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療效果好的因之一，且對(duì)病人預(yù)后和生存期的預(yù)示作用較腫瘤的分級(jí)、臨床、年齡等其他特征更有效。2)MGMT基因甲基化在腫瘤組織中與在血清中的相關(guān)性Balana等研究表明:MGMT基因啟動(dòng)子甲基化在腫瘤組織中與在血清中具有顯著的一致性。Ramirez等用MSP法檢測(cè)了28例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和51例非小細(xì)胞型肺癌病人的腫瘤組織及相應(yīng)血清中MGMT基因甲基化情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與血清中MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化具有高度相關(guān)性(Spearman檢驗(yàn)，均P=0.0001)。因此，檢測(cè)膠質(zhì)瘤病人血清中MGMT基因啟動(dòng)子甲基化也可用來預(yù)測(cè)病人的預(yù)后及制定個(gè)體化的化療方案。這也便于化療病人定期復(fù)查，預(yù)測(cè)化療效果，進(jìn)行選擇性化療。3)MGMT基因甲基化與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤化療敏感性的關(guān)系Mollemann等研究發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化與染色體1p、19q聯(lián)合LOH高度相關(guān)，即在染色體1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中MGMT基因較多發(fā)生甲基化:相反，MGMT基因啟動(dòng)子在無1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較少發(fā)生甲基化。這也表明MGMT基因的高甲基化及蛋白的低表達(dá)可能與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的化療感性有關(guān)。Brandes等研究也發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化與、19qLOH具有顯著的一致性因此，MGMT基因甲基化可作為一種新的候選標(biāo)記物來預(yù)測(cè)少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤病人對(duì)化療的敏感性。2.P170(MDR-1)腫細(xì)胞耐藥性以多藥耐藥最常見腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MmuidrugResistsnce，MDR)是指對(duì)所應(yīng)用的一種化療藥物耐藥，同時(shí)對(duì)另外一些與之化學(xué)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制完全不同的化療藥物的交叉耐藥。與MDR相關(guān)的基因稱為MDR基因。耐藥相關(guān)標(biāo)志蛋白主要是指P-糖蛋白(P-glycoprolein，Pep，P170)，是多藥耐藥基因mdr-1的產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)多種P170耐藥機(jī)制，其中P170基因的過度表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)疏水性天然藥物產(chǎn)生多藥耐藥的主要機(jī)制之一。P170基因位于人染色體7q21.1，因其編碼的蛋白含量和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及耐藥性直接相關(guān)，故稱之為通透性糖蛋白。P170是一種ATP依賴性跨膜藥物外排泵，對(duì)各種藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和從細(xì)胞內(nèi)清除起重要作用，能減少細(xì)胞內(nèi)藥物積聚降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而降低藥物的殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。P170在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過度表達(dá)是產(chǎn)生腫瘤耐藥的機(jī)制之一。在臨床實(shí)際工作中，檢測(cè)患者P170有助于選擇有效的腫瘤化療方案，提高治療效果。對(duì)于P170表達(dá)陽(yáng)性的膠質(zhì)瘤患者應(yīng)避免再應(yīng)用長(zhǎng)春新堿等花堿類藥物。3.TopoⅡTopoⅡ是腫瘤化療的重要靶點(diǎn)，主要介導(dǎo)DNA的斷裂反應(yīng)并形成DNA-酶復(fù)合物，但此反應(yīng)是可逆的，且趨向于斷裂的DNA再連接?？拱┧幬锟赏ㄟ^上述復(fù)合物的穩(wěn)定性影響癌細(xì)胞的增值TopoⅡ介導(dǎo)的MDR的主要特征有:D對(duì)許多天然藥物呈現(xiàn)抗藥性;2膜-活性藥物不能提高抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用:③藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚與保留沒有變化;④多耐藥相關(guān)蛋白(mdr1)與Pgp表達(dá)未見增加;⑤TopoⅡ含量及活性均有所下降。TopoⅡ介導(dǎo)的aL-MDR細(xì)胞發(fā)生了TopoⅡ量和質(zhì)的改變，酶水平的降低導(dǎo)致DNA斷裂減少和細(xì)胞毒性降低，DNA結(jié)構(gòu)的改變可影響藥物誘導(dǎo)的“斷裂復(fù)合物“的穩(wěn)定性。