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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：節(jié)細胞膠質(zhì)瘤是一種腫瘤性病變，由混雜的腫瘤膠質(zhì)細胞和發(fā)育不良的神經(jīng)元細胞組成。它們約占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%。這些通常是分化良好、生長緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數(shù)患者。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現(xiàn)殘留病灶的進展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。這是一項回顧性研究，我們從2001年至2020年在單一中心接受手術(shù)治療后組織學診斷為神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤的兒童患者的病歷中獲得數(shù)據(jù)。我們納入了17名患有神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤的兒科受試者。中位診斷年齡為6.7歲，中位隨訪時間為60個月。最常見的臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作(41.1%)。腦積水占29.4%。52.9%的腫瘤只累及大腦半球，顳葉為最常見部位。腫瘤全切除(GTR)在所有病例中占47%，在半球腫瘤中占75%。在不能達到GTR的患者中，33%的患者顯示了殘留腫瘤的進展。BRAFV600E突變占44.4%。節(jié)細胞膠質(zhì)瘤是典型的WHO-I級腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)，這似乎在兒科人群中尤為常見，這意味著將手術(shù)作為唯一的治療方式來實現(xiàn)充分的腫瘤控制將面臨進一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數(shù)不能進行GTR手術(shù)的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進展。在這種情況下，BRAF抑制劑應該被認為是一種可行的治療選擇。介紹：它們約占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%。這些腫瘤最常見的臨床表現(xiàn)是癲癇綜合征，因為大多數(shù)這些腫瘤起源于大腦半球，最常見的是顳葉。這些通常是分化良好和生長緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數(shù)患者。盡管如此，有時這些腫瘤出現(xiàn)在腦深部結(jié)構(gòu)周圍，使完全切除更具挑戰(zhàn)性，因此，導致不太理想的結(jié)果。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現(xiàn)殘留病灶的進展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。討論：節(jié)細胞膠質(zhì)瘤是一種罕見的腫瘤，由神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元組成，通常影響年輕人和兒童人群。這些腫瘤絕大多數(shù)根據(jù)2016年WHOCNS腫瘤分類為I級。盡管如此，一些病例被描述為間變性(WHOIII級)，這取決于這些病變的神經(jīng)膠質(zhì)成分所表現(xiàn)出的生物學行為。節(jié)細胞膠質(zhì)瘤的組織病理學診斷有時具有挑戰(zhàn)性，導致誤診。根據(jù)主要的細胞群，膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元細胞，必須與其他病變?nèi)缙べ|(zhì)發(fā)育不良、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、DNET、毛細胞星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤等進行鑒別診斷。免疫組織化學技術(shù)在這些腫瘤的鑒定中具有重要的價值。節(jié)細胞膠質(zhì)瘤的發(fā)育不良神經(jīng)元通常呈神經(jīng)絲和突觸素陽性，與正常腦組織不同的是，節(jié)細胞膠質(zhì)瘤顯示CD34糖蛋白的細胞表達。在解剖位置方面，這些腫瘤通常出現(xiàn)在大腦半球，顳葉是最常見的位置，高達47.7%的患者，盡管如此，有時這些腫瘤可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)。