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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 膠質(zhì)瘤病理特征與化療策略選擇（膠質(zhì)瘤化療中國專家共識2023）在膠質(zhì)瘤病理診斷中，如因尚未行分子檢測或因技術(shù)原因號致的分子檢測失敗而無法建立組織學形態(tài)聯(lián)合分子水平的整合診斷，為非特指(Nototherwisespecified，NOS)。如已成功進行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學、免疫組化和(或)遺傳特征不匹配，無法做出整合診斷，為未知類型(Notelsewherclassifed,NEC)。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)2級星形細胞瘤，異檸檬酸脫氫酶(Isocitratedehydrogenase，IDH)突變型分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失。新診斷患者可使用TMZ或PCV方案進行輔助化療。對于手術(shù)完全切除、年齡不超過40歲者，可先觀察，在影像學提示腫瘤進展，或者是出現(xiàn)腫瘤進展癥狀后開始用藥。WHO3級星形細胞瘤，IDH突變型具有局灶性或散在的間變的組織學特征，表現(xiàn)為分化差，有明顯的有絲分裂活性無血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，建議新診斷患者使用TMZ輔助化療。WHO4級星形細胞瘤，IDH突變型分化差，有微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，或者同時出現(xiàn)上述多種情況。新診斷患者可用WHO3級星形細胞瘤，IDH突變型或者GBM，IDH野生型的治療方案。少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q雜合性缺失在組織學特征不典型時可根據(jù)分子特征進行診斷。WHO2級少突膠質(zhì)細胞瘤分化良好；WHO3級少突膠質(zhì)細胞瘤具有間變特征，核分裂象易見，可見血管增生或壞死，新診斷患者建議使用PCV方案進行輔助治療。不能耐受PCV方案的患者，可選用TMZ進行輔助治療。對于手術(shù)完全切除、年齡不超過40歲、卡氏評分(Karofskyperperformancestatus,KPS)＞60的低風險WHO2級少突膠質(zhì)細胞瘤患者和副反應比較重的患者，可以考慮先觀察在影像學提示腫瘤進展，或者是出現(xiàn)腫瘤進展癥狀后開始用藥組織學形態(tài)符合WHO4級的IDH野生型成人彌漫性膠質(zhì)瘤可診斷為GBM，IDH野生型；當組織學形態(tài)達不到4級時，可根據(jù)分子特征進行診斷，當具有表皮生長因子受體(Epidermagrowthfactorreceptor，EGFR)擴增、7號染色體獲得伴有10號染色體缺失、TERT啟動子突變?nèi)我桓淖?，即可診斷為GBM，IDH野生型。新診斷患者應先行TMZ同步治療，然后進行TMZ輔助治療。年齡＞70歲，臨床狀態(tài)比較差的患者，應評估MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)；臨床狀態(tài)很差的患者，可考慮僅使用最佳支持治療。IDH野生，但結(jié)合形態(tài)和分子特征均不足以診斷太GBM的WHO2級和3級腫瘤，建議使用GBM，IDH野生型的化療方案。WHO2級星形細胞瘤出現(xiàn)復發(fā)或進展時，如之前未行放化療，可選用TMZ單藥治療。如已進行過治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、BCNU或CCNU、或PCV治療。復發(fā)的WHO3級或4級星形細胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或貝珠單(Bevacizumab，BEV)治療。如果BEV單藥治療無效，可與化療藥物聯(lián)用。如對于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進行治療。WHO2級少突膠質(zhì)細胞瘤出現(xiàn)復發(fā)或進展時，如KPS≥60，之前未進行過放化療，可選用TMZ單藥治療。如先前已進行過治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、TMZ同步加輔助治療、BCNU或CCNU治療、或PCV單獨治療。復發(fā)的WHO3級少突膠質(zhì)細胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或BEV治療。如對于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進行治療。復發(fā)的GBM患者，結(jié)合TMZ輔助治療停藥時間和腫瘤進展之間的時間，可再次使用TMZ化療，也可以選擇CCNU或BCNU進行化療。BEV治療能夠有效減輕復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤(Recurrenglioblastoma，rGBM)患者的腦水腫。如果對于優(yōu)先推薦的治療策略耐受，則可用VM-26或VP-16、鉑類藥物。具有NTRK基因融合的復發(fā)成人彌漫性膠質(zhì)瘤病例，可使用拉羅替尼或恩曲替尼進行治療。具有BRAFV600E激活突變的復發(fā)病例，可聯(lián)用BRAF和絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase,MEK)抑制劑,如達拉非尼聯(lián)合曲美替尼,或者維羅非尼聯(lián)合考比替尼。rGBM在進行治療策略選擇時，建議重新檢測其分子改變。兒童型彌漫性HGG推薦采取積極的治療措施，提倡根據(jù)基因變異對兒童型彌漫性HGG進行分級并指導后續(xù)治療。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型(WHO4級)可分為4個亞型：(1)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3.3K27突變；(2)彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3.1或H3.2K27突變；(3)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3野生、EZH抑制性蛋白過表達；(4)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，EGFR突變。該腫瘤對各種治療方法均不敏感，優(yōu)先推薦參與臨床試驗。非腦橋部位的腫瘤可以使用放療聯(lián)合TMZ同步治療、TMZ輔助治療和CCNU化療。如出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或進展，優(yōu)先推薦靶向治療。彌性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(WHO4級)常伴有TPS3基因突變和ATRX基因改變。彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野型(WHO4級)根據(jù)DNA甲基化聚類分析可以分為RTK1型、RTK2型和MYCN型。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤根據(jù)分子特征可分為4個亞型：嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴NTRK改變；嬰兒型半球膠瘤，伴ROS1改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴ALK改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴MET改變。