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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 什么膠質(zhì)瘤不需要化療？多數(shù)膠質(zhì)瘤術(shù)后需要放化療，但仍有部分膠質(zhì)瘤手術(shù)治療效果較好，無(wú)需或暫時(shí)不需要行放化療，總結(jié)如下：①全切的局限性膠質(zhì)瘤：多為1級(jí)，如毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，2級(jí)者主要為多形性黃色星形細(xì)胞瘤，這些膠質(zhì)瘤呈局限性生長(zhǎng)，對(duì)腦組織浸潤(rùn)程度小，全切者多能完全清除腫瘤細(xì)胞，對(duì)達(dá)到全切的患者，無(wú)需后續(xù)放化療，只需每3-6月復(fù)查頭部MRI，3-5年后每年復(fù)查一次即可。這部分患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但仍需規(guī)律復(fù)查。腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展后，應(yīng)評(píng)估病理學(xué)結(jié)果和手術(shù)切除程度，決定后續(xù)輔助治療方案。②低危的2級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤切除效果滿意者：既往將年齡≥40歲、星形細(xì)胞瘤、腫瘤最大徑≥6cm、腫瘤跨中線、除癲癇外術(shù)前還存在神經(jīng)功能缺損、不存在1p/19q聯(lián)合缺失及不存在IDH1/2基因突變認(rèn)為是2級(jí)膠質(zhì)瘤患者的危險(xiǎn)因素，包括3個(gè)（含3個(gè)）以上者認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)組，反之則為低風(fēng)險(xiǎn)組。在新版指南中，對(duì)于存在IDH1/2突變的2級(jí)膠質(zhì)瘤，將上述分類(lèi)進(jìn)行了簡(jiǎn)化，患者＜40歲、腫瘤全切者，定義為低風(fēng)險(xiǎn)組。不滿足IDH1/2突變、患者＜40歲且腫瘤完全切除任意條件的，均為高風(fēng)險(xiǎn)組。低風(fēng)險(xiǎn)組患者可定期隨訪觀察，每3-6月復(fù)查頭部MRI，5年后改為每6月復(fù)查頭部MRI；而高風(fēng)險(xiǎn)組患者建議在醫(yī)生指導(dǎo)下行放化療，以盡可能延緩腫瘤進(jìn)展。3級(jí)以上膠質(zhì)瘤，在術(shù)后4-6周內(nèi)應(yīng)盡快開(kāi)始放化療；4級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤推薦在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用電場(chǎng)治療。2024年02月21日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放療分割劑量—英國(guó)建議2019-03兒童腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2021）1例（男/33歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤再程放療（BED100Gy）/立體定向消融放療/SABR-TOMO放療1例復(fù)發(fā)性巨大（最大徑8.3cm）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOIV級(jí)）報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)-TOMO放療1例左額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHOⅣ級(jí)）/GBM術(shù)后輔助同步放化療+高壓氧→術(shù)后輔助化療-TOMO放療1例（女/54歲）右顳葉膠母細(xì)胞瘤（WHOIV級(jí)）術(shù)后（肉眼殘留/R2）輔助同步放化療-來(lái)自-宜城替莫唑胺（TMZ）治療兒童進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤背景在神經(jīng)腫瘤學(xué)中，治療劑量分割方案的選擇基于三個(gè)重要的考慮因素。首先，治療結(jié)果差異很大。其次，大腦和脊髓容易發(fā)生遲發(fā)性放射損傷，這在很大程度上取決于每次分割的受照劑量。2010年發(fā)表的《臨床中正常組織效應(yīng)的定量分析（QUANTEC）》論文提供了大腦、腦干、視神經(jīng)和視交叉、聽(tīng)力和脊髓的正常組織耐受性的詳細(xì)信息。預(yù)期壽命在12-18個(gè)月以上的患者很少進(jìn)行每次2Gy以上的劑量治療。隨著逆向計(jì)劃調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）的增加使用，必須考慮對(duì)串行結(jié)構(gòu)適當(dāng)?shù)膭┝肯拗?，以平衡腫瘤控制與毒性風(fēng)險(xiǎn)。最后，我們對(duì)腫瘤的理解，特別是膠質(zhì)瘤，最近發(fā)生了重大變化，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變和染色體（1p/19q）缺失顯然起著關(guān)鍵作用。這可能隨著時(shí)間的推移而進(jìn)一步發(fā)展。高級(jí)別膠質(zhì)瘤根治性治療一項(xiàng)回顧性分析和隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證明了高級(jí)別膠質(zhì)瘤存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，最大劑量為60Gy/30F。這使得在預(yù)后較好的高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤患者中采用60-65Gy，1.8-2.0Gy/次的標(biāo)準(zhǔn)方案。通過(guò)超分段或加速分段進(jìn)一步提高治療效果并未表現(xiàn)出顯著的生存獲益。對(duì)于初診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，替莫唑胺聯(lián)合放療已被證明可以提高總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。雖然第一項(xiàng)試驗(yàn)僅納入了70歲以下的患者，但隨后的一項(xiàng)研究納入了年齡較大患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合替莫唑胺帶來(lái)了類(lèi)似的益處。對(duì)于具有1p和19q染色體共缺失的世界衛(wèi)生組織（WHO）III級(jí)膠質(zhì)瘤，最近研究已經(jīng)證明在放療前或放療后加用甲基芐肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿（PCV）化療可以提高總生存期。在放療后加用替莫唑胺已被證明可以提高非1p19q共缺失的III級(jí)腫瘤患者的生存率，該試驗(yàn)的最終結(jié)果仍在等待中。近期，III級(jí)膠質(zhì)瘤（少突膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤，以及非1p19q共缺失的WHOIII級(jí)膠質(zhì)瘤）的試驗(yàn)都使用了59.4Gy/33F的放療分割劑量，該方案為治療WHOIII級(jí)膠質(zhì)瘤提供了2a類(lèi)數(shù)據(jù)水平證明。而以前高級(jí)別膠質(zhì)瘤的劑量確定研究中III級(jí)膠質(zhì)瘤的劑量分割方案為60Gy/30F。建議：對(duì)于身體狀態(tài)良好的患者:WHOⅣ級(jí)膠質(zhì)瘤（GBM）60Gy/30F，持續(xù)6周（A級(jí)）WHOⅢ級(jí)膠質(zhì)瘤59.4Gy/33F，持續(xù)6.5周（A級(jí)）60Gy/30F，持續(xù)6周（B級(jí)）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度由牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出。姑息治療年齡增長(zhǎng)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者是一個(gè)嚴(yán)重不利的預(yù)后因素。幾項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)年長(zhǎng)患者進(jìn)行了短程放療療效的評(píng)估。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)招募了年齡≥60歲、卡諾夫斯基績(jī)效評(píng)分（KPS）≥50的患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示40Gy/15F,持續(xù)3周的方案與60Gy/30F的方案相比，兩者生存率相似。在另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，針對(duì)年齡≥60歲、主要為WHO表現(xiàn)狀態(tài)0-2級(jí)的患者，34Gy/10F的放療方案似乎在60歲以上患者中具有類(lèi)似的生存率，并且在70歲以上患者中比單純放療使用的60Gy/30F方案具有更好的生存率。因此，對(duì)于不適合放化療的老年患者，較短的分割放療是一種選擇。最近的結(jié)果表明，40Gy/15F的分割方案聯(lián)合替莫唑胺輔助治療可能是適合老年患者的最佳選擇。對(duì)于身體狀態(tài)較差的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，當(dāng)需要治療時(shí)，通常采用大分割放療。在英國(guó)，最常采用的方案是30Gy/6F，兩周內(nèi)完成。建議：針對(duì)不適合放化療的老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者:40Gy/15F，持續(xù)3周（A級(jí)）34Gy/10F，持續(xù)2周（B級(jí)）30Gy/6F，持續(xù)2周（C級(jí)）針對(duì)身體狀態(tài)較差的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者：30Gy/6F，持續(xù)2周（C級(jí)）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度由牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出。