因此，這些腫瘤的臨床過程往往涉及癲癇綜合征。此外，Patibandla等人根據(jù)術(shù)前MRI特征(如以皮質(zhì)為基礎(chǔ)、單腦葉受累、邊界清楚、實性或混合性實性/囊性腫瘤)將節(jié)細胞膠質(zhì)瘤分為典型和非典型，在兒童年齡段的報告率高達51.4%。并在隨訪中暴露了與表現(xiàn)、GTR率、進展和死亡率顯著相關(guān)的臨床相關(guān)性。在這里，我們描述了一系列關(guān)于這些腫瘤位置的顯著異質(zhì)性，因為這些腫瘤中高達44%的腫瘤影響了深層結(jié)構(gòu)，如基底節(jié)區(qū)、腦干和小腦(圖4)。因此，在我們的系列中，腦積水或運動障礙的患病率在診斷時非常普遍。類似地，切除的程度在很大程度上是由有侵襲力的結(jié)構(gòu)的浸潤程度決定的。因此，根據(jù)國際兒科腫瘤學會(SIOP)的國際低級別膠質(zhì)瘤聯(lián)盟(ICLGG)，對于那些證實腫瘤進展且認為手術(shù)切除不安全的病例，我們考慮其他治療方案?；熕幬锶玳L春新堿、卡鉑、依托泊苷等為二線治療，該年齡組放療的作用降級，部分病例出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。在之前的系列報道中，兒科人群中放射治療相關(guān)的毒性，包括腦血管病、第二惡性腫瘤、海綿狀畸形、聽力損失、神經(jīng)認知缺陷和內(nèi)分泌功能障礙。分步立體定向放療、質(zhì)子治療和其他三維適形放療技術(shù)在過去十年中蓬勃發(fā)展，允許在小體積內(nèi)實現(xiàn)更高程度的劑量一致性，在安全范圍外的分布輻射更少。最近的分析顯示，這些技術(shù)在治療低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤時具有良好的效果，特別是那些使用質(zhì)子治療的兒童，可實現(xiàn)更長的無進展生存期和總生存期，質(zhì)子治療可導致高達4%的嚴重遲發(fā)毒性。雖然放射治療在腫瘤控制方面似乎非常有效，但神經(jīng)認知功能下降似乎是這一策略的缺點，主要發(fā)生在7歲以下兒童，以及那些對左顳葉和海馬體劑量較大的兒童。關(guān)于質(zhì)子治療和其他現(xiàn)代放射治療方式的晚期效應的進一步數(shù)據(jù)需要收集;在此之前，放療的適應證應個體化，特別是當全身用藥和重復手術(shù)均未能達到腫瘤控制，且腫瘤進展的預期結(jié)果比放療毒性引起的預期結(jié)果更差時。在10-60%的病例中，BRAF原癌基因合并V600E發(fā)生突變，這可能與出現(xiàn)無進展生存期較差有關(guān)。BRAF抑制劑，如vemurafenib或dabrafenib，在過去十年中在腫瘤控制方面顯示了一些積極的初步結(jié)果，但仍缺乏正式的適應癥。根據(jù)目前發(fā)表的證據(jù)，BRAFV600E突變分析是在高?；颊?部分切除和正確定位)或復發(fā)腫瘤中進行的。我們認為，對于那些腫瘤殘留進展且無法安全手術(shù)切除的病例，這些藥物應被視為一種有充分依據(jù)的治療選擇，特別是如我們系列報告中所示，這些腫瘤在兒科人群中的位置和行為往往是非典型的?？偨Y(jié)：神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤是典型的I級腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)，這似乎在兒科人群中尤為常見，這意味著將手術(shù)作為唯一的治療方式來實現(xiàn)充分的腫瘤控制將面臨進一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數(shù)不能進行GTR手術(shù)的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進展。在這種情況下，BRAF抑制劑應該被認為是一種可行的治療選擇。MRIT1加權(quán)增強掃描(a)固有中腦腫瘤，增強不均勻，明顯壓迫第三腦室。(b)實性延頸髓神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤伴明顯增強。（c,d）囊性腫塊伴強化的瘤結(jié)節(jié)，后顱窩結(jié)構(gòu)明顯移位。（e）混合非均質(zhì)間腦腫瘤浸潤視交叉及對側(cè)視通路。(f)外生性中腦后部腫瘤，表現(xiàn)為梗阻性腦積水聲明：上述知識點為本人通過文獻閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。2023年06月13日