對于彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型，彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野生型，嬰兒型半球膠質(zhì)瘤等非彌漫中線膠質(zhì)瘤或位于橋腦的膠質(zhì)瘤而言，年齡＜3歲的患者不建議放療，可僅選用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)/VCR/DDP/VP-16或VCR/CBP/TMZ進行化療，也可以僅使用靶向治療。年齡＞3歲者，優(yōu)先推薦參與臨床試驗，或者放療聯(lián)合TMZ同步治療+TMZ輔助治療+CCNU,也可選擇放療聯(lián)合TMZ同步治療和TMZ輔助治療，或者放療聯(lián)合基于分子特征的靶向治療(可同時聯(lián)用TMZ)。疾病復發(fā)或進展時，優(yōu)先推薦參加臨床試驗或分子靶向治療。兒童型彌漫性HGG推薦基于BRAFV600E突變、TRK融合和超突變生物標志物的治療方案作為首選方案。當腫瘤有BRAFV600E突變時，可使用達拉非尼/曲美替尼或維莫非尼進行治療，而無需化療；當腫瘤有TRK融合時，可用拉羅替尼或恩曲替尼靶向治療，而無需化療；如果是超突變的腫瘤，可使用納武單抗或派姆單抗等免疫檢查點抑制劑進行免疫治療，需要進行化療。兒童型彌漫性LGG僅部分患者需要進行放化療處理。彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變(WHO1級)不推薦接受化療。幾乎所有血管中心型膠質(zhì)瘤(WHO1級)都有MYB::QKI基因融合，該腫瘤完全切除后預后良好，不推薦接受化療。青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤(WHO1級)具有獨特的DNA甲基化特征，常發(fā)生BRAFV600E突變或FGFR融合。具有BRAFV600E突變且手術(shù)無法全切者可使用BRAF抑制劑進行治療。彌漫性LGG，伴有MAPK信號通路改變(未分級)根據(jù)分子特征，可分為彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復，彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1突變，彌漫性LGG，BRAFV600E突變3種類型。BRAFV600E突變者可選用BRAF抑制劑進行治療。毛細胞型星形細胞瘤(WHO1級)組織學呈現(xiàn)雙相特征，由含Rosenthal纖維的致密雙極細胞和疏松的含微囊及偶見顆粒小體的多極細胞組成。最常見的遺傳學改變是KIAA1549-BRAF融合。如果能夠完全切除，術(shù)后無需其他處理。因大部分毛細型星形細胞瘤有MAPK通路基因異常，可使用MEK抑制劑行治療。具有BRAFV600E激活突變的病例，在使用MEK抑制劑的同時可以聯(lián)用BRAF抑制劑(達拉非尼+曲美替尼或者威羅菲尼+考比替尼)。當疾病復發(fā)或進展時，可以使用DDP/VP-16CBP，CBP+VCR，硫鳥嘌呤+PCV進行化療。多形性黃色瘤型星形細胞瘤(WHO2或3級)分子病理學特征為BRAFV600E突變(其他MAPK通路基因改變)和CDKN2A和/或CDKN2B純合性缺失。TERT啟動子突變多見于具有間變特征的多形性黃色瘤型星形細胞瘤。如果手術(shù)能夠完全切除不必進一步做放化療。如果有腫瘤殘余，建議進行放化療。對于病理診斷為WHO3級的多形性黃色瘤型星形細胞瘤，需要進行放化療。具有BRAFV600E突變的患者可使用BRAF抑制劑進行治療。也可聯(lián)用MEK抑制劑和BRAF抑制劑。針對復發(fā)或治療后進展的腫瘤，建議使用PCV輔助治療，或TMZ輔助治療，TMZ同步和輔助治療；之前未進行其他治療的患者，可選用單用TMZ，或者使用CCNU或BCNU，或者使用PVC方案。室管膜下巨細胞型星形細胞瘤(WHO1級)無需放療和化療。因TSC1和TSC2突變基因會過度激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋自(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路，對于不適合手術(shù)治療的室管膜下巨細胞型星形細胞瘤可以使用mTOR抑制劑依維莫司進行治療。2024年06月18日
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蔣鴻杰副主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 隨著醫(yī)療科技的不斷進步，我們現(xiàn)在有辦法對腦子里一些常見的惡性腫瘤（譬如最常見的原發(fā)惡性腫瘤——腦膠質(zhì)瘤，以及最常見的繼發(fā)惡性腫瘤——腦轉(zhuǎn)移癌）給予更為精準且微創(chuàng)的治療。相比于傳統(tǒng)神經(jīng)外科的開大刀（開顱手術(shù)）治療，這一先進的治療手段無疑可大大減輕患者的痛苦，縮短術(shù)后恢復時間，并提高術(shù)后生活質(zhì)量。這種治療手段是：磁共振引導激光間質(zhì)熱療術(shù)！這種治療手段只需要在顱骨上鉆一個3毫米（是毫米而不是厘米喲～）的孔洞，通過精準的立體定向植入技術(shù)，將激光光纖穿刺置入顱腦腫瘤的內(nèi)部，然后在磁共振的實時測溫監(jiān)控下，讓光纖頭端釋放激光熱量，恰當好處地燒灼腫瘤組織，最終“燒死”腫瘤。該新技術(shù)最大的亮點是可以通過立體定向技術(shù)，將激光光纖精確埋置于腫瘤瘤體內(nèi)，同時借助每3~5秒一次的磁共振測溫，實時把控激光燒灼腫瘤的程度。在臨床實踐中，對于相當一部分大小及形態(tài)合適的腫瘤，該技術(shù)甚至可以做到“分毫不差”的對腫瘤實體熱毀損！雖然出于技術(shù)保護壁壘等原因，目前無法引入國外相關(guān)產(chǎn)品，但可喜可賀的是，目前我國已有自主研發(fā)的該技術(shù)產(chǎn)品進入臨床，現(xiàn)正處于全國多中心III期臨床試驗。并且，目前臨床試驗的初步結(jié)果顯示，該技術(shù)產(chǎn)品安全、有效，已令不少顱腦惡性腫瘤患者獲益?，F(xiàn)階段適合該技術(shù)的病例主要包括首次發(fā)現(xiàn)或者經(jīng)其他治療又有復發(fā)的腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌等顱腦惡性腫瘤，且腫瘤體積不宜過大（直徑不超過3cm）。期待這類醫(yī)療新技術(shù)可以造福更多的顱腦惡性腫瘤患者。2024年05月26日178