低級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)劑量比較試驗(yàn)表明，45Gy/25F和59.4Gy/33F，以及50.4Gy/28F和64.8Gy/36F之間的治療結(jié)果沒(méi)有顯著性差異。因此，在英國(guó)和國(guó)際的實(shí)踐中，50.4Gy/28F，1.8Gy/次的分割劑量已廣泛用做標(biāo)準(zhǔn)方案。在一項(xiàng)關(guān)于放療時(shí)機(jī)的隨機(jī)研究以及放射治療腫瘤學(xué)研究組（RTOG）9802的隨機(jī)試驗(yàn)中使用了54Gy/30F，持續(xù)6周的劑量方案，試驗(yàn)結(jié)果顯示，在高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤（年齡18-39歲且手術(shù)切除不完全，或年齡≥40歲且手術(shù)切除程度不限）放療后加用甲基芐肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿（PCV）化療可提高患者總生存期。該結(jié)論為上述研究提供了2b類(lèi)數(shù)據(jù)水平證明。建議：50.4Gy/28F，持續(xù)5.5周（A級(jí)）54Gy/30F，持續(xù)6周（B級(jí)）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度由牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出。最后，分子病理學(xué)的數(shù)據(jù)可能進(jìn)一步完善這些指南。腦膜瘤對(duì)于良性腦膜瘤（WHOI級(jí)），放療可以作為根治性治療或在手術(shù)不完全切除或復(fù)發(fā)后進(jìn)行術(shù)后治療。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)、位置和患者腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，放射影像監(jiān)測(cè)是隨訪良性腦膜瘤的一個(gè)合適選擇。雖然缺乏臨床隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但有研究表明，50-54Gy/25-30F的分割劑量方案具有良好的局部控制率。遠(yuǎn)離重要結(jié)構(gòu)（例如視覺(jué)器官）且體積小的良性腫瘤也可以使用立體定向放射外科（SRS）進(jìn)行治療。多個(gè)相關(guān)研究證實(shí)，使用分次放療和SRS均可獲得超過(guò)80%的長(zhǎng)期局部控制率。近期系列研究中使用了較低的劑量方案也顯示出相似的局部控制率。對(duì)于復(fù)發(fā)或不完全切除的非典型腦膜瘤應(yīng)考慮放療。與其他良性顱內(nèi)腫瘤一樣，分割方案的選擇受到局部結(jié)構(gòu)和相鄰腦組織耐受劑量的限制。目前缺乏針對(duì)輔助放療方案的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。然而，多個(gè)機(jī)構(gòu)的相關(guān)研究表明，50.4-59.4Gy/28-33F的輔助劑量分割方案可以提高局部控制率和總生存率。已有一些數(shù)據(jù)表明，劑量大于52Gy可以增強(qiáng)局部控制率。2級(jí)腦膜瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，歷來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)做法是進(jìn)行放療。在完全切除腦膜瘤的患者中，輔助放療的作用正在ROAM研究（EORTC1308）中進(jìn)行探討，以權(quán)衡其對(duì)神經(jīng)認(rèn)知副作用的影響。對(duì)于手術(shù)切除不完全的腫瘤患者，放療采用60Gy/30F的劑量分割方案。使用放射外科補(bǔ)量和加速超分割來(lái)嘗試劑量遞增的方案均未能達(dá)到提高局部控制率的效果。EORTC26021-22021的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT00626730）針對(duì)非典型和惡性腦膜瘤進(jìn)行術(shù)后放療，將Simpson分級(jí)1-3的患者給予60Gy，Simpson分級(jí)4-5的患者給予70Gy，該試驗(yàn)已于2013年結(jié)束，并進(jìn)行了隨訪。對(duì)視神經(jīng)鞘腦膜瘤應(yīng)給予特別關(guān)注?，F(xiàn)在有多個(gè)機(jī)構(gòu)相關(guān)研究的數(shù)據(jù)表明，放療應(yīng)作為主要治療手段，以實(shí)現(xiàn)腫瘤控制，從而預(yù)防視力惡化和癥狀性眼球突出。建議：腫瘤1級(jí):50.4-54Gy/28-30F，持續(xù)5.5-6周（C級(jí)）50-55Gy/30-33F，持續(xù)6-6.5周（C級(jí)）腫瘤2級(jí):54-60Gy/30F，持續(xù)6周（D級(jí)）腫瘤3級(jí):60Gy/30F，持續(xù)6周（D級(jí)）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度由牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出。垂體瘤分割方案的選擇受到局部結(jié)構(gòu)劑量耐受的限制，同時(shí)缺乏前瞻性數(shù)據(jù)參考。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于非功能性垂體腺瘤，使用45Gy/25F的分割方案可以獲得較高的局部控制率。這通常作為對(duì)沒(méi)有不良特征（包括垂體上方擴(kuò)展）的腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)劑量。有研究數(shù)據(jù)表明，劑量反應(yīng)可能會(huì)增加到大約50Gy，然而，更高的劑量通常用于具有不良特征的腫瘤。對(duì)于遠(yuǎn)離視覺(jué)器官，小型且無(wú)法手術(shù)切除的垂體腫瘤可能適合進(jìn)行單次立體定向放療，這種方法提供了相似的局部控制率。盡管放療的控制率很高，但在使用45-54Gy（1.8-2Gy/次）的傳統(tǒng)分割方案時(shí)功能性腫瘤的生化緩解率具有很大差異。分次治療尚未定義明確的劑量反應(yīng)關(guān)系，然而，在在單次立體定向放療時(shí)會(huì)產(chǎn)生更高的邊緣劑量。建議：45Gy/25F，持續(xù)5周（D級(jí)）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度由牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出。顱咽管瘤放療常用作最大范圍腫瘤切除術(shù)后的輔助治療。通常使用50-60Gy/30F的方案。術(shù)后放療的歷史研究結(jié)果顯示55Gy是局部控制率的閾值劑量。然而，對(duì)放射誘導(dǎo)的視神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂導(dǎo)致了近期發(fā)表的一系列相關(guān)研究中使用的中位劑量為50-52.2Gy。建議：50-55Gy/30-33F，持續(xù)6-6.5周（D級(jí)）52.2-54Gy/27-28F，持續(xù)5.5周（D級(jí)）本綜述中使用的數(shù)據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度由牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出。2024年02月19日63
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 兒童膠質(zhì)瘤如何治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤是小兒患者中常見(jiàn)的腦癌類(lèi)型，約占所有兒童顱內(nèi)腫瘤的50％。這是一個(gè)高度異質(zhì)的人群，從良性的WHO組織病理學(xué)I級(jí)和II級(jí)到惡性的WHOIII級(jí)和IV級(jí)，患者情況各有差異。病理組織學(xué)和位置是重要的預(yù)后因素，會(huì)影響手術(shù)干預(yù)的決策以及可能切除腫瘤的程度。彌漫性?xún)?nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)世界神經(jīng)外科學(xué)院前主席、兒童神經(jīng)外科專(zhuān)家JamesT.Rutka教授曾發(fā)表論文就兒童膠質(zhì)瘤的組織學(xué)、位置、手術(shù)策略及預(yù)后因素等進(jìn)行了深入分析。Rutka教授總結(jié)：在低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，外科手術(shù)全切仍然是最佳的選擇。與成人相比，兒童高級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（高級(jí)別膠質(zhì)瘤）的治療仍構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。在非腦干高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，手術(shù)的目標(biāo)往往是最大程度地安全切除腫瘤，但這通常在彌漫性橋腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）中不起作用。因此，在大多數(shù)高級(jí)別膠質(zhì)瘤病例中，治療方案還需更為個(gè)體化。對(duì)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)干預(yù)包括活檢，STR或腫瘤全切。常見(jiàn)類(lèi)型與臨床表現(xiàn)常見(jiàn)類(lèi)型與臨床表現(xiàn)兒童最常見(jiàn)的腦瘤是良性低級(jí)別膠質(zhì)瘤(低級(jí)別膠質(zhì)瘤)，包括毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（PA）和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（二者均為WHOI級(jí)）和彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHOII級(jí)）。