不同的耐藥細(xì)胞可以從不同的環(huán)節(jié)改變TopoⅡ的調(diào)控。TopoⅡ檢測(cè)意義包括：①膠質(zhì)瘤中TopoⅡ的表達(dá)與病人的性別，年齡及腫瘤大小無關(guān)而與腫瘤的惡性程度有關(guān)，TopoⅡ測(cè)定可作為判斷膠質(zhì)瘤惡性程度分級(jí)的一個(gè)輔助檢查指標(biāo)，并對(duì)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)價(jià)值;②進(jìn)行腫瘤的TopoⅡ測(cè)定，可以預(yù)測(cè)病人對(duì)化療藥物的敏感性，正確地選擇以DNATop0Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)的化療藥物，為合理用藥提供理論基礎(chǔ);③惡性程度相同的膠質(zhì)瘤中，復(fù)發(fā)者TopoⅡ的表達(dá)比初發(fā)者明顯降低，說明膠質(zhì)瘤在綜合治療過程中可以獲得多藥耐藥表型，提示這種多藥耐藥的原因可能是由于TopoⅡ數(shù)量的減少或(和)活性降低造成的。在膠質(zhì)瘤化療初期，選擇正確化療藥物，實(shí)施聯(lián)合大劑量突擊性化療，有利于預(yù)防和延緩臨床耐藥的發(fā)生。VM-26為鬼臼毒素的半合成衍生物，分子量為665.66ku.蛋白結(jié)合率低，中度脂溶性，易通過血腦屏障。作為TopoⅡ的抑制劑，VM-26通過干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，破壞DNA結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤作用。4.CST-πCST-π屬于谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)亞型，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)是種多功能代謝Ⅱ相酶，研究表明谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥(MDR)的重要因素之，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)主要是與化療藥物結(jié)合，參與生理解毒，降低化療藥物的毒性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。GST-π在腫瘤組織中最為常見，催化谷胱甘肽CSH與各種親抗腫瘤藥物的電子分子和疏水性分子結(jié)合，使化合物對(duì)細(xì)胞的毒性減小，可與親脂性藥物結(jié)合，增加其水溶性，從而促使其外排，從而降低腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，或者通過非酶結(jié)合的方式將細(xì)胞內(nèi)毒性化學(xué)物質(zhì)清除，從而導(dǎo)致細(xì)胞的耐藥。GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)水平與其病理分化程度呈正相關(guān)，與EzerR等的研究相似，高級(jí)別(Ⅲ~Ⅳ級(jí))膠質(zhì)瘤CST-T的表達(dá)水平較低級(jí)別(I~Ⅱ級(jí))顯著增高，因而對(duì)有關(guān)的化療藥物更易耐受，化療結(jié)果較差，腫瘤較易復(fù)發(fā)，說明GST-π在膠質(zhì)瘤中的高表達(dá)可能是膠質(zhì)瘤MDR的另一重要機(jī)制。而且由于正常腦組織GST-π無表達(dá)，說明GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)可能與腫瘤的惡變有關(guān)可能是膠質(zhì)瘤惡變過程中癌基因被激活的同時(shí)，GST-π基因受激活而使GST-π表達(dá)增強(qiáng)，其機(jī)制尚須進(jìn)一步深入研究。臨床上通過檢測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π的表達(dá)水平可預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的相關(guān)耐藥程度及腫瘤的病理分化程度。GST-π和順鉑的耐藥有關(guān)，GST-高表達(dá)提示順鉑耐藥。此外，谷胱甘肽過氧化酶能將有潛在毒性的過氧化物還原為毒性較低的醇化合物此酶在MDR細(xì)胞中活性增加，還與長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素及阿霉素耐藥有關(guān)。對(duì)GST-π低水平表達(dá)者應(yīng)避免使用針對(duì)CST-π的抗癌藥物，同時(shí)若能降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π表達(dá)水平，可能使部分膠質(zhì)瘤MDR逆轉(zhuǎn)。在初治膠質(zhì)瘤的化療藥物選擇時(shí)，檢測(cè)GST-π的表達(dá)可預(yù)示不同的化療敏感性及腫瘤的惡性程度，有利于指導(dǎo)臨床上更加合理地選擇化療方案及個(gè)體化化療，對(duì)預(yù)后的判斷也有重要價(jià)值。2013年,杜克大學(xué)病理學(xué)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)223例膠質(zhì)瘤標(biāo)本分析研究證實(shí)，端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶基因(telomerasereversettran-scriptasegene,TERT)啟動(dòng)子區(qū)突變見于54%~83%的原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。TERT啟動(dòng)子突變與信使RNA高表達(dá)水平相關(guān),這可能是原發(fā)膠母端粒酶功能增強(qiáng)的重要原因。