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 高級別膠質(zhì)瘤化療-膠質(zhì)瘤化療專家共識（CACA神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會2023）膠質(zhì)瘤常用化療方案高級別膠質(zhì)瘤化療1.MGMT基因啟動子甲基化陽性膠質(zhì)瘤化療A.患者診斷為GBM，年齡＜70歲，MGMT基因啟動子甲基化陽性，一般情況好，KPS＞60。①采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加或不加電場治療。在患者身體一般情況允許下，主張在保護患者神經(jīng)功能的狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤。術(shù)后2~4周，局部照射標準劑量為60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周時間)。放療期間同時口服TMZ75mg/m^2，1次/日，總共療程6周，放療結(jié)束后4周，開始TMZ輔助化療，口服TMZ150mg/m^2，1次/日，連用5天，休息23天，每28天為一個周期。若耐受性良好，第一個周期后患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示白細胞計數(shù)鄉(xiāng)100X10^9且患者肝腎功能未受明顯影響，第二周期治療時可將劑量增加至200mg/m^2。推薦TMZ輔助化療至少6個周期(1級證據(jù))。②常規(guī)放療加同步和輔助TMZ聯(lián)合CCNU化療(2B級證據(jù))。給予CCNU口服,劑量為100mg/m^2/d第1天，TMZ100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周為1個周期。B.患者診斷為GBM，年齡≤70歲，MGMT基因啟動子甲基化陽性，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程放療，加或不加同步和輔助TMZ化療，單純放療的方式目前有短程放療(30~50Gy/6-20次)與常規(guī)放療(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2級證據(jù))。應用短程放療意味著患者總的治療時間縮短、費用降低和住院時間縮短，是一個理想的選擇。在患者一般狀態(tài)允許的條件下，短程同步放化療聯(lián)合TMZ輔助治療可能是一種能獲得更多生存獲益術(shù)后輔助治療方案。②采用單獨TMZ化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連用5天,每28天為1個周期(2級證據(jù))。C.患者診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療聯(lián)合PCV案化療。PCZ60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周為1個周期(1級證據(jù))。PCV方案治療具有局限性，首先給藥的復雜，其次，不良反應較為嚴重，包括PCZ與惡心、嘔吐、全血細胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),CCNU主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應，VCR主要涉及神經(jīng)毒性。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。③常規(guī)放療輔助TMZ化療，放療后開始輔助化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為1個周期，連續(xù)用藥6個周期。TMZ聯(lián)合放療治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床療效優(yōu)于單一放療。D.患者診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②采用單獨TMZ化療(2B級證據(jù))。E.患者診斷為星形細胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療輔助TMZ化療(12個周期)。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療。F.患者診斷為星形細胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較差，KPS＜60。①短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②單獨TMZ化療(2B級證據(jù))2.MGMT基因啟動子甲基化陰性膠質(zhì)瘤化療標準Stupp方案中，MGMT基因啟動子甲基化陽性的GBM患者2年OS為46%，面MGMT非甲基化患者則僅為13.8%如何提高MGMT非甲基化患者的療效，是膠質(zhì)瘤治療的一個關(guān)鍵問題。2.1TMZ劑量密集方案消耗MGMT活性有數(shù)據(jù)表明，長期接觸TMZ可能會抑制MGMT活性，從而使細胞更易感。這一假設導致了一系列劑量分組密集的研究,RTOG0525研究目的在于評價TMZ劑量-密集方案是否可以改善新診斷GBM患者的生存。年齡18歲以上、KPS評分60分以上的833例新診斷GBM患者術(shù)后放療后隨機進入TMZ5/28天標準方案(Stupp方案)輔助化療組或TMZ劑量-密集方案輔助化療組(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個周期)，結(jié)果提示TMZ劑量-密集輔助化療與TMZ標準方案相比沒有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新診斷的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后標準輔助化療方案。Brandes等宋用TMZ連續(xù)21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個周期)，治療33例既往未曾化療過的GBM，客觀自效率為9%，6個月PS為30.3%，中位OS為40周。Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第15-21天，每28天為1個周期)治療90例復發(fā)膠質(zhì)瘤，其中64例IGBM的6個月PFS率為43.8%，中位PFS為24周，1年生存率為23%MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)與PFS關(guān)。Kong等采用低劑量持續(xù)TMZ化療(40~50mg/m^2/d)治療復發(fā)進展的GBM惠者，6個月PFS為32.5%。以上結(jié)果提示可考慮在復發(fā)時使用劑量密集的TMZ進行二線化療。2.2其他藥物聯(lián)合TMZDDP和TMZ之間由于能高度阻滯MGMT而有協(xié)同抗腫作用，它能抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達，DDP在給藥24小時后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐藥但DDP對腫瘤細胞的毒性作用和MGMT無關(guān)。國內(nèi)有學者嘗試持續(xù)小劑量TMZ聯(lián)合DDP治療rGBM的臨床實驗的報道，其最終結(jié)果顯示安全、有效；Sofetti等采用CBP單藥(560mg/m^2，每4周一次)治療PCV方案化療失敗的少突膠質(zhì)細胞瘤和少突星形細胞瘤23例，結(jié)果部分緩解3例，腫瘤穩(wěn)定12例，6個月和12個月的PFS率分別是34.8%和87%，但是毒性較大，Ⅲ度血小板和中性粒細胞下降的發(fā)生率是60%，IV度血小板和中性粒細胞下降的發(fā)生率是48%。此外，有兩項結(jié)果都顯示了DDPITMZ的聯(lián)合化療方案要比TMZ單藥化療控制腫瘤生長面效果更好，但同時也增加了胃腸道反應以及骨髓抑制的發(fā)生率。國外臨床研究顯示FN-α應用于復發(fā)和新診斷的惡性膠質(zhì)瘤中有一定療效。1995年Buckner等的期臨床研究中，35例既往放療后復發(fā)進展的膠質(zhì)瘤患者接受BCNU聯(lián)合N-α治療，客觀有效率29%，中位OS為13.3個月。1997年Brandes等的Ⅱ期臨床研究中，21例術(shù)后放療后但未曾化療的復發(fā)HGG患者接受BCNU聯(lián)合IFN-α治療，部分緩解率33%，穩(wěn)定率29%，中位疾病進展時間(Timetoprogress，TTP)4.5個月中位OS為7個月。1998年Rajkumar等采用放療聯(lián)合IFN-a和BCNU化療作為HGG的一線治療,獲得了44個月的中位OS客觀有效率56%，中位有效持續(xù)時間33個月。