WHOIII級(jí)（例如間變性星形細(xì)胞瘤）和IV級(jí)（多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤（高級(jí)別膠質(zhì)瘤）在兒童中少見(jiàn)。這些腫瘤與彌漫性橋腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）一起構(gòu)成所有小兒腦腫瘤的約20–25％。高級(jí)別膠質(zhì)瘤在嬰兒期很少見(jiàn)，但其發(fā)病率隨年齡增加而增加，在青少年中最高。小兒顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的一般癥狀為易怒、發(fā)育不良和大頭畸形等，其他體征通常與特定的腫瘤位置有關(guān)，例如皮質(zhì)病變會(huì)導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作，腦干病變的顱神經(jīng)病變以及腦脊液（CSF）流動(dòng)障礙會(huì)造成腦積水等。級(jí)別膠質(zhì)瘤低級(jí)別膠質(zhì)瘤低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）是一種異質(zhì)性腫瘤，臨床上多表現(xiàn)為無(wú)癥狀，經(jīng)適當(dāng)治療后10年生存率可達(dá)80%。最常見(jiàn)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤是后顱窩星形細(xì)胞瘤（占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)[CNS]腫瘤的15–25％）和大腦半球星形細(xì)胞瘤（占所有CNS腫瘤的10–15％）。低級(jí)別膠質(zhì)瘤也會(huì)出現(xiàn)在中線結(jié)構(gòu)（即丘腦，胼胝體，下丘腦和腦室區(qū)域）以及視神經(jīng)通路附近或視神經(jīng)通路內(nèi)，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10％至20％。根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)，還有多達(dá)20％的腦干腫瘤被診斷為低級(jí)別膠質(zhì)瘤。PA是兒童年齡組中常見(jiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，它主要發(fā)生在幼兒（中位年齡為4歲）中。PA在后顱窩、視神經(jīng)通路、背側(cè)分葉狀、外生性腦干腫瘤中所占比重較大，在t1加權(quán)像上通常表現(xiàn)為低張力囊性腫塊，實(shí)性部分增強(qiáng)明亮（圖1）。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的神經(jīng)外科切除術(shù)為病理診斷提供了組織，并為安全地最大程度減輕腫瘤壓迫提供了機(jī)會(huì)。對(duì)于大腦半球、小腦、局灶性和背側(cè)外生性腦干、頸髓等部位的腫瘤、特別是對(duì)于WHOI級(jí)腫瘤而言，腫瘤全切是首選的治療方法。通?？梢匝厍逦哪[瘤邊界仔細(xì)解剖腫瘤團(tuán)塊，將PA從周?chē)拇竽X中完全切除。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的切除范圍（腫瘤切除程度）是臨床預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。腫瘤切除程度＞95％時(shí)，5年和10年生存率從75％到100％不等。有研究顯示：接受腫瘤全切治療的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者10年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為100％，而次全切（STR）后為67-81％。盡管可通過(guò)手術(shù)切除控腫瘤進(jìn)展，但仍建議進(jìn)行密切的術(shù)后臨床和放射隨訪，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤可能的復(fù)發(fā)或進(jìn)展。視神經(jīng)通路（OPG）/下丘腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤視神經(jīng)通路/下丘腦膠質(zhì)瘤是典型的低級(jí)別星形細(xì)胞瘤，可發(fā)生在視神經(jīng)通路的任何位置，也可能累及下丘腦。它們相對(duì)罕見(jiàn)，通常出現(xiàn)在兒童時(shí)期，其中20％-30％與1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）有關(guān)。從惰性的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（PA）到更具攻擊性的毛細(xì)胞粘液樣星形細(xì)胞瘤（PMA），甚至是罕見(jiàn)的侵襲性生長(zhǎng)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤在生長(zhǎng)潛力上往往會(huì)表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。視路膠質(zhì)瘤常見(jiàn)初始癥狀是視力障礙，如視力下降和視野缺損等癥狀。前部病變直接累及眼眶內(nèi)視神經(jīng)，使患者容易出現(xiàn)眼球突出，斜視和單眼視力缺陷。后部病變傾向于雙側(cè)視野受累，使眼球震顫和內(nèi)分泌病變的發(fā)生率有所增加。視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)是一種有用的輔助手段，可以被用于評(píng)估幼童的視覺(jué)系統(tǒng)。一些患者還可能出現(xiàn)顱內(nèi)壓(ICP)升高的特征，通常繼發(fā)于腦積水。21%的視神經(jīng)交叉-下丘腦膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)了間腦綜合征，包括惡病質(zhì)、腦白斑、眼球震顫和視覺(jué)通路缺陷等。在前部視神經(jīng)膠質(zhì)瘤病變中進(jìn)行手術(shù)的主要指征是為已經(jīng)失明或視力較差的患者中處理眼球突出癥。局限在視神經(jīng)眶內(nèi)和部分神經(jīng)管內(nèi)的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤幾乎可以通過(guò)手術(shù)被治愈。這些病變可通過(guò)視神經(jīng)后方切至距視交叉3-5毫米，前切至眼球后，這些都可以通過(guò)單側(cè)額下入路硬膜外通過(guò)磨除眶頂達(dá)到手術(shù)目的。視路膠質(zhì)瘤后部病變的手術(shù)更具挑戰(zhàn)性。許多治療該區(qū)域腫瘤的方法都已被描述過(guò)，包括額下、顳下、經(jīng)胼胝體和前半球間入路。根據(jù)腫瘤的精確位置和外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)或偏好而做出選擇。由于鄰近的結(jié)構(gòu)(視神經(jīng)束、丘腦、下丘腦和腦干)極為脆弱，因此腫瘤全切略顯激進(jìn)。常見(jiàn)的手術(shù)目標(biāo)是次全切腫瘤，當(dāng)然手術(shù)目標(biāo)也可能更為具體一些，比如對(duì)視神經(jīng)通路或其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)的減壓，腫瘤囊腫的開(kāi)窗，以及腦積水的處理。就后者來(lái)說(shuō)，僅手術(shù)切除腫瘤可能還不夠，還需要放置腦室-腹腔(VP)分流術(shù)。手術(shù)后，必須對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)。如果患者患有復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性病變，則還需進(jìn)行搶救性手術(shù)、放療（FRT）或臨床試驗(yàn)化療方案。還應(yīng)在可獲得的益處與潛在的治療發(fā)病率之間仔細(xì)權(quán)衡。腦干膠質(zhì)瘤腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，可以根據(jù)解剖位置和臨床行為進(jìn)行分類(lèi)。確定了三個(gè)主要類(lèi)別：（1）中腦（頂蓋或被蓋）；（2）橋腦（背部外生性，局灶性和DIPG）；(3)頸髓腫瘤。在這些病變中，DIPG和某些局灶性腦橋腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常是惡性的。●頂蓋膠質(zhì)瘤是一種病程為良性的惰性腫瘤。患者通常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高，繼發(fā)于梗阻性腦積水，原因是靠近或阻塞中腦導(dǎo)水管。直接切除腫瘤的情況很少，手術(shù)干預(yù)的主要指征是通過(guò)VP分流術(shù)或內(nèi)鏡下第三腦室造口術(shù)治療腦積水。大多數(shù)患有頂蓋神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者術(shù)后會(huì)進(jìn)行一系列神經(jīng)影像學(xué)研究。如果出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，則建議手術(shù)，化療，F(xiàn)RT或立體定向放射外科手術(shù)（SRS）等方式治療?！癖簧w腦膠質(zhì)瘤是中腦腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，通常造成兒童局灶性單側(cè)無(wú)力，上顱神經(jīng)麻痹影響眼外肌。PA多發(fā)于此位置，并且可以通過(guò)經(jīng)側(cè)裂入路、經(jīng)顳葉入路或經(jīng)胼胝體半球間入路進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)切除。如果無(wú)法手術(shù)全切，可輔以化療和/或放療繼續(xù)治療。背側(cè)外生性腦橋膠質(zhì)瘤起源于第四腦室底的室管膜下膠質(zhì)細(xì)胞，通常向阻力最小的方向生長(zhǎng)，進(jìn)入腦室腔和蛛網(wǎng)膜下池。