同時(shí)，TERT啟動(dòng)子區(qū)突變也見于絕大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,少見于WHOI~Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤。TERT啟動(dòng)子甲基化聯(lián)合X連鎖地中海貧血/智力低下綜合征基因(alphathalassemia/mentalre-tardationsyndromeX-linked,ATRX)和IDH的突變(常見于星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)能夠?yàn)槟z質(zhì)瘤基因分型進(jìn)行有益的補(bǔ)充。IDH野生型、TERT突變的Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤生存期，后者僅為11.3個(gè)月。

隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，我們現(xiàn)在有辦法對(duì)腦子里一些常見的惡性腫瘤（譬如最常見的原發(fā)惡性腫瘤——腦膠質(zhì)瘤，以及最常見的繼發(fā)惡性腫瘤——腦轉(zhuǎn)移癌）給予更為精準(zhǔn)且微創(chuàng)的治療。相比于傳統(tǒng)神經(jīng)外科的開大刀（開顱手術(shù)）治療，這一先進(jìn)的治療手段無疑可大大減輕患者的痛苦，縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，并提高術(shù)后生活質(zhì)量。這種治療手段是：磁共振引導(dǎo)激光間質(zhì)熱療術(shù)！這種治療手段只需要在顱骨上鉆一個(gè)3毫米（是毫米而不是厘米喲～）的孔洞，通過精準(zhǔn)的立體定向植入技術(shù)，將激光光纖穿刺置入顱腦腫瘤的內(nèi)部，然后在磁共振的實(shí)時(shí)測(cè)溫監(jiān)控下，讓光纖頭端釋放激光熱量，恰當(dāng)好處地?zé)颇[瘤組織，最終“燒死”腫瘤。該新技術(shù)最大的亮點(diǎn)是可以通過立體定向技術(shù)，將激光光纖精確埋置于腫瘤瘤體內(nèi)，同時(shí)借助每3~5秒一次的磁共振測(cè)溫，實(shí)時(shí)把控激光燒灼腫瘤的程度。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于相當(dāng)一部分大小及形態(tài)合適的腫瘤，該技術(shù)甚至可以做到“分毫不差”的對(duì)腫瘤實(shí)體熱毀損！雖然出于技術(shù)保護(hù)壁壘等原因，目前無法引入國(guó)外相關(guān)產(chǎn)品，但可喜可賀的是，目前我國(guó)已有自主研發(fā)的該技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)入臨床，現(xiàn)正處于全國(guó)多中心III期臨床試驗(yàn)。并且，目前臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，該技術(shù)產(chǎn)品安全、有效，已令不少顱腦惡性腫瘤患者獲益?，F(xiàn)階段適合該技術(shù)的病例主要包括首次發(fā)現(xiàn)或者經(jīng)其他治療又有復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌等顱腦惡性腫瘤，且腫瘤體積不宜過大（直徑不超過3cm）。期待這類醫(yī)療新技術(shù)可以造福更多的顱腦惡性腫瘤患者。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療-膠質(zhì)瘤化療專家共識(shí)（CACA神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)2023）膠質(zhì)瘤常用化療方案高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療1.MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性膠質(zhì)瘤化療A.患者診斷為GBM，年齡＜70歲，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性，一般情況好，KPS＞60。①采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加或不加電場(chǎng)治療。在患者身體一般情況允許下，主張?jiān)诒Ｗo(hù)患者神經(jīng)功能的狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤。術(shù)后2~4周，局部照射標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周時(shí)間)。放療期間同時(shí)口服TMZ75mg/m^2，1次/日，總共療程6周，放療結(jié)束后4周，開始TMZ輔助化療，口服TMZ150mg/m^2，1次/日，連用5天，休息23天，每28天為一個(gè)周期。若耐受性良好，第一個(gè)周期后患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)鄉(xiāng)100X10^9且患者肝腎功能未受明顯影響，第二周期治療時(shí)可將劑量增加至200mg/m^2。推薦TMZ輔助化療至少6個(gè)周期(1級(jí)證據(jù))。②常規(guī)放療加同步和輔助TMZ聯(lián)合CCNU化療(2B級(jí)證據(jù))。給予CCNU口服,劑量為100mg/m^2/d第1天，TMZ100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周為1個(gè)周期。B.患者診斷為GBM，年齡≤70歲，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程放療，加或不加同步和輔助TMZ化療，單純放療的方式目前有短程放療(30~50Gy/6-20次)與常規(guī)放療(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2級(jí)證據(jù))。