2001年Buckner等的Ⅲ期臨床研究中，275例新診斷的術(shù)后放療后腫瘤無進展的HGG患者，隨機接受BCNU單獨或BUINF結(jié)果顯示兩組的中位TTP和OS無明顯差異，聯(lián)合組的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和神經(jīng)癥狀的發(fā)生率更高。以上的研究中均采用IFN-α聯(lián)合BCNU治療，IFN-α的用量較大且用藥時間長，很多患者因為毒性減量或停止治療。而BCNU為傳統(tǒng)的亞硝基脲類化療藥物，容易并發(fā)嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應，多數(shù)患者毒副反應較大，治療耐受性差，這在一定程度上影響了療效。與傳統(tǒng)的亞硝基脲類藥物比較,TMZ可口服給藥，不良反應少。2009年Groves等在二組單臂的臨床Ⅱ期研究中，評價了TMZ聯(lián)合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(長效IFN-α)治療成人rGBM的療效。既往放療/化療后復發(fā)的成人GBM患者，接受TMZ標準5天方案聯(lián)合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(屬于長效干擾素，0.5ug/kg，每周1次)治療，結(jié)果：34例IFN-α組和29例聚乙二醇IFN-α組患者的6個月的PFS率分別是31%和38%，與歷史對照顯示可提高rGBM患者的療效。中山大學腫瘤防治中心啟動的新診斷的HGG患者術(shù)后輔助治療的期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，從2012年5月至2016年3月，來自全國15家中國研究中心共199例患者合格入選本研究?；颊弑浑S機分入TMZHFN-α組或TMZ單藥組。研究結(jié)果顯示，TMZ+IFN-α組(TMZ劑量為200mg/m2/d)，給藥途徑為口服，給藥時間為D2~6，IFN-a劑量為3mIU/次，給藥途徑為皮下注射，給藥時間為第1、3、5天，每28大為1個周期和TMZ單藥組的中位OS分別為26.67個月及18.83個月，達到了研究的主要終點，亞組分析顯示3級膠質(zhì)瘤及4級膠質(zhì)瘤的TMZ+IFN-α組的生存時間較TMZ單藥組均有所延長。作為次要終點，TMZ+IFN-α組的中位PFS表現(xiàn)出延長趨勢，但無顯著差異(TMZ+IFN-a組的中位PFS:14.83個月，TMZ:12.90個月)，對于MGMT非甲基化這一類對放療化療不敏感的患者，TMZ+IFN-α治療顯著改善了其OS，從單藥治療TMZ的17.40個月提高到24.67個月。提示TMZ聯(lián)合IFN-a治療可能逆轉(zhuǎn)MGMT介導的耐藥，增加TMZ的敏感性，從而非甲基化患者的療效接近甲基化患者。2.3使用其他細胞毒藥物去水衛(wèi)矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一種已糖醇衍生物，分子量為146.14g/mol。具體用藥方案為劑量30mg/m^2/d,給藥途徑為IV，給藥時間為第1~3天，每3周為1個周期。主要作用機制是通過現(xiàn)有或衍生的環(huán)氧基團使DNA鏈交聯(lián)，從而實現(xiàn)雙官能團的N7DNA化。DAG的主要作用機制是由N7DNA烷化，具有不受MGMT影響、對膠質(zhì)瘤細胞增殖有較高抑制率，BBB通過率較高等優(yōu)點。2017年10月在中山大學腫瘤防治中心啟動了“去水衛(wèi)矛醇聯(lián)合放療治療具有6-甲基鳥嘌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因未甲基化啟動子的新確診的多形性GBM患者的開放性2期臨床研究”，目前已完成入組的MGMT非甲基化的GBM患者中發(fā)現(xiàn)中位PFS可達9.5個月其中27.6%患者無病生存超過1年，48.3%患者使用超過10周期療效明顯好于TMZ標準治療。有研究報道，在MGMT蛋白表達陽性膠質(zhì)瘤采用非甲基化類藥物化療效果明顯優(yōu)于TMZ和亞硝脲類甲基化類藥物,其中VM-26和DDP聯(lián)合化療在初治和復發(fā)膠質(zhì)瘤都顯示良好效果，可以參考使用。綜上所述，盡管MGMT非甲基化的膠質(zhì)瘤患者預后相對較差,對標準治療療效欠佳，但隨著科學的進步和各種臨床試驗的開展，這類患者仍有機會提高療效，增加生存獲益。2024年05月23日444
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET復發(fā)膠質(zhì)瘤的放射治療谷美替尼片（GlumetinibTablets）/海益坦?→cMet（細胞-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）1例（男/12歲）復發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療復發(fā)性少突-星形細胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級）1例（男，56歲）-TOMO放療-來自鄂州1例（男/17歲）左額葉兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤＆急淋TOMO放療（膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療＆移植前mTBI）1例（男/34歲）復發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療萬比銳?（Vebreltinib）是一款小分子高選擇性MET抑制劑，在人源腫瘤細胞系CDX模型和人原代腫瘤PDX模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，能在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腦膠質(zhì)瘤等多種模型中使腫瘤停止生長甚至完全消退。目前，該藥已在中國國內(nèi)登記8項臨床試驗，適應癥涉及非小細胞肺癌（NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等。c-Met酪氨酸激酶受體的失調(diào)和很多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。存在多種機制，包括基因融合、擴增、受體和/或其配體肝細胞生長因子（HGF）的過表達及激活突變。其中的一種基因突變導致METmRNA的異常剪接，導致14號外顯子發(fā)生跳躍。MET14號外顯子的跳躍突變在非小細胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率大概是3％，并已被證明是致癌驅(qū)動基因。這使具有這類特定突變的腫瘤對c-MET抑制劑更加敏感。MET信號通路在驅(qū)動肺癌對其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要影響。在非小細胞肺癌中，帶有MET突變病例大約占總數(shù)的3-4％。這些患者通常的年齡較大，預后一般較差。MET14外顯子跳躍突變NSCLC的治療主要包括化療、靶向治療等，但MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者一線接受化療的整體療效不佳。隨著肺癌靶向治療的不斷發(fā)展，MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)取得了良好的療效。