小兒患者通常表現(xiàn)為眼外肌功能障礙，這是由于橋旁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受累所致。這些良性病變通常在MRI上表現(xiàn)為相當(dāng)大，可能類(lèi)似小腦星形細(xì)胞瘤。然而，與小腦星形細(xì)胞瘤不同的是，背側(cè)外生性橋腦膠質(zhì)瘤在第四腦室阻滯后直到病程很晚才產(chǎn)生腦積水。手術(shù)的目標(biāo)應(yīng)該是最大限度的切除腫瘤和最小手術(shù)并發(fā)癥。為能更加安全、徹底地切除腫瘤，必須在術(shù)中持續(xù)使用對(duì)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和腦神經(jīng)功能的神經(jīng)生理監(jiān)測(cè)。神經(jīng)外科手術(shù)的另一個(gè)關(guān)鍵要點(diǎn)是不要超出第四腦室的預(yù)期位置，以避免發(fā)生新的顱神經(jīng)病和增加其他神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)外科手術(shù)切除后可根據(jù)需要使用化療和FRT。兒童頸髓膠質(zhì)瘤典型表現(xiàn)為進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、下顱神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)外科切除術(shù)在患者管理中起著重要作用，但應(yīng)在極高精度的顯微神經(jīng)外科手術(shù)設(shè)備和持續(xù)的術(shù)中神經(jīng)生理學(xué)監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行，目的是達(dá)到最大限度的安全切除病變。許多患者將需要術(shù)后化療和/或FRT(圖2)。此外，隨著時(shí)間的推移，患有此類(lèi)腫瘤的兒童可能需要某種形式的枕頸穩(wěn)定。致癇性腫瘤致癇性腫瘤主要屬于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞混合成分的膠質(zhì)細(xì)胞性腫瘤一類(lèi)。這些罕見(jiàn)的病變以癲癇發(fā)作為主要癥狀。手術(shù)切除后患者的預(yù)后極好?！裆窠?jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（WHOI級(jí)）是最常見(jiàn)的致癲癇性腫瘤，盡管它僅占所有腦腫瘤的1-4％。它往往發(fā)生在具有長(zhǎng)期癲癇病史的兒童和年輕人中，通常難以憑借藥物控制。復(fù)雜的部分發(fā)作最為常見(jiàn)。盡管神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤傾向于出現(xiàn)在顳葉，但它可發(fā)生在神經(jīng)軸的任何地方，包括頸髓連接處、松果體和鞍上區(qū)域。顳部外的位置與組織學(xué)異型性和間變性相關(guān)(間變性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤;手術(shù)是這些腫瘤的主要治療手段[見(jiàn)圖3])。雖然有報(bào)道稱(chēng)有惡性變可能，但其通常是良性的。幕上神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤通常可以手術(shù)全切，因此這是可治愈的，也為80%的患者達(dá)成了EngelI型發(fā)作結(jié)局。為了進(jìn)一步改善癲癇發(fā)作的控制，建議行腦損傷切除聯(lián)合鄰近顳部新皮質(zhì)切除術(shù)，腫瘤全切的主要障礙是腫瘤的中線位置(如腦干)，而其他限制因素包括分界差、靠近主皮層和浸潤(rùn)了重要結(jié)構(gòu)。DNET是第二常見(jiàn)的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤。典型的表現(xiàn)為一種皮質(zhì)基底的幕上病變，易累及顳葉，并伴有慢性局灶性癲癇。通常在CT或MRI上既沒(méi)有強(qiáng)化增強(qiáng)，也沒(méi)有腫塊效應(yīng)或淋巴管周?chē)[。凹凸病變可導(dǎo)致上覆骨呈扇形。20-30%的病例出現(xiàn)鈣化。組織學(xué)上，DNET可能被誤認(rèn)為是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，因?yàn)榍罢吆蓄?lèi)似少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞。這些腫瘤的邊界易被分辨，因此可以通過(guò)手術(shù)切除。部分切除的腫瘤進(jìn)展率雖低，卻可能與持續(xù)或復(fù)發(fā)的癲癇發(fā)作有關(guān)。對(duì)于進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性DNET，可以采用重復(fù)手術(shù)治療，因此不需要輔助治療。高級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童期高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）的病因尚待確定，但已經(jīng)確定了某些危險(xiǎn)誘因，包括以前曾接受過(guò)放射線照射和存在某些遺傳的家族性綜合癥，例如Li-Fraumeni，Turcot和NF1。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤的分子譜已被描述與成年人不同。非腦干(主要是幕上)和腦干(以DIPG為代表)病變的生物學(xué)行為、治療和結(jié)果往往不同。然而，無(wú)論生發(fā)在哪里，這些邊界不明確，高度浸潤(rùn)的腫瘤都極難治療，這對(duì)任何兒童神經(jīng)腫瘤學(xué)家都是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)?；加懈呒?jí)別膠質(zhì)瘤的兒童的癥狀與在良性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的癥狀相似。然而，臨床病程通常更為突然，有顱內(nèi)壓升高或局灶性神經(jīng)功能障礙的快速進(jìn)展體征。癲癇發(fā)作是一種罕見(jiàn)的表現(xiàn)形式。由于瘤內(nèi)出血，約5-10%的患者的病情會(huì)突然惡化。非腦干高級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征性MRI表現(xiàn)包括t1加權(quán)像低信號(hào)，t2加權(quán)像皮質(zhì)和白質(zhì)高信號(hào)(表現(xiàn)浸潤(rùn)性腫瘤和血管反應(yīng)性水腫)和不規(guī)則增強(qiáng)。DIPG通常表現(xiàn)為大的擴(kuò)張性腦干腫塊，中心位于腦橋，占其三分之二。病變通常在T1上具有低強(qiáng)度或等強(qiáng)度信號(hào)，邊緣模糊不清，在T2加權(quán)圖像上具有模糊的高強(qiáng)度信號(hào)，這反映了腫瘤浸潤(rùn)性。但是，在流體衰減反演恢復(fù)（FLAIR）圖像上，DIPG經(jīng)常顯得相對(duì)均勻。這些腫瘤的對(duì)比增強(qiáng)可能是可變的，但無(wú)預(yù)后意義。大腦腦葉高級(jí)膠質(zhì)瘤兒童半球高級(jí)別膠質(zhì)瘤的手術(shù)和術(shù)中影像為基礎(chǔ)的導(dǎo)航有著密切相關(guān),尤其對(duì)于“功能區(qū)”或“功能啞區(qū)”的腫瘤定位,這是基于和整體生存的相關(guān)性。外科干預(yù)的目的是獲得組織以進(jìn)行組織學(xué)診斷和腫瘤的減容。邊界合理的病灶可通過(guò)腫瘤全切治療，而浸潤(rùn)性較強(qiáng)、邊界不明顯的腫瘤侵占中線或涉及腦深部組織時(shí)，手術(shù)的目標(biāo)應(yīng)該是安全的最大切除。彌漫性?xún)?nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤DIPG是常見(jiàn)于5歲至10歲的兒童中具高度惡性、進(jìn)展性的侵襲性腫瘤。中位生存期約為9個(gè)月（2年生存率＜10%）。臨床表現(xiàn)通常是顱骨神經(jīng)病、長(zhǎng)束跡象和共濟(jì)失調(diào)。此外，還可能有繼發(fā)于腦室梗阻的ICP升高的跡象。癥狀持續(xù)時(shí)間很短。NF1患者的病程可能比較緩慢。DIPG的診斷標(biāo)準(zhǔn)往往基于明確MRI，因此，活檢常被看作是不必要的。治療DIPG的挑戰(zhàn)在于其惡性的高級(jí)別的組織學(xué)特征及其位于腦干中心區(qū)域位置這一特殊性。目前的重要治療手段是FRT，手術(shù)或僅限于活檢，活檢主要被用于在MRI病變不確定并有不尋常的表現(xiàn)，或當(dāng)研究方案有此要求時(shí)。立體定向活檢已被證明是安全的?；熢贒IPG管理中的作用仍在評(píng)估中。偶發(fā)性膠質(zhì)瘤偶發(fā)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤在兒童患者中是罕見(jiàn)的，對(duì)其處理方式目前尚無(wú)共識(shí)。這些病變可能會(huì)在診斷檢查中被發(fā)現(xiàn)，由于是創(chuàng)傷或頭痛等原因。兒童偶發(fā)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)于后顱窩。在成年患者中，保守觀察可能會(huì)增加惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，并縱使腫瘤生長(zhǎng)。然而，在12例無(wú)癥狀的低級(jí)別瘤變兒童系列中，中位隨訪16.7個(gè)月，只有一個(gè)腫瘤表現(xiàn)出進(jìn)展傾向，需要手術(shù)干預(yù)。雖然相關(guān)研究隨訪時(shí)間較短，但似乎正如兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的遺傳特征與成人不同一樣，該腫瘤在兒童年齡組的生物學(xué)行為也有所不同，確實(shí)需要對(duì)兒童偶發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。參考文獻(xiàn)：INC國(guó)際神經(jīng)科學(xué)JamesA.Balogun·JamesT.Rutka.SurgeryofIntracranialGliomasinChildren.20182024年01月30日258