應(yīng)用短程放療意味著患者總的治療時(shí)間縮短、費(fèi)用降低和住院時(shí)間縮短，是一個(gè)理想的選擇。在患者一般狀態(tài)允許的條件下，短程同步放化療聯(lián)合TMZ輔助治療可能是一種能獲得更多生存獲益術(shù)后輔助治療方案。②采用單獨(dú)TMZ化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連用5天,每28天為1個(gè)周期(2級(jí)證據(jù))。C.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級(jí)，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療聯(lián)合PCV案化療。PCZ60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周為1個(gè)周期(1級(jí)證據(jù))。PCV方案治療具有局限性，首先給藥的復(fù)雜，其次，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，包括PCZ與惡心、嘔吐、全血細(xì)胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),CCNU主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應(yīng)，VCR主要涉及神經(jīng)毒性。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(2級(jí)證據(jù))。③常規(guī)放療輔助TMZ化療，放療后開始輔助化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為1個(gè)周期，連續(xù)用藥6個(gè)周期。TMZ聯(lián)合放療治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床療效優(yōu)于單一放療。D.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級(jí)，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級(jí)證據(jù))。②采用單獨(dú)TMZ化療(2B級(jí)證據(jù))。E.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)/4級(jí)，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療輔助TMZ化療(12個(gè)周期)。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療。F.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)/4級(jí)，一般情況較差，KPS＜60。①短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級(jí)證據(jù))。②單獨(dú)TMZ化療(2B級(jí)證據(jù))2.MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陰性膠質(zhì)瘤化療標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案中，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的GBM患者2年OS為46%，面MGMT非甲基化患者則僅為13.8%如何提高M(jìn)GMT非甲基化患者的療效，是膠質(zhì)瘤治療的一個(gè)關(guān)鍵問題。2.1TMZ劑量密集方案消耗MGMT活性有數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期接觸TMZ可能會(huì)抑制MGMT活性，從而使細(xì)胞更易感。這一假設(shè)導(dǎo)致了一系列劑量分組密集的研究,RTOG0525研究目的在于評(píng)價(jià)TMZ劑量-密集方案是否可以改善新診斷GBM患者的生存。年齡18歲以上、KPS評(píng)分60分以上的833例新診斷GBM患者術(shù)后放療后隨機(jī)進(jìn)入TMZ5/28天標(biāo)準(zhǔn)方案(Stupp方案)輔助化療組或TMZ劑量-密集方案輔助化療組(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個(gè)周期)，結(jié)果提示TMZ劑量-密集輔助化療與TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案相比沒有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新診斷的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。Brandes等宋用TMZ連續(xù)21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個(gè)周期)，治療33例既往未曾化療過的GBM，客觀自效率為9%，6個(gè)月PS為30.3%，中位OS為40周。Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第15-21天，每28天為1個(gè)周期)治療90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，其中64例IGBM的6個(gè)月PFS率為43.8%，中位PFS為24周，1年生存率為23%MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與PFS關(guān)。