根據(jù)結(jié)合點位的不同，MET抑制劑可分為單靶點和多靶點兩類，單靶點MET抑制劑也叫高選擇性MET抑制劑，能夠錨定MET較為獨特的鉸鏈區(qū)域，選擇性抑制MET激酶，如賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非選擇性多靶點MET抑制劑能夠靶向作用于多個激酶，如克唑替尼，但其血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)活性遠高于MET活性，用于靶向MET的療效不盡理想，ORR僅12%，中位PFS僅3.6個月，療效有待進一步提高。2022年8月，伯瑞替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格（OrphanDrugDesignation,ODD）腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。長久以來，手術(shù)和放化療是腦膠質(zhì)瘤主要的治療手段。但腦膠質(zhì)瘤往往侵犯語言、行動、邏輯思維等大腦的重要功能區(qū)，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒有明顯的分界，很難通過外科手術(shù)做到徹底切除，即使經(jīng)過手術(shù)和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復發(fā)的患者，即使再次進行手術(shù)治療，復發(fā)后生存期只有短短的5個月（曾輝醫(yī)生按：這些是沒有再程放療的患者數(shù)據(jù)，本人一些病人經(jīng)過挽救性放療也有些到目前活了2年之久還健在，隨訪中，個人感覺放療在復發(fā)或挽救性膠質(zhì)瘤中的地位嚴重低估，尤其是基于TOMO的技術(shù)平臺的大分割放療）。伯瑞替尼是一款我國自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，本次獲批的適應癥為用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細胞瘤（WHO4級）或有低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤成人患者。這是伯瑞替尼腸溶膠囊在中國獲批的第二項適應癥，也是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個完全獲批的小分子靶向藥物。此前，伯瑞替尼已經(jīng)附條件獲批用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。既往研究中，約12%腦膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)存在MET融合，其中代表類型PTPRZ1-MET融合（以下簡稱“ZM融合”）在既往有低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)生率約為14%，且通常與METex14跳變同時出現(xiàn)，并與更差的預后相關(guān)。北京浦潤奧生物科技有限責任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊新適應癥獲批上市，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO4級星形細胞瘤或既往有較低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）成人患者。這5款met14突變靶向藥：卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，多款可醫(yī)保報銷1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（以下簡稱伯瑞替尼）用于腦膠質(zhì)母細胞瘤，這是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個完全獲批的小分子靶向藥物。在中國，萬比銳?伯瑞替尼，規(guī)格劑量為：100mg60粒/盒。售價為￥20460元/盒（含稅13%，不包含患者援助）-2024年伯瑞替尼適應癥：用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：推薦劑量：每次200mg，每日2次（BID），每28天1個給藥周期。鞍石生物科技是中國創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃杉胰Y子公司：北京浦潤奧生物科技有限責任公司及北京鞍石新藥技術(shù)有限公司。鞍石生物科技致力于健康服務產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。公司藥物研發(fā)主要涉及腫瘤治療領(lǐng)域，利用團隊在化學和基于結(jié)構(gòu)的藥物設計方面的深厚專業(yè)知識，開發(fā)旨在克服現(xiàn)有療法局限性的創(chuàng)新藥物（“Bestinclass”及“Firstinclass”），通過優(yōu)化靶標選擇性和藥物過腦性，讓患者持久獲益。2024年05月20日1653
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張宇副主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 中醫(yī)科 ????????這就要說說他的生長方式了，膠質(zhì)瘤的生長不是按一個邊緣規(guī)則的形狀進行，而是類似植物的生長方式，或者說像我們的血管和神經(jīng)的生長模式。它主體像是植物粗大的“根莖”，然后有非常多的“根系”，也很像我們末端的毛細血管和神經(jīng)，這也就造成了在影像檢查時和手術(shù)中，只能把主體看清切除，而很難把遠端的“根系”清楚完整，有的“根系”可能已經(jīng)長到了很遠的地方，所以手術(shù)后，這些殘留的組織就會再次增值，也就是形成了復發(fā)。很多患者在患腦膠質(zhì)瘤的過程中，經(jīng)歷了多次的切除手術(shù)治療，以及放化療或者靶向治療，很是痛苦。2024年05月17日261
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 復發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放射治療曾輝醫(yī)生按：臨床實踐中，放療在復發(fā)性膠質(zhì)瘤的地位被嚴重低估，高效低毒的放療潛力很大。本人基于TOMO平臺做了很多再程放療，在三程放療中也做了一些探索，目前在隨訪中，期待用先進放療技術(shù)在復發(fā)性膠質(zhì)瘤的“以局部治療為先導”挽救性綜合治療中做出成績，讓病人“活得更好更長/livebetterandlonger”。兒童復發(fā)性膠質(zhì)瘤的再程放療1例（男/12歲）復發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療1例（男/34歲）復發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療1例（男/45歲）復發(fā)性彌漫性星形膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級）三程放療（MR與CT圖像融合）-TOMO放療1例（女/67歲）復發(fā)性膠母術(shù)后再程同步放化療+抗血管生成治療+高壓氧治療→維持化療+抗血管生成治療替莫唑胺膠囊（TMZ）/蒂清?-說明書替尼泊苷（VM-26/teniposide）注射液/邦萊?-說明書硼中子俘獲治療(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET對于WHOⅢ級的中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細胞瘤患者,最大限度安全切除后放、化療被認為是標準治療流程。