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余建忠副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，又稱(chēng)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（PediatricDiffuseHigh-GradeGliomas），是一種高度侵襲性的兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，主要發(fā)生在5至18歲之間的兒童和青少年中，在兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占有顯著比例。多數(shù)病例發(fā)生在10至12歲之間。臨床表現(xiàn)：患有兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的兒童可能出現(xiàn)多種癥狀，具體表現(xiàn)因腫瘤的位置和大小而異。常見(jiàn)癥狀包括頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作、個(gè)性或行為變化以及運(yùn)動(dòng)功能障礙。由于這些腫瘤具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此往往難以早期診斷，常導(dǎo)致治療推遲。好發(fā)部位：大腦半球：這是兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)的好發(fā)部位之一。腫瘤可能出現(xiàn)在大腦的前腦葉、顳葉、頂葉或頂枕葉等區(qū)域。中線結(jié)構(gòu)：兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)在中線結(jié)構(gòu)，如腦干或間腦中，這些區(qū)域?qū)ι窠?jīng)功能至關(guān)重要。大腦基底核區(qū)域：在一些情況下，這些腫瘤也可能發(fā)生在大腦基底核附近，對(duì)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能產(chǎn)生影響。傳統(tǒng)的治療方法：手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療，由于兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和腦內(nèi)位置的復(fù)雜性，通過(guò)手術(shù)完全切除通常是困難的，手術(shù)的目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤，同時(shí)盡量保留正常腦組織和神經(jīng)功能。因此手術(shù)通常會(huì)結(jié)合其他治療方法，如放射治療和化療，以盡量控制腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)治療方案的預(yù)后：盡管采取了傳統(tǒng)的積極手術(shù)切除聯(lián)合放化療方案，兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的預(yù)后通常較差，復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期存活率有限，中位生存期通常不到兩年。靶向治療的突破為兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤帶來(lái)希望我們團(tuán)隊(duì)近期研究發(fā)現(xiàn)兒童彌漫性高級(jí)膠質(zhì)瘤靶向治療的新靶點(diǎn)，為兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒帶來(lái)希望，我們發(fā)現(xiàn)兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤普遍存在γ-H2AX高表達(dá)。γ-H2AX是一種DNA修復(fù)和細(xì)胞DNA損傷響應(yīng)的關(guān)鍵標(biāo)志物。它是H2AX組蛋白的一種磷酸化形式，通常在DNA雙鏈斷裂（DSB）和其他DNA損傷事件發(fā)生后被形成。我們的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)γ-H2AX高表達(dá)時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感。經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)研究及倫理審批，我們申請(qǐng)了γ-H2AX陽(yáng)性表達(dá)的兒童腦腫瘤運(yùn)用PARP抑制劑的靶向治療臨床試驗(yàn)。注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2300076588。PARP抑制劑主要針對(duì)聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)，它在堿基切除修復(fù)(BER)途徑修復(fù)單鏈DNA斷裂(SSB)中起著至關(guān)重要的作用。前期我們?cè)赑FA型室管膜瘤運(yùn)用PARP抑制劑靶向治療的臨床試驗(yàn)中PARP抑制劑就體現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果和良好的耐受性，PARP抑制劑被證明是兒童腦腫瘤中一款極其優(yōu)異的靶向藥物。因此當(dāng)兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤檢測(cè)到γ-H2AX高表達(dá)即可入組我們的靶向治療臨床試驗(yàn)，我們的臨床應(yīng)用效果顯著，這一治療方案具有革命性意義，將顯著改善兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)后，影響深遠(yuǎn)。以下分享兩個(gè)案例：案例一案例二2024年01月24日1341
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賽克主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)腦腫瘤，其中3級(jí)及4級(jí)膠質(zhì)瘤被稱(chēng)作惡性膠質(zhì)瘤（俗稱(chēng)腦癌）。由于膠質(zhì)瘤呈彌漫性生長(zhǎng)，增值速度很快，所以治療難度大，極易復(fù)發(fā)，是最難治療的癌癥之一。我們的文學(xué)大家李敖先生就是罹患膠質(zhì)瘤而離世。膠質(zhì)瘤必須進(jìn)行綜合性的治療，其中，手術(shù)是第一步，也是最關(guān)鍵的一步治療。手術(shù)一方面能夠取得腫瘤組織，明確病理診斷，同時(shí)，最大程度切除腫瘤，最大程度保護(hù)患者神經(jīng)功能，也是為后期的治療打下堅(jiān)持的基礎(chǔ)。近期我經(jīng)治的1例3級(jí)膠質(zhì)瘤患者就是一個(gè)最好的例子?；颊撸琗女士，因?yàn)橥话l(fā)肢體抽搐，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱CT及MRI見(jiàn)左側(cè)額葉及頂葉巨大的病變，最大徑達(dá)到6cm，增強(qiáng)掃描為不均勻強(qiáng)化，影像學(xué)初步診斷為惡性膠質(zhì)瘤。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告訴X女士：1、腫瘤考慮為惡性膠質(zhì)瘤，治療效果不理想，如果是4級(jí)的話，平均生存期大約為2年；2、腫瘤靠近語(yǔ)言及手腳功能區(qū)，如果手術(shù)切除過(guò)多，會(huì)出現(xiàn)偏癱和講不出話；如果切的不多，腫瘤殘留就會(huì)很快復(fù)發(fā)。得知這個(gè)消息后，X女士如五雷轟頂，很難接受。為了進(jìn)一步了解病情，X女士一家?guī)瑏?lái)到我的門(mén)診咨詢(xún)。我仔細(xì)閱片后，跟X女士一家解釋?zhuān)寒?dāng)?shù)蒯t(yī)生說(shuō)的都是實(shí)情，概括起來(lái)確實(shí)是這么個(gè)情況。但是，我閱片后認(rèn)為，有信心幫X女士進(jìn)行手術(shù)，不但能夠保護(hù)神經(jīng)功能，并且能夠最大程度切除腫瘤，治療的效果也會(huì)很理想。X女士一家將信將疑。我解釋道：1、CT片顯示腫瘤有鈣化，那么提示少突膠質(zhì)瘤的可能性很大，這種膠質(zhì)瘤對(duì)放化療特別敏感，治療效果非常好；2、關(guān)于手術(shù)安全的問(wèn)題，我們手術(shù)當(dāng)中會(huì)使用黃熒光對(duì)腫瘤實(shí)時(shí)定位，另外會(huì)使用電生理監(jiān)測(cè)監(jiān)護(hù)神經(jīng)功能，當(dāng)?shù)竭_(dá)腦功能區(qū)時(shí)，機(jī)器就會(huì)報(bào)警，就不會(huì)傷及重要功能；3、再加上我自己近20年的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，非常有信心幫患者取得理想的治療效果。2023年10月我為患者行了“電生理監(jiān)測(cè)下術(shù)中黃熒光輔助左額葉膠質(zhì)瘤顯微切除術(shù)”，手術(shù)過(guò)程非常順利，術(shù)中腫瘤顯微鏡下全切除，術(shù)后患者沒(méi)有出現(xiàn)語(yǔ)言及肢體運(yùn)動(dòng)障礙。術(shù)后病理也與我預(yù)測(cè)的一致，為“少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，WHO3級(jí)”。術(shù)后我們?yōu)榛颊甙才帕朔暖熂翱诜煛?023年12月，患者復(fù)查磁共振見(jiàn)“腫瘤切除徹底”，患者一般狀況非常好，安心回家，繼續(xù)開(kāi)心的生活與工作。當(dāng)然，3級(jí)膠質(zhì)瘤也屬于惡性膠質(zhì)瘤，我再三囑咐患者，一定要按時(shí)吃化療藥，按時(shí)定期復(fù)查?？傊?，3、4級(jí)膠質(zhì)瘤雖然惡性度高，但通過(guò)精細(xì)的手術(shù)，以及為患者個(gè)體化定制的治療方案，我們看到越來(lái)越多的患者取得了很好的治療效果，過(guò)上了正常的生活。2024年01月04日560