Kong等采用低劑量持續(xù)TMZ化療(40~50mg/m^2/d)治療復(fù)發(fā)進(jìn)展的GBM惠者，6個(gè)月PFS為32.5%。以上結(jié)果提示可考慮在復(fù)發(fā)時(shí)使用劑量密集的TMZ進(jìn)行二線化療。2.2其他藥物聯(lián)合TMZDDP和TMZ之間由于能高度阻滯MGMT而有協(xié)同抗腫作用，它能抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達(dá)，DDP在給藥24小時(shí)后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐藥但DDP對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用和MGMT無關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者嘗試持續(xù)小劑量TMZ聯(lián)合DDP治療rGBM的臨床實(shí)驗(yàn)的報(bào)道，其最終結(jié)果顯示安全、有效；Sofetti等采用CBP單藥(560mg/m^2，每4周一次)治療PCV方案化療失敗的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤23例，結(jié)果部分緩解3例，腫瘤穩(wěn)定12例，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別是34.8%和87%，但是毒性較大，Ⅲ度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是60%，IV度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是48%。此外，有兩項(xiàng)結(jié)果都顯示了DDPITMZ的聯(lián)合化療方案要比TMZ單藥化療控制腫瘤生長(zhǎng)面效果更好，但同時(shí)也增加了胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制的發(fā)生率。國(guó)外臨床研究顯示FN-α應(yīng)用于復(fù)發(fā)和新診斷的惡性膠質(zhì)瘤中有一定療效。1995年Buckner等的期臨床研究中，35例既往放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的膠質(zhì)瘤患者接受BCNU聯(lián)合N-α治療，客觀有效率29%，中位OS為13.3個(gè)月。1997年Brandes等的Ⅱ期臨床研究中，21例術(shù)后放療后但未曾化療的復(fù)發(fā)HGG患者接受BCNU聯(lián)合IFN-α治療，部分緩解率33%，穩(wěn)定率29%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(Timetoprogress，TTP)4.5個(gè)月中位OS為7個(gè)月。1998年Rajkumar等采用放療聯(lián)合IFN-a和BCNU化療作為HGG的一線治療,獲得了44個(gè)月的中位OS客觀有效率56%，中位有效持續(xù)時(shí)間33個(gè)月。2001年Buckner等的Ⅲ期臨床研究中，275例新診斷的術(shù)后放療后腫瘤無進(jìn)展的HGG患者，隨機(jī)接受BCNU單獨(dú)或BUINF結(jié)果顯示兩組的中位TTP和OS無明顯差異，聯(lián)合組的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和神經(jīng)癥狀的發(fā)生率更高。以上的研究中均采用IFN-α聯(lián)合BCNU治療，IFN-α的用量較大且用藥時(shí)間長(zhǎng)，很多患者因?yàn)槎拘詼p量或停止治療。而BCNU為傳統(tǒng)的亞硝基脲類化療藥物，容易并發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者毒副反應(yīng)較大，治療耐受性差，這在一定程度上影響了療效。與傳統(tǒng)的亞硝基脲類藥物比較,TMZ可口服給藥，不良反應(yīng)少。2009年Groves等在二組單臂的臨床Ⅱ期研究中，評(píng)價(jià)了TMZ聯(lián)合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(長(zhǎng)效IFN-α)治療成人rGBM的療效。既往放療/化療后復(fù)發(fā)的成人GBM患者，接受TMZ標(biāo)準(zhǔn)5天方案聯(lián)合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(屬于長(zhǎng)效干擾素，0.5ug/kg，每周1次)治療，結(jié)果：34例IFN-α組和29例聚乙二醇IFN-α組患者的6個(gè)月的PFS率分別是31%和38%，與歷史對(duì)照顯示可提高rGBM患者的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動(dòng)的新診斷的HGG患者術(shù)后輔助治療的期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，從2012年5月至2016年3月，來自全國(guó)15家中國(guó)研究中心共199例患者合格入選本研究?；颊弑浑S機(jī)分入TMZHFN-α組或TMZ單藥組。研究結(jié)果顯示，TMZ+IFN-α組(TMZ劑量為200mg/m2/d)，給藥途徑為口服，給藥時(shí)間為D2~6，IFN-a劑量為3mIU/次，給藥途徑為皮下注射，給藥時(shí)間為第1、3、5天，每28大為1個(gè)周期和TMZ單藥組的中位OS分別為26.67個(gè)月及18.83個(gè)月，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，亞組分析顯示3級(jí)膠質(zhì)瘤及4級(jí)膠質(zhì)瘤的TMZ+IFN-α組的生存時(shí)間較TMZ單藥組均有所延長(zhǎng)。