CATNON(EORTC26，053)試驗的中期結(jié)果顯示,放療后至多12個周期的替莫唑胺可延長IDH突變間變型膠質(zhì)瘤的總生存期,術(shù)后放療同時使用替莫唑胺和輔助使用替莫唑胺的患者中位總生存期為40個月。該患者二次手術(shù)術(shù)前影像提示腫瘤復發(fā)，可見明顯的腫瘤增強影。二次手術(shù)后組織1分子病理提示:間變性星形細胞瘤,IDH突變型,WHOⅢ級,MGMT啟動子甲基化,Ip19q染色體完整,IDHI基因R132突變,IDH2基因R172無突變,TERT基因C228T無實變,TERT基因C250T無突變,BRAF基因V600E無突變。MGMT是一種DNA修復酶,對替莫唑胺損傷的DNA起修復的作用,甲基化會導致MGMT啟動子基因沉默,從而失去了對DNA的修復功能,有利于替莫唑胺方案的治療效果。有文獻指出新診斷的高級別膠質(zhì)瘤患者接受Stupp方案,其MGMT甲基化狀態(tài)已被證明與復發(fā)的時間高度相關(guān),與MGMT（met-）患者相比,MGMT高度甲基化患者的中位生存期更長,分別為11個月和14個月。第二次手術(shù)術(shù)后鑒于患者腫瘤復發(fā)且分子病理提示MGMT啟動子甲基化,遂給予術(shù)后放療同時使用替莫唑胺(Stupp方案)和放療結(jié)束后輔助使用替莫唑胺化療(528方案)。二次術(shù)后20個月復查影像學無進展。腫瘤電場治療的原理是通過中頻低場強的交變電場持續(xù)影響腫瘤細胞內(nèi)極性分子的排列,從而干擾腫瘤細胞有絲分裂,發(fā)揮抗腫瘤作用。用于腦膠質(zhì)瘤治療的電場治療系統(tǒng)是一種無創(chuàng)便攜式設備,通過貼敷于頭皮的電場貼片發(fā)揮作用。目前研究顯示電場治療安全且有效,同步放化療結(jié)束后,在維持替莫唑胺化療中加入電場治療(TTF)顯著增加了4.9個月的中位總生存期,推薦用于新診斷GBM和復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的治療?！耙荒甓映删?，二年成邑，三年成都”腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，其治療方式涉及手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等。最大范圍安全切除聯(lián)合放療和替莫唑胺化療是治療腦膠質(zhì)瘤的標準療法。經(jīng)標準療法治療的腦膠質(zhì)瘤患者預后仍然很差，復發(fā)率高，尤其是高級別腦膠質(zhì)瘤患者，其復發(fā)率高達90%，5年生存率低于10%。腦膠質(zhì)瘤按照復發(fā)部位包括原位復發(fā)、遠處復發(fā)和脊髓播散等特殊方式，其中以原位復發(fā)最為多見。組織病理學診斷仍然是金標準。假性進展多見于放/化療后3個月內(nèi)，少數(shù)患者可見于10~18個月內(nèi)。常表現(xiàn)為病變周邊的環(huán)形強化，水腫明顯，有占位征象，需要結(jié)合臨床謹慎判斷。對于高級別腦膠質(zhì)瘤，氨基酸PET對鑒別治療相關(guān)變化(假性進展、放射性壞死)和腫瘤復發(fā)/進展的準確度較高(2級證據(jù))。放射性壞死多見于放療3個月后，目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進展/復發(fā)。對于高級別膠質(zhì)瘤，18F-FDGPET用于評價術(shù)后腫瘤復發(fā)和放射性壞死較MRI優(yōu)勢不明顯，氨基酸PET用于鑒別腫瘤進展和治療相關(guān)反應具有較高的敏感度和特異度。對于低級別膠質(zhì)瘤，18F-FDGPET不適用于評價腫瘤治療反應，而氨基酸PET的評價作用也有限(1級證據(jù))。定期MRI或PET檢查，有助于鑒別假性進展和腫瘤進展/復發(fā)(表3)。多模態(tài)MRI檢查如PWI及MRS等也有一定的參考意義。復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的核心問題是：治療方式的選擇。對于復發(fā)膠質(zhì)瘤，可以采取的治療措施包括手術(shù)切除全身化療和再程放療，但目前尚未建立標準的治療方案。體外放療是低級別和高級別膠質(zhì)瘤治療的組成部分。1手術(shù)治療目前，復發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是否需要手術(shù)尚存在一定分歧，患者再次手術(shù)治療的獲益也缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。但由于復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分比既往高，因而再次手術(shù)被認為是復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的必要選擇。Ahmadi等認為，雖然再次手術(shù)能夠最大限度提高復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的總生存率，但術(shù)前必須對患者功能狀態(tài)（Kamofsky功能狀態(tài)評分）、年齡、腫瘤類型、復發(fā)類型、兩次手術(shù)之間的間隔時間、既往輔助治療等進行個體化評估。有研究報道，年齡和性別是影響預后的重要因素，患者既往接受的輔助治療及兩次手術(shù)之間的間隔時間也會對再次手術(shù)的效果產(chǎn)生一定影響。一項回顧性研究表明，術(shù)前貝伐單抗等抗血管生成藥物的使用會損害再次手術(shù)的傷口愈合，建議術(shù)前4周停止此類治療。同時有Meta分析顯示，再次手術(shù)的時機也會對復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存結(jié)果產(chǎn)生一定影響。Hervey-Jumper的一項系統(tǒng)評價報道，良好的功能狀態(tài)（Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分）、兩次手術(shù)之間的間隔時間（大于6個月）、再次手術(shù)的切除范圍大于95%是提高復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者再次手術(shù)后生存率的關(guān)鍵因素。Oppenlander等報道，再次手術(shù)中切除范圍≥97%較切除范圍≥81%的中位總生存期可延長10個月。Bloch等的研究也支持這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)再次手術(shù)時達到大體全切除（切除范圍大于95%）的患者，總生存期也會達到最大化，且與初次手術(shù)切除范圍無關(guān)。上述研究提示，手術(shù)治療是復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的首選治療方案，再次手術(shù)應在充分評估患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡、復發(fā)類型等條件下達到大體全切除（切除范圍大于95%），以得到最大化的總生存期。但從神經(jīng)外科手術(shù)角度來看，復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也是一項重大挑戰(zhàn)，因為手術(shù)切除復發(fā)病灶的同時也需要保護神經(jīng)功能、維持生活質(zhì)量的最大化，并且還存在著圍手術(shù)期并發(fā)癥等重大風險，因此手術(shù)患者的選擇及手術(shù)適應證的確定是十分必要的。Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分、距上次手術(shù)時間≥6個月、再次手術(shù)大體全切除（切除范圍大于95%）、無彌漫性播散等是膠質(zhì)瘤復發(fā)患者再次手術(shù)的適應證，在符合上述條件下盡早行手術(shù)治療可最大程度提高患者生存期及生存質(zhì)量。