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孫國(guó)臣副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 一般來(lái)講，醫(yī)生不愿意做復(fù)發(fā)的手術(shù)，因?yàn)?，第一次手術(shù)造成粘連明顯，解剖結(jié)構(gòu)難以辨認(rèn)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，功能保留困難等......島葉膠質(zhì)瘤手術(shù)難度較大，主要是位置較深，涉及功能區(qū)、血管的保護(hù)。復(fù)發(fā)島葉膠質(zhì)瘤的手術(shù)難度更大?；趯?duì)島葉膠質(zhì)瘤的理解，復(fù)發(fā)島葉膠質(zhì)瘤也可以處理的很好。分享一個(gè)近日手術(shù)的案例。第一次手術(shù)9年前，此次病變復(fù)發(fā)入院。手術(shù)過(guò)程順利，腫瘤全切，患者肢體、語(yǔ)言功能好。島葉膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)也可以全切，沒(méi)有神經(jīng)功能障礙，未來(lái)可期。2023年12月27日115
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孫國(guó)臣副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 對(duì)大腦進(jìn)行顱腦磁共振掃描有助于在臨床癥狀或體征出現(xiàn)之前偶然發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤。此時(shí)，腫瘤一般是早期低級(jí)別膠質(zhì)瘤；如果不及時(shí)治療，它們可能會(huì)出現(xiàn)癥狀并惡性進(jìn)展為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，并具有相關(guān)的侵襲性特征。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的擴(kuò)大切除已被證明可以延緩惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生并延長(zhǎng)患者的生存期。由于偶發(fā)的膠質(zhì)瘤通常較小，不太可能位于功能區(qū)的大腦位置，因此有充分的理由進(jìn)行早期手術(shù)干預(yù)，以最大限度地切除并改善結(jié)果。2023年12月27日404
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余建忠副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO4級(jí)）之前又稱(chēng)膠質(zhì)母細(xì)胞，腫瘤起源于星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，具有高度侵襲性，大多數(shù)患兒采用聯(lián)合治療方法，包括手術(shù)及術(shù)后輔助放化療，但即使采用最大程度的治療，該類(lèi)腫瘤復(fù)發(fā)率仍很高，總生存期約為1.5年-2年，5年生存率為5%，預(yù)后極差。本例患兒為外院丘腦兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)病例，患兒，女，8歲，就診于我院我科。入院后予以完善術(shù)前評(píng)估，增強(qiáng)MR提示患兒左側(cè)丘腦靠近腦室側(cè)有復(fù)發(fā)的腫瘤性占位，丘腦屬于大腦功能區(qū)，在大腦功能中發(fā)揮極其重要的作用，丘腦區(qū)域的腫瘤往往因術(shù)中及術(shù)后嚴(yán)重的功能損傷及危及生命的并發(fā)癥成為手術(shù)禁區(qū)，無(wú)法做到腫瘤全切除，而丘腦區(qū)域的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤因上述因素的疊加預(yù)后極差，因此腫瘤部分切除活檢+術(shù)后靶向治療成為了最優(yōu)的選擇。我們采用術(shù)中導(dǎo)航下腫瘤部分切除方式取到腫瘤組織，并保留了丘腦的完整功能，術(shù)后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在γ-H2AX蛋白高表達(dá)，γ-H2AX陽(yáng)性表達(dá)是DNA雙鏈損傷的標(biāo)志物，提示該病人可能對(duì)PARP抑制劑敏感，因此入組我們申請(qǐng)的γ-H2AX陽(yáng)性表達(dá)的腦腫瘤運(yùn)用PARP抑制劑的靶向治療臨床試驗(yàn)，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2300076588。PARP抑制劑主要針對(duì)聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)，它在堿基切除修復(fù)(BER)途徑修復(fù)單鏈DNA斷裂(SSB)中起著至關(guān)重要的作用。前期我們?cè)赑FA型室管膜瘤運(yùn)用PARP抑制劑靶向治療的臨床試驗(yàn)中PARP抑制劑就體現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果和良好的耐受性，PARP抑制劑被證明是兒童腦腫瘤中一款極其優(yōu)異的靶向藥物。該臨床試驗(yàn)的原理是：在γ-H2AX陽(yáng)性的腦腫瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在DNA雙鏈斷裂(DSB)和廣泛的DNA損傷。PARP抑制劑利用γ-H2AX陽(yáng)性腫瘤中的這種DNA修復(fù)缺陷。當(dāng)PARP被抑制時(shí)，SSB的修復(fù)受損，導(dǎo)致未修復(fù)的SSB積累。盡管SSB通常通過(guò)BER途徑修復(fù)，但它們?cè)赑ARP抑制劑的持續(xù)存在下導(dǎo)致它們?cè)贒NA復(fù)制或轉(zhuǎn)錄過(guò)程中轉(zhuǎn)化為更具殺傷力的DSB。由于γ-H2AX陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤已經(jīng)表現(xiàn)出大量DSB，因此DSB的進(jìn)一步積累對(duì)腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)變得勢(shì)不可擋，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，值得一提的是γ-H2AX陽(yáng)性表達(dá)廣泛的存在兒童常見(jiàn)的腦腫瘤中如兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤），腦干腫瘤DIPG，室管膜瘤，髓母細(xì)胞瘤，脈絡(luò)從乳頭狀癌等。經(jīng)過(guò)十個(gè)療程的靶向治療，近期復(fù)查患兒丘腦區(qū)域占位消失，達(dá)到完全緩解。這一病例的治療成功，成為了丘腦惡性腦腫瘤治療的一個(gè)希望，也讓兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤不再是不治之癥，這將挽救一大批病人的生命，意義重大。同時(shí)基于新靶點(diǎn)γ-H2AX開(kāi)展的臨床試驗(yàn)或?qū)⒊蔀閮和X腫瘤治療的一個(gè)革命，開(kāi)辟兒童腦腫瘤靶向治療新紀(jì)元。案例分享2023年11月02日1662
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 研究背景兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）是最常見(jiàn)的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤之一。盡管10年和20年總生存率（OS）分別為87%和82%，但10年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）僅為58%。首選的治療方法是手術(shù)切除，其他標(biāo)準(zhǔn)治療方法（SOC）包括化療（卡鉑+長(zhǎng)春新堿/長(zhǎng)春地辛）和放療。pLGG被認(rèn)為是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路改變所引起的，最常見(jiàn)的改變?yōu)镵IAA1549：BRAF融合、BRAFV600E突變、FGFR1突變和NF1突變。因此，MAPK通路的抑制劑，如MEK抑制劑（司美替尼、曲美替尼和比美替尼）以及BRAF抑制劑（達(dá)拉非尼和維莫非尼）在臨床試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果。上述藥物的客觀緩解率是30-54%。然而，與化療一樣，這些藥物經(jīng)常產(chǎn)生副作用，導(dǎo)致治療停止，停藥后腫瘤反彈。MAPK通路包括三個(gè)核心節(jié)點(diǎn)：BRAF、MEK和ERK。ERK是該通路的樞紐，有150多個(gè)細(xì)胞膜和細(xì)胞核下游磷酸化靶點(diǎn)。ERK還參與負(fù)反饋調(diào)節(jié)，在RAF水平上調(diào)節(jié)MAPK通路，可能在BRAF抑制劑或MEK抑制劑間接抑制后使MAPK通路重新激活。因此，直接靶向ERK是治療MAPK通路異常的腫瘤的一種新穎的和有前景的方法。優(yōu)立替尼（ulixertinib，BVD523）是一種可逆的、ATP競(jìng)爭(zhēng)性的ERK1/2抑制劑，與BRAF抑制劑聯(lián)合用于BRAF突變的黑色素瘤模型時(shí)，已顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。本研究評(píng)估了優(yōu)立替尼單藥或與MEK抑制劑、BH3模擬物（誘導(dǎo)體外pLGG細(xì)胞衰老）及化療聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)BRAF突變的pLGG的治療潛力。研究方法1、細(xì)胞培養(yǎng)在增殖和衰老模式下培養(yǎng)毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤細(xì)胞系（DKFZ-BT66；存在KIAA1549:BRAF融合）和多形性黃色星形細(xì)胞瘤細(xì)胞株（BT40；存在BRAFV600E突變和CDKN2A缺失）。2、藥代動(dòng)力學(xué)研究及體內(nèi)臨床前研究向小鼠注射BT40細(xì)胞，并通過(guò)IVIS驗(yàn)證腫瘤生長(zhǎng)情況。單一劑量組（n=28）小鼠口服優(yōu)立替尼80mg/kg（每25克小鼠口服0.25ml優(yōu)立替尼）。多劑量組（n=28）連續(xù)五天每天給藥兩次（每12小時(shí)一次）。藥代動(dòng)力學(xué)研究在最后一次注射后持續(xù)24小時(shí)。