作為次要終點(diǎn)，TMZ+IFN-α組的中位PFS表現(xiàn)出延長(zhǎng)趨勢(shì)，但無顯著差異(TMZ+IFN-a組的中位PFS:14.83個(gè)月，TMZ:12.90個(gè)月)，對(duì)于MGMT非甲基化這一類對(duì)放療化療不敏感的患者，TMZ+IFN-α治療顯著改善了其OS，從單藥治療TMZ的17.40個(gè)月提高到24.67個(gè)月。提示TMZ聯(lián)合IFN-a治療可能逆轉(zhuǎn)MGMT介導(dǎo)的耐藥，增加TMZ的敏感性，從而非甲基化患者的療效接近甲基化患者。2.3使用其他細(xì)胞毒藥物去水衛(wèi)矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一種已糖醇衍生物，分子量為146.14g/mol。具體用藥方案為劑量30mg/m^2/d,給藥途徑為IV，給藥時(shí)間為第1~3天，每3周為1個(gè)周期。主要作用機(jī)制是通過現(xiàn)有或衍生的環(huán)氧基團(tuán)使DNA鏈交聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)雙官能團(tuán)的N7DNA化。DAG的主要作用機(jī)制是由N7DNA烷化，具有不受MGMT影響、對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖有較高抑制率，BBB通過率較高等優(yōu)點(diǎn)。2017年10月在中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動(dòng)了“去水衛(wèi)矛醇聯(lián)合放療治療具有6-甲基鳥嘌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因未甲基化啟動(dòng)子的新確診的多形性GBM患者的開放性2期臨床研究”，目前已完成入組的MGMT非甲基化的GBM患者中發(fā)現(xiàn)中位PFS可達(dá)9.5個(gè)月其中27.6%患者無病生存超過1年，48.3%患者使用超過10周期療效明顯好于TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療。有研究報(bào)道，在MGMT蛋白表達(dá)陽(yáng)性膠質(zhì)瘤采用非甲基化類藥物化療效果明顯優(yōu)于TMZ和亞硝脲類甲基化類藥物,其中VM-26和DDP聯(lián)合化療在初治和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤都顯示良好效果，可以參考使用。綜上所述，盡管MGMT非甲基化的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對(duì)較差,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳，但隨著科學(xué)的進(jìn)步和各種臨床試驗(yàn)的開展，這類患者仍有機(jī)會(huì)提高療效，增加生存獲益。

伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細(xì)胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的放射治療谷美替尼片（GlumetinibTablets）/海益坦?→cMet（細(xì)胞-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療復(fù)發(fā)性少突-星形細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級(jí)）1例（男，56歲）-TOMO放療-來自鄂州1例（男/17歲）左額葉兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤＆急淋TOMO放療（膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療＆移植前mTBI）1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療萬比銳?（Vebreltinib）是一款小分子高選擇性MET抑制劑，在人源腫瘤細(xì)胞系CDX模型和人原代腫瘤PDX模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，能在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腦膠質(zhì)瘤等多種模型中使腫瘤停止生長(zhǎng)甚至完全消退。目前，該藥已在中國(guó)國(guó)內(nèi)登記8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等。c-Met酪氨酸激酶受體的失調(diào)和很多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。存在多種機(jī)制，包括基因融合、擴(kuò)增、受體和/或其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的過表達(dá)及激活突變。其中的一種基因突變導(dǎo)致METmRNA的異常剪接，導(dǎo)致14號(hào)外顯子發(fā)生跳躍。MET14號(hào)外顯子的跳躍突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率大概是3％，并已被證明是致癌驅(qū)動(dòng)基因。這使具有這類特定突變的腫瘤對(duì)c-MET抑制劑更加敏感。MET信號(hào)通路在驅(qū)動(dòng)肺癌對(duì)其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要影響。在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變病例大約占總數(shù)的3-4％。這些患者通常的年齡較大，預(yù)后一般較差。