2放射治療放射治療是所有膠質(zhì)瘤患者普遍接受的治療方式之一，而再次放射治療也已成為大部分復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者選擇的治療方式。一項專家共識認為，再次放射治療使用小靶區(qū)和中等大分割的方法較為妥當，并認為較小病灶中也可以考慮使用立體定向放射外科手術(shù)和大分割立體定向放射治療等方式。一項Meta分析顯示，再次放射治療后患者的總生存期均得到延長，其中立體定向放射外科手術(shù)后平均總生存期為12.2個月，大分割立體定向放射治療后為10.1個月，常規(guī)分割后為8.9個月，并發(fā)現(xiàn)總生存期與放療技術(shù)相關(guān)。Navarria等研究顯示，復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者大分割立體定向放射治療后的中位隨訪時間為18個月，1年和2年的總生存期為76%和50%，沒有嚴重的毒副反應；且發(fā)現(xiàn)放療效果與手術(shù)切除程度高度相關(guān)。射波刀（CyberKnife）作為一種放療方式也被應用于復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的治療中，據(jù)報道，接受射波刀治療的復發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中位總生存期和中位無進展生存期分別為6.7和7.1個月，引起的急性神經(jīng)系統(tǒng)和急性非神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率分別為3.6%和13.0%。立體定向放射外科手術(shù)、大分割立體定向放射治療及射波刀和TOMO刀等體外放射方式在殺傷膠質(zhì)瘤細胞的同時，對健康腦組織及周圍皮膚等也有一定損傷，并且損傷程度隨放射劑量的增加而增大。以碘125為代表的近距離放射治療是一種體內(nèi)放射治療技術(shù)，可以實現(xiàn)短距離、高準確率的治療目標。一項回顧性研究報道，接受碘125近距離放射治療的復發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中位總生存期和無進展生存期分別為22和8個月。李偉昌等采用手術(shù)聯(lián)合碘125近距離放射治療復發(fā)膠質(zhì)瘤時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組控制率高于對照組，且聯(lián)合組患者12個月總生存期率較對照組高27.27%，這一結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合碘125近距離放射治療可以提高復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存期及生存質(zhì)量。上述研究結(jié)果表明，再次放療可以提高患者的總生存期和生存率，且可以根據(jù)患者Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡、手術(shù)切除程度等影響因素選擇立體定向放射外科手術(shù)、大分割立體定向放射治療、碘125近距離放射治療及射波刀等不同的放射方式。建議復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者在Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分時盡早行再次放射治療。研究顯示：放療聯(lián)合貝伐珠單抗及替莫唑胺，能延長部分患者的無進展生存時間和總生存時間.3化學治療膠質(zhì)瘤一線化療藥物為替莫唑胺，作為烷化劑的一類，其主要通過鳥嘌呤O6位置的甲基化來介導細胞毒性作用，從而發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤細胞的效果。O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子（MGMT）高甲基化是唯一已知的替莫唑胺反應的生物標志物，可提高膠質(zhì)瘤對替莫唑胺化療的敏感性，進而延長患者無進展生存期及總生存期。一項回顧性研究報道，經(jīng)替莫唑胺同步放化療聯(lián)合替莫唑胺輔助化療（簡稱Stupp方案）治療后復發(fā)的膠質(zhì)瘤患者再次接受替莫唑胺化療是安全有效的，其6個月和1年生存率可達81.4%和75.1%。而最近一項研究顯示，替莫唑胺治療復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的益處較為有限，對患者無進展生存期、總生存期無明顯改善。同時發(fā)現(xiàn)，與標準治療之間無治療間隔后發(fā)生疾病進展及O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子高甲基化的患者均可從替莫唑胺再次治療中獲益。并有研究報道，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的6個月無進展生存率為52%，至腫瘤進展的中位時間為5.5個月，可改善患者生存質(zhì)量。衛(wèi)潤斐等通過替莫唑胺聯(lián)合立體定向放射治療治療復發(fā)膠質(zhì)瘤患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該方案治療后患者的中位生存期較單純應用立體定向放射治療治療者長3個月，且兩者之間不良反應無明顯差異，表明替莫唑胺聯(lián)合立體定向放射治療是治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的有效方案。治療復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的常用化療藥物還有亞硝基脲及硝基脲類［卡莫司汀、洛莫司汀等］。研究顯示，洛莫司汀對復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者有良好的安全性和有效性，患者中位無進展生存期和總生存期可達到1.6和7.1個月。Song等的研究也支持這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)洛莫司汀聯(lián)合貝伐單抗可延長患者的中位無進展生存期至4.2個月，較單獨應用洛莫司汀提高了162.5%。Seystahl等研究發(fā)現(xiàn)用烷化劑（替莫唑胺及洛莫司汀等亞硝基脲類）治療的復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位復發(fā)后生存期達到了11.1個月，較單獨使用貝伐單抗提高了50%。目前，尚無針對復發(fā)膠質(zhì)瘤的標準化療方案。上述研究雖然顯示替莫唑胺及亞硝基脲、硝基脲類等烷化劑對復發(fā)膠質(zhì)瘤有一定治療效果，但對患者的無進展生存期及總生存期提高不是很大，這可能與機體對替莫唑胺等化療藥物產(chǎn)生耐藥有關(guān)。提示廣大神經(jīng)外科醫(yī)師應積極實施確實可行的臨床試驗以便發(fā)現(xiàn)更為有效的化療藥物。4靶向治療靶向治療也是藥物治療方式的一種，臨床常用靶向治療藥物為貝伐單抗，該藥于2009年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的治療。貝伐單抗作為抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長因子靶向結(jié)合，從而減少新生血管的形成，達到抑制腫瘤生長的目的。一項回顧性研究顯示，貝伐單抗治療復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為10.3個月，較非貝伐單抗治療提高了145%。