將BT40細(xì)胞原位移植至48只NSG小鼠體內(nèi)，腫瘤生長(zhǎng)2周后將小鼠分配至以下治療組：A：Navitoclax單藥；B：優(yōu)立替尼+Navitoclax；C：優(yōu)立替尼+長(zhǎng)春新堿；D：載體；E：長(zhǎng)春新堿單藥；F：優(yōu)立替尼單藥。治療自分組后3天開(kāi)始，持續(xù)19天。每2周進(jìn)行一次發(fā)光成像觀察。統(tǒng)計(jì)圖標(biāo)和分析圖1：優(yōu)立替尼在BRAFV600E突變和KIAA1549：BRAF融合pLGG細(xì)胞系中的體外活性。A、B、C分別為BT40、DKFZBT66_ON和DKFZBT66_OFF中測(cè)得的IC50代謝活性；D、E、F分別為在BT40、DKFZBT66_ON和DKFZBT66_OFF中測(cè)得的MAPK的IC50活性。(G）來(lái)自GDSC數(shù)據(jù)庫(kù)的IC50和BT40的IC50的匯總。（H）描述優(yōu)立替尼在GDSC數(shù)據(jù)集中所有胰腺癌細(xì)胞系中IC50的箱形圖。（I）箱形圖顯示了僅來(lái)自GDSC的數(shù)據(jù)圖2：優(yōu)立替尼與MEK抑制劑、BH3模擬物或化療藥物聯(lián)用的協(xié)同作用分析和靶向活性。A-F環(huán)形熱圖總結(jié)了測(cè)試組合的協(xié)同作用結(jié)果。最外圈：每種藥物的協(xié)同作用得分；中間圈：矩陣設(shè)計(jì)得出的平均協(xié)同作用得分；最內(nèi)圈：矩陣設(shè)計(jì)得出的組合敏感性得分。G：各類(lèi)藥物在不同協(xié)同作用指標(biāo)和不同藥物之間的一致排名。H：基于ERK下游級(jí)聯(lián)的微型信號(hào)網(wǎng)絡(luò)（直接下游靶點(diǎn)：STAT3、P90RSK、RSK；核靶點(diǎn)：CREB、MSK1：CREB、MSK1；下游調(diào)控蛋白：DUSP6）。圖中顯示了相對(duì)于DMSO對(duì)照，處理細(xì)胞中蛋白質(zhì)磷酸化折疊變化。圖3：通過(guò)高通量顯微鏡驗(yàn)證各組合的協(xié)同效應(yīng)結(jié)果。最外圈：協(xié)同作用得分；最內(nèi)圈：組合敏感性得分。NA，協(xié)同作用計(jì)算不適用。K：A-J的一致排名。圖4：斑馬魚(yú)驗(yàn)證。A：用于評(píng)估優(yōu)立替尼、比美替尼、Navitoclax和DMSO治療72h后毒性的代表性示例圖片。MTD：最大耐受劑量；LD：致死劑量。B：斑馬魚(yú)胚胎腫瘤移植示例圖片?？潭染€代表100微米。C：熱圖顯示斑馬魚(yú)根據(jù)RECIST1.1采用的進(jìn)展性疾?。≒D）與部分緩解（PR）的比率，使用log10轉(zhuǎn)換值。S：溶劑；D：相關(guān)藥物；U：優(yōu)立替尼；C：和相關(guān)藥物的組合。比美替尼（B）或Navitoclax（N）圖5：優(yōu)立替尼在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和臨床前評(píng)估。A：兩個(gè)給藥組別（單劑量和多劑量組）第1-7組的血液采集情況。關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)定義為0.5-24小時(shí)（用粗體表示）。每只小鼠進(jìn)行了三次血液采集和一次額外的心臟穿刺末端采集。B-C：優(yōu)立替尼藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。D：?jiǎn)蝿┝亢投鄤┝拷M群的優(yōu)立替尼血漿和腦濃度。E：研究設(shè)計(jì)時(shí)間表。F：治療小鼠的生物發(fā)光圖像。動(dòng)物每周成像兩次，直至達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)。生物發(fā)光信號(hào)顯示為平均輻射度，范圍為1.0E6-1.0E8光子/秒/平方厘米/晝夜。G：對(duì)所有接受治療的動(dòng)物進(jìn)KaplanMeier存活率分析（每組8只）。結(jié)果1、優(yōu)立替尼在BRAFV600E突變型和KIAA1549：BRAF融合細(xì)胞系中可以達(dá)到具有臨床活性的濃度為了研究?jī)?yōu)立替尼的體外抗腫瘤活性，研究者使用了BRAFV600E突變模型和KIAA1549：BRAF融合模型DKFZBT66。在BT40中，優(yōu)立替尼在臨床可達(dá)到的濃度下降低了代謝活性，IC50為62.7nM（圖1A）。優(yōu)立替尼不影響DKFZBT66增殖細(xì)胞（圖1B）或衰老細(xì)胞（圖1C）的代謝活性，這與之前觀察到的各種MAPK抑制劑一樣。這些數(shù)據(jù)表明優(yōu)立替尼在BRAFV600E突變和KIAA1549：BRAF融合的pLGG細(xì)胞中存在臨床活性。2、優(yōu)立替尼與MEK抑制劑或BH3模擬物在體外具有協(xié)同作用研究者探索了優(yōu)立替尼與MEK抑制劑（比美替尼、司美替尼、曲美替尼）、BH3模擬物（A1331852、Navitoclax、Venetoclax）和標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑+長(zhǎng)春新堿）聯(lián)合使用的潛在抗腫瘤作用。除Venetoclax和卡鉑外，所有單藥的代謝IC50都達(dá)到了臨床可達(dá)到的濃度。在BRAFV600E突變模型中，優(yōu)立替尼聯(lián)合曲美替尼、比美替尼或A1331852顯示出協(xié)同作用或加成作用（圖2A）。還觀察到了與比美替尼聯(lián)用時(shí)的同步交互作用（圖2B）。在增殖的KIAA1549：BRAF融合模型中，優(yōu)立替尼與BH3模擬物聯(lián)用具有協(xié)同作用。與Venetoclax的協(xié)同作用得分最高，但其濃度高于臨床可達(dá)到的水平。與化療藥物聯(lián)合時(shí)顯示出整體緩沖拮抗作用（圖2C）。與比美替尼和曲美替尼的組合顯示出很強(qiáng)的協(xié)同作用，而與司美替尼的組合則顯示出緩沖拮抗作用（圖2D）。在衰老的KIAA1549：BRAF融合模型中，優(yōu)立替尼與BH3模擬物的組合顯示出協(xié)同作用，與Navitoclax或A1331852聯(lián)合時(shí)效果最佳（圖2E）。與比美替尼和曲美替尼的協(xié)同作用得分最高（圖2F）。根據(jù)協(xié)同作用得分排序最終確定MEK抑制劑比美替尼和曲美替尼以及BH3模擬物Navitoclax和A1331852為優(yōu)立替尼的最佳聯(lián)合藥物。（圖2G）。化療藥物中與優(yōu)立替尼聯(lián)合的最佳藥物為長(zhǎng)春新堿。另外，由于A1331852目前尚未進(jìn)行臨床評(píng)估故被排除。通過(guò)RPPA和Western印跡對(duì)幾個(gè)ERK下游靶點(diǎn)進(jìn)行了研究（圖2H），可發(fā)現(xiàn)優(yōu)立替尼處理后的樣本出現(xiàn)ERK靶點(diǎn)磷酸化，并且在所有組合中都觀察到了優(yōu)立替尼的劑量依賴(lài)性效應(yīng)。因此所有研究組合都具有靶向活性。3、驗(yàn)證比美替尼和Navitoclax與優(yōu)立替尼在體外/體內(nèi)可有效協(xié)同在BT40細(xì)胞中，單獨(dú)應(yīng)用優(yōu)立替尼、MEK抑制劑、Navitoclax和長(zhǎng)春新堿會(huì)減少細(xì)胞數(shù)量，抑制細(xì)胞活性。與單獨(dú)應(yīng)用曲美替尼、比美替尼和Navitoclax相比，聯(lián)合應(yīng)用Navitoclax及優(yōu)立替尼時(shí)觀察到最強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效應(yīng)。在優(yōu)立替尼與比美替尼、司美替尼和長(zhǎng)春新堿的組合中測(cè)定了細(xì)胞增殖和活力（圖3A-B）的協(xié)同作用得分。其中優(yōu)立替尼與比美替尼或Navitoclax的組合對(duì)細(xì)胞死亡有協(xié)同作用（圖3C）。優(yōu)立替尼與比美替尼、曲美替尼、Navitoclax和長(zhǎng)春新堿的組合可協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（圖3D）。在DKFZ-BT66細(xì)胞中，無(wú)論是增殖細(xì)胞和衰老細(xì)胞中測(cè)試的所有組合中都發(fā)現(xiàn)了拮抗增殖和縮小細(xì)胞體積的效應(yīng)（圖3E-H）。但對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的效應(yīng)充其量是相加的（圖3I-J）。根據(jù)協(xié)同作用得分對(duì)所有藥物進(jìn)行排序，發(fā)現(xiàn)比美替尼、Navitoclax和長(zhǎng)春新堿是優(yōu)立替尼的最佳聯(lián)合藥物（圖3K）。迄今為止，斑馬魚(yú)胚胎模型是研究體內(nèi)pLGG細(xì)胞衰老的唯一選擇。用優(yōu)立替尼處理未注射的斑馬魚(yú)胚胎以確定各自的最大耐受劑量（MTD）和致死劑量（LD）（圖4A）。斑馬魚(yú)胚胎對(duì)優(yōu)立替尼的最大耐受劑量為2.5μM。根據(jù)進(jìn)展性疾病與部分反應(yīng)（PD/PR）的比率評(píng)估了pLGG異種移植瘤在治療后的生長(zhǎng)情況（圖4B）。只有在增殖的DKFZBT66_ON異種移植瘤中，優(yōu)立替尼的PD/PR比值才小于1.0（圖4C）。在所有其他模型中，只有聯(lián)合治療才能達(dá)到這種效果，且療效大大增加。在所有三個(gè)模型中，pLGG與Navitoclax聯(lián)合治療的PR率均優(yōu)于與比美替尼聯(lián)合治療的PR率（BT40：54%vs.33%；DKFZ-BT66_ON：67%vs.36%；DKFZ-BT66_OFF：23%vs.22%）。這些數(shù)據(jù)確定了Navitoclax與優(yōu)立替尼聯(lián)用是抑制BRAF驅(qū)動(dòng)的pLGG腫瘤生長(zhǎng)的有前景的組合，有待在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證。4、優(yōu)立替尼在小鼠體內(nèi)的毒性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究用優(yōu)立替尼對(duì)NSG小鼠進(jìn)行每天兩次、連續(xù)五天的治療不會(huì)導(dǎo)致體重下降，平均體重變化為-1.67±5.84%，而體重下降是毒性的替代指標(biāo)。藥代動(dòng)力學(xué)研究在BT40異種移植（PDX）小鼠中進(jìn)行。在單劑量和多劑量組中的24h時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行采樣（圖5A-C）。