MET14外顯子跳躍突變NSCLC的治療主要包括化療、靶向治療等，但MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者一線接受化療的整體療效不佳。隨著肺癌靶向治療的不斷發(fā)展，MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)取得了良好的療效。根據(jù)結(jié)合點(diǎn)位的不同，MET抑制劑可分為單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)兩類，單靶點(diǎn)MET抑制劑也叫高選擇性MET抑制劑，能夠錨定MET較為獨(dú)特的鉸鏈區(qū)域，選擇性抑制MET激酶，如賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非選擇性多靶點(diǎn)MET抑制劑能夠靶向作用于多個(gè)激酶，如克唑替尼，但其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)活性遠(yuǎn)高于MET活性，用于靶向MET的療效不盡理想，ORR僅12%，中位PFS僅3.6個(gè)月，療效有待進(jìn)一步提高。2022年8月，伯瑞替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格（OrphanDrugDesignation,ODD）腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。長(zhǎng)久以來，手術(shù)和放化療是腦膠質(zhì)瘤主要的治療手段。但腦膠質(zhì)瘤往往侵犯語言、行動(dòng)、邏輯思維等大腦的重要功能區(qū)，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒有明顯的分界，很難通過外科手術(shù)做到徹底切除，即使經(jīng)過手術(shù)和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復(fù)發(fā)的患者，即使再次進(jìn)行手術(shù)治療，復(fù)發(fā)后生存期只有短短的5個(gè)月（曾輝醫(yī)生按：這些是沒有再程放療的患者數(shù)據(jù)，本人一些病人經(jīng)過挽救性放療也有些到目前活了2年之久還健在，隨訪中，個(gè)人感覺放療在復(fù)發(fā)或挽救性膠質(zhì)瘤中的地位嚴(yán)重低估，尤其是基于TOMO的技術(shù)平臺(tái)的大分割放療）。伯瑞替尼是一款我國(guó)自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，本次獲批的適應(yīng)癥為用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）或有低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者。這是伯瑞替尼腸溶膠囊在中國(guó)獲批的第二項(xiàng)適應(yīng)癥，也是我國(guó)在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個(gè)完全獲批的小分子靶向藥物。此前，伯瑞替尼已經(jīng)附條件獲批用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。既往研究中，約12%腦膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)存在MET融合，其中代表類型PTPRZ1-MET融合（以下簡(jiǎn)稱“ZM融合”）在既往有低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生率約為14%，且通常與METex14跳變同時(shí)出現(xiàn)，并與更差的預(yù)后相關(guān)。北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO4級(jí)星形細(xì)胞瘤或既往有較低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。這5款met14突變靶向藥：卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，多款可醫(yī)保報(bào)銷1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（以下簡(jiǎn)稱伯瑞替尼）用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是我國(guó)在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個(gè)完全獲批的小分子靶向藥物。在中國(guó)，萬比銳?伯瑞替尼，規(guī)格劑量為：100mg60粒/盒。售價(jià)為￥20460元/盒（含稅13%，不包含患者援助）-2024年伯瑞替尼適應(yīng)癥：用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：推薦劑量：每次200mg，每日2次（BID），每28天1個(gè)給藥周期。鞍石生物科技是中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃杉胰Y子公司：北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司及北京鞍石新藥技術(shù)有限公司。鞍石生物科技致力于健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。公司藥物研發(fā)主要涉及腫瘤治療領(lǐng)域，利用團(tuán)隊(duì)在化學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方面的深厚專業(yè)知識(shí)，開發(fā)旨在克服現(xiàn)有療法局限性的創(chuàng)新藥物（“Bestinclass”及“Firstinclass”），通過優(yōu)化靶標(biāo)選擇性和藥物過腦性，讓患者持久獲益。