Detti等的研究結(jié)果與之相似，其中6、12及24個月的無進展生存期和總生存期分別為55.2%、22.9%、89.6%和74.9%、31.7%、10.1%。并發(fā)現(xiàn)Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡和皮質(zhì)類固醇使用情況與無進展生存期密切相關(guān)。貝伐單抗等靶向藥物的使用可以延長復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存時間，改善生存質(zhì)量，讓廣大患者及神經(jīng)外科醫(yī)師看到了希望，但其對患者臨床獲益的影響仍不清楚，對復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的安全性仍存在爭議。5電場治療（TTF）腫瘤電場治療（Tumor-TreatingFields,TTF），顧名思義，就是將帶有絕緣電極的傳感器給腫瘤患者佩戴，并給予低強度中等頻率的交流電刺激，以此達到腫瘤治療效果。腫瘤治電場治療是通過破壞有絲分裂、誘導細胞周期停滯和細胞凋亡來抑制腫瘤生長的治療方法。FDA于2011年批準TTF用于復發(fā)膠質(zhì)瘤的臨床治療。有研究顯示，電場治療具有良好的安全性，并且沒有出現(xiàn)化療常見的毒副反應。Fisher等研究表示，腫瘤治療電場較標準治療（最大范圍安全切除聯(lián)合放療和替莫唑胺化療）的總生存期和6個月無進展生存期率分別提高了31.4%和19.0%。一項臨床試驗顯示，腫瘤治療電場聯(lián)合顱骨重塑術(shù)治療復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位無進展生存期為4.6個月，6個月無進展生存期為36%；中位總生存期為15.5個月，12個月時的總生存期為55%?；谀[瘤治療電場的有效性及安全性，我國已于2020年5月批準上市。上市以來共有超過600例患者使用，其國內(nèi)初步療效、依從性、安全性等臨床數(shù)據(jù)對進一步的臨床應用提供了參考，并有望作為標準治療方案進行推廣。再鼎醫(yī)藥合作伙伴Novocure宣布腫瘤電場治療用于非小細胞肺癌的III期關(guān)鍵性研究LUNAR的最新進展，該研究的主要終點是使用TTFields聯(lián)合免疫檢查點抑制劑或者聯(lián)合多西他賽治療的患者總生存期(OS)優(yōu)于單獨使用免疫檢查點抑制劑或者多西他賽的患者。6免疫治療免疫治療的引入改變了癌癥治療的模式，目前常用的腫瘤免疫治療主要為程序性死亡受體1（PD-1）阻斷劑、溶瘤病毒等。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1阻斷劑的新輔助給藥可增強局部及全身的抗腫瘤免疫反應，其中，治療組患者的中位總生存期及無進展生存期較對照組分別提高了6.2和0.9個月。據(jù)1項3期臨床試驗報道，與貝伐單抗相比，抗PD-1抗體的納武單抗（nivolumab）未能延長復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者的總生存期。Lang等研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒DNX-2401的治療使復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者獲得了13.0個月的中位總生存期。日本于2021年6月13日批準該方法用于膠質(zhì)瘤的臨床治療。首都醫(yī)科大學天壇醫(yī)院劉福生教授團隊開展的多項臨床試驗均顯示，接受溶瘤病毒治療的復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為36.0個月，2年生存率超過33%。盡管免疫治療取得了理想的療效，但大多數(shù)治療措施仍在臨床試驗階段，實際應用于臨床治療尚有一定距離，且存在費用高昂等限制因素?？傊禾岣呋颊呱尜|(zhì)量，延長患者無進展生存期、總生存期是神經(jīng)外科醫(yī)師和復發(fā)膠質(zhì)瘤患者一直以來追尋的目標。但目前尚無復發(fā)膠質(zhì)瘤的標準治療方案及共識。從上述治療方式來看，手術(shù)聯(lián)合放化療及靶向治療、免疫治療等新興治療方案的綜合治療模式為恰當?shù)闹委煼绞健ｉ_始再次治療前，患者應有良好的臨床功能狀態(tài)，由此可達到理想的臨床效果。近年來，靶向治療、免疫治療等方案的研究開展十分迅速，取得的臨床價值也較為可觀，但距離臨床應用尚有一段距離，這就需要多學科協(xié)作診治及各領(lǐng)域?qū)W者的協(xié)作研究。隨著臨床試驗的快速推進，復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療一定會取得理想的效果。再程放療挽救性再程放療對復發(fā)性GBM來說是一種潛在可行的治療方案。再程放療會增加放療晚期相關(guān)不良反應發(fā)生的風險，如神經(jīng)認知功能損傷和放射性壞死。盡管存在這些風險，納入超過300例GBM的研究結(jié)果顯示6個月PFS能夠達到28%~39%，中位1年OS達26%。研究顯示總累積劑量低于100Gy時，放射性腦壞死的風險可接受。與此同時，近期放射治療技術(shù)的進步，TOMO、質(zhì)子、IMRT和分次立體定向放射治療能夠為患者提供高度適形的放療，顯著降低晚期中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生。一些研究也顯示了再程放療有利于患者功能狀態(tài)改善和減少激素使用。Combs等報道了一項基于172例復發(fā)性膠質(zhì)瘤接受FSRT采用36Gy(18次分割)方案的研究結(jié)果，再程放療中位時間間隔為10個月，中位OS為8個月，中位GBM腫瘤體積為47.7cc。與預后改善相關(guān)的因素包括初次手術(shù)切除的范圍和年輕。Fogh等報道了147例采用FSRT35Gy(10次)分割模式治療高級別膠質(zhì)瘤的療效。再程放療中位時間間隔為8個月，中位生存期為11個月，中位腫瘤體積為22cc。84例患者接受了挽救性手術(shù)，48例患者接受了同步化療。多因素分析顯示年輕和腫瘤體積較小患者預后較好。Gutin等報道了25例復發(fā)性膠質(zhì)瘤(Ⅲ~I級)患者采用FSRT30Gy(6次)及同步和輔助貝伐單抗治療，其中位OS達12.5個月。再程放療中位時間間隔為15個月，增強腫瘤體積＜3.5cc。沒有報道出現(xiàn)晚期放射性壞死的病例。RTOG1205是一項在之前未接受過貝伐單抗治療的患者中比較貝伐單抗聯(lián)合再程放療與單獨使用貝伐單抗治療療效的多中心Ⅱ期隨機對照試驗(NCT0130950)，最近研究已完成，研究主要研究目標是確認再程放療對于復發(fā)性GBM的療效和安全性。再程放療通常有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性壞死風險。一項采用貝伐單抗治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性壞死的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，只有接受貝伐單抗治療的患者出現(xiàn)了影像學上可評價的治療反應。這些初步試驗結(jié)果已證實，貝伐單抗及激素和外科手術(shù)都是治療放射性腦壞死的有效手段。少枝膠質(zhì)瘤星型膠質(zhì)瘤TMZ對非甲基化效果不好，放療時機以術(shù)后4-6周內(nèi)較好，盡量不要術(shù)后3周內(nèi)開始放療（嚴格來說只要手術(shù)刀口長好就可以放療，好的護理一般術(shù)后10~14天就Ⅰ/甲愈合）。銀杏制劑銀杏制劑在改善老年病、Alzheimer病和多發(fā)梗死性癡呆患者認知功能障礙方面有較好療效。臨床試驗顯示,對放療引起的腦損傷,經(jīng)6個月銀杏制劑治療,可提高患者認知功能及生活質(zhì)量。2024年05月15日246
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