使用健康大腦和腫瘤區(qū)域（腫瘤、小腦、皮層/其他腦區(qū)）的組織勻漿測(cè)定腦內(nèi)的總優(yōu)立替尼濃度（圖5D）。腫瘤腦組織和健康腦組織的優(yōu)立替尼濃度是相當(dāng)?shù)摹?yōu)立替尼對(duì)血腦屏障的穿透率較低，與血漿相比，其腦內(nèi)濃度僅為1.76%。盡管如此，在兩個(gè)隊(duì)列中，優(yōu)立替尼的腦部總濃度在用藥后的最初12小時(shí)內(nèi)均超過(guò)了有效的體外IC50濃度（30.4ng/g）。因此，腦部潛在有效濃度在穩(wěn)態(tài)時(shí)就已達(dá)到。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究者通過(guò)WesternBlot法對(duì)兩個(gè)治療組的健康腦組織和腫瘤腦組織中的優(yōu)立替尼體內(nèi)靶向活性進(jìn)行了研究。優(yōu)立替尼對(duì)DUSP6蛋白的抑制具有時(shí)間依賴(lài)性。與測(cè)得的總藥物組織濃度相關(guān)。惡性腦組織與健康腦組織之間無(wú)差異。5、優(yōu)立替尼對(duì)小鼠pLGG模型的體內(nèi)抗腫瘤療效移植后2周開(kāi)始使用前述藥物治療，優(yōu)立替尼在PDX小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性（圖5F），并減緩了腫瘤的生長(zhǎng)（P=0.0019），優(yōu)立替尼治療小鼠的中位生存期為48.5天，而接受載體的小鼠為30天（圖5G）。Navitoclax或長(zhǎng)春新堿與優(yōu)立替尼聯(lián)合治療都不能顯著改善療效（圖5G）。研究者測(cè)量了腫瘤組織中的Navitoclax濃度，發(fā)現(xiàn)只有Navitoclax單藥治療組的3/6只小鼠和聯(lián)合治療組的1/6只小鼠的腫瘤組織濃度高于體外Navitoclax有效濃度IC50以上，這可能是聯(lián)合使用Navitoclax治療的療效較低的原因。值得注意的是，在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面，優(yōu)立替尼的表現(xiàn)優(yōu)于化療（長(zhǎng)春新堿）（圖5G）。然而，在治療結(jié)束后，所有幸存者的腫瘤生長(zhǎng)都加快了，這凸顯了優(yōu)立替尼的細(xì)胞抑制活性（圖5F）。雖然所有治療方案的耐受性都很好，但一些接受Navitoclax或長(zhǎng)春新堿治療的小鼠出現(xiàn)了輕微的體重減輕（<20%），這與腦腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)關(guān)。討論新型候選藥物的臨床前研究是開(kāi)展新臨床研究的必要前提。臨床前研究可以評(píng)估藥物的臨床潛力，并且預(yù)測(cè)潛在的不良反應(yīng)。本研究是首次對(duì)第一代ERK抑制劑優(yōu)立替尼在BRAF驅(qū)動(dòng)的pLGG模型的抗腫瘤活性進(jìn)行的臨床前研究。該藥在BRAFV600E突變（BT40）模型中顯示出顯著的有效性，在BRAF融合模型中，優(yōu)立替尼對(duì)MAPK通路也表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)囊种菩?yīng)，包括DKFZBT66_ON（可反映進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者）和DKFZBT66_OFF（可反映進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低的患者）。在增殖和衰老模型中也觀察到明顯的MAPK抑制效應(yīng)，說(shuō)明優(yōu)立替尼可能對(duì)穩(wěn)定和進(jìn)展型的pLGG具有同樣的療效。此外，優(yōu)立替尼在臨床可達(dá)到的濃度下具有很強(qiáng)的藥效，另外沒(méi)有觀察到與ERK相關(guān)的負(fù)反饋環(huán)抑制導(dǎo)致MAPK激活的矛盾現(xiàn)象。體內(nèi)研究證實(shí)，優(yōu)立替尼在有效濃度下具有良好的耐受性，其藥代動(dòng)力學(xué)特征與之前公布的人體I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)一致。本研究證明了優(yōu)立替尼在腦組織的濃度足以誘導(dǎo)MAPK通路抑制，這與優(yōu)立替尼之前在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤臨床試驗(yàn)中證明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性一致。優(yōu)立替尼在健康組織和腫瘤組織中的分布情況相似。其濃度高于體外IC50，其對(duì)MAPK通路替代標(biāo)記物DUSP6的抑制作用也證實(shí)了這一現(xiàn)象。優(yōu)立替尼對(duì)正常組織的影響并沒(méi)有損害小鼠的健康，這可以通過(guò)對(duì)體重下降、行為等監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估。優(yōu)立替尼延緩了腫瘤的生長(zhǎng)，并顯著提高了BT40細(xì)胞的存活率。在BT40-PDX小鼠模型中，優(yōu)立替尼可延緩腫瘤生長(zhǎng)并顯著提高小鼠的存活率，這可能是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡實(shí)現(xiàn)的，體外研究也證明了這一點(diǎn)。在生存期方面，優(yōu)立替尼的療效優(yōu)于化療藥物，這與另一項(xiàng)臨床前研究一致，該研究顯示優(yōu)立替尼在BRAFV600E驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤A375PDX小鼠模型中的生存期顯著優(yōu)于替莫唑胺。總之，本研究表明優(yōu)立替尼在BRAF驅(qū)動(dòng)的pLGG中具有較高的臨床價(jià)值，并將支持開(kāi)展對(duì)pLGG的單藥和聯(lián)合療法進(jìn)行評(píng)價(jià)的I/II期研究。有少數(shù)幾種藥物已被研究與優(yōu)立替尼聯(lián)合應(yīng)用，如與帕博西利（palbociclib）聯(lián)合治療晚期胰腺癌和其他腫瘤（NCT03454035），或與羥氯喹聯(lián)合治療胃腸道腺癌（NCT04145297）。目前尚缺乏可靠的pLGG模型，現(xiàn)有模型不能完全體現(xiàn)pLGG的生物學(xué)特性，僅有BT40和DKFZ-BT66可用于建立大規(guī)模篩選藥物的動(dòng)物模型。既往研究發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑達(dá)拉非尼與優(yōu)立替尼聯(lián)用可協(xié)同抑制MAPK活性。在體外pLGG模型中I型或II型RAF抑制劑和ERK抑制（包括優(yōu)立替尼和第二代I型BRAF抑制劑encorafenib）聯(lián)合使用可協(xié)同抑制MAPK活性。另外，ERK和MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可廣泛持久地抑制MAPK活性，特別是MEK抑制劑比美替尼在體外研究中協(xié)同作用最強(qiáng)，并在斑馬魚(yú)胚胎模型中與優(yōu)立替尼聯(lián)用顯示出抗腫瘤潛力。有趣的是，在BRAFV600E突變模型中，司美替尼與優(yōu)立替尼聯(lián)用顯示出協(xié)同作用，但在KIAA1549：BRAF融合模型中僅顯示出加成效應(yīng)。這表明司美替尼與優(yōu)立替尼聯(lián)用可能會(huì)對(duì)BRAFV600E突變的pLGG產(chǎn)生療效，這在臨床上很有意義，因?yàn)榕cKIAA1549：BRAF融合的腫瘤相比，司美替尼單藥治療BRAFV600E突變的pLGG的PFS更低。本研究證明了在所有BRAF驅(qū)動(dòng)的pLGG模型中優(yōu)立替尼與BH3的模擬物有明顯的協(xié)同作用。Navitoclax在體外始終顯示出與優(yōu)立替尼的協(xié)同作用，并在斑馬魚(yú)胚胎模型中顯示出最高的PR率。Bcl-xL抑制劑A1331852在體外研究中顯示出最強(qiáng)的協(xié)同作用。令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)支持使用BH3模擬物靶向誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老。因此，使用Bcl-xL抑制劑可能是一種很有前景的pLGG治療方法?？傊?，我們的數(shù)據(jù)證明了ERK抑制劑優(yōu)立替尼治療BRAF驅(qū)動(dòng)的pLGG的臨床療效，并將支持在針對(duì)復(fù)發(fā)pLGG的I/II期研究中對(duì)其單藥和聯(lián)合用藥的療效進(jìn)行首次評(píng)估。參考文獻(xiàn)：RomainSigaudetal.Thefirst-in-classERKinhibitorulixertinibshowspromisingactivityinmitogen-activatedproteinkinase(MAPK)-drivenpediatriclow-gradegliomamodels.Neuro-Oncology.25(3),566-579,2023敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：孔晨晨審校：張俊平排版：張靜靜溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年10月25日51
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王廣宇副主任醫(yī)師 山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 今天呢，和大家分享一個(gè)小兒神經(jīng)外科罕見(jiàn)的一個(gè)疾病，暗區(qū)巨大濕度膠質(zhì)瘤。 今天分享這個(gè)小朋友呢，是兩歲，他是因?yàn)橄莅?，看過(guò)好多科室，都是按照消化道問(wèn)題處理，后來(lái)做進(jìn)一步檢查，發(fā)現(xiàn)暗區(qū)一個(gè)巨大占位。 做了相應(yīng)的檢查以后呢，做了手術(shù)進(jìn)全切，所以遇到一個(gè)特別消瘦的孩子，要想到做頭顱CT或者核磁，可能會(huì)有發(fā)現(xiàn)N區(qū)有些病變。 做到早診斷，早治療。2023年10月15日79
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