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余建忠副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 視路膠質(zhì)瘤（OpticPathwayGliomas，OPG；又稱視神經(jīng)膠質(zhì)瘤）是一種低級別星形細胞瘤，主要發(fā)生于兒童，發(fā)病部位集中在視神經(jīng)和視交叉。作為兒童中相對罕見的腦腫瘤，其發(fā)病率約占腦膠質(zhì)瘤的2%。視路膠質(zhì)瘤可以獨立發(fā)生，也可偶發(fā)于1型神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosisType1,NF1）患者。鞍區(qū)內(nèi)腫瘤的復雜性，使得對視路膠質(zhì)瘤的準確診斷和治療成為神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域的重要課題。本文將重點探討視路膠質(zhì)瘤的臨床特點、分子機制、鑒別診斷及前沿治療方法。鞍區(qū)腫瘤的特點及鑒別診斷鞍區(qū)腫瘤是指發(fā)生在視交叉、下丘腦及其周圍的腫瘤，這些部位的病變通常會導致視覺障礙、內(nèi)分泌功能紊亂以及顱內(nèi)壓升高。兒童鞍區(qū)腫瘤的常見類型包括：視路膠質(zhì)瘤（OPG）特點：常累及視神經(jīng)和視交叉，病程緩慢，可伴隨NF1；以低級別毛細胞星形細胞瘤為主。診斷要點：影像學檢查顯示視路（視神經(jīng)、視交叉）區(qū)域彌漫性或膨大性病變，增強掃描多呈輕度強化，病灶邊界模糊。鑒別診斷：需與其他鞍區(qū)病變?nèi)顼B咽管瘤、下丘腦-垂體膠質(zhì)瘤和生殖細胞瘤區(qū)分。顱咽管瘤特點：最常見于兒童鞍區(qū)腫瘤，多為良性但具有侵襲性，主要表現(xiàn)為視力下降、內(nèi)分泌失調(diào)（如尿崩癥）、顱內(nèi)壓增高。影像學：CT顯示囊實性病灶，伴有鈣化；MRI增強呈囊壁強化或混合強化。生殖細胞瘤特點：多發(fā)生于10歲以上青少年，可伴隨垂體-下丘腦功能障礙（如尿崩癥）及視力受損。影像學：多表現(xiàn)為均質(zhì)強化或不均質(zhì)腫塊，易累及第三腦室底部。垂體瘤或下丘腦錯構(gòu)瘤特點：少見于兒童，可能引起性早熟或其他激素分泌紊亂。影像學：局部均勻強化或邊界清晰的結(jié)節(jié)。視路膠質(zhì)瘤的臨床特征1.臨床表現(xiàn)視力障礙：由于腫瘤直接影響視神經(jīng)和視交叉，視力下降或視野缺損是最常見的初始癥狀。隨著病情進展，可導致永久性視力喪失甚至失明。顱內(nèi)壓增高：部分病例因腫瘤壓迫或生長引起腦積水，表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐。內(nèi)分泌異常：若腫瘤累及下丘腦或垂體，可能引發(fā)尿崩癥、性發(fā)育異?；蛏L遲緩。NF1相關(guān)癥狀：NF1合并病例中，常伴有咖啡斑、皮膚纖維瘤等典型表現(xiàn)，且腫瘤多為多灶性。2.發(fā)病特征年齡分布：視路膠質(zhì)瘤主要發(fā)生于10歲以下兒童，NF1相關(guān)病例更常見于學齡前兒童。進展緩慢：大多數(shù)視路膠質(zhì)瘤進展緩慢，但某些病例可能出現(xiàn)快速惡化。分子生物學特點近年來，分子遺傳學研究為視路膠質(zhì)瘤的精準診斷和治療提供了新的視角：主要分子機制MAPK信號通路激活：絕大多數(shù)毛細胞星形細胞瘤存在與有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相關(guān)的分子改變。BRAF-KIAA基因融合：約占60%-80%的病例，是視路膠質(zhì)瘤的主要驅(qū)動機制。BRAFV600E點突變：占5%-10%，是另一常見的分子改變。NF1相關(guān)分子特點NF1相關(guān)OPG患者由于NF1基因功能喪失，導致RAS信號持續(xù)激活，這種分子變化使NF1相關(guān)病例呈現(xiàn)較低侵襲性，通常預后較好。靶點價值這些分子改變?yōu)榘邢蛑委熖峁┝嗣鞔_的方向，例如針對BRAF基因突變的抑制劑在臨床試驗中表現(xiàn)出顯著療效。治療策略視路膠質(zhì)瘤的治療以保護視力功能和控制腫瘤進展為核心，傳統(tǒng)手術(shù)干預不再是主要手段，微創(chuàng)和個體化治療逐漸成為趨勢。1.手術(shù)治療不建議根治性切除手術(shù)：由于腫瘤與視神經(jīng)解剖關(guān)系緊密，激進切除易導致永久性視力損傷。微創(chuàng)活檢：通過活檢明確診斷并獲得分子特征，為后續(xù)精準治療提供依據(jù)。2.放化療放療：適用于腫瘤明顯進展或危及生命的患者，但在兒童患者中需謹慎應用，因其可能導致放射性腦病等長期并發(fā)癥?；煟撼Ｓ瞄L春新堿、卡鉑等方案，但療效有限，多用于無法手術(shù)或不適合放療的病例。3.靶向治療靶向治療作為近年來的重大突破，已成為視路膠質(zhì)瘤治療的希望。BRAF抑制劑：針對BRAF-KIAA融合或BRAFV600E突變的病例。已有多項臨床研究證實其在腫瘤控制中的顯著療效。MEK抑制劑：適用于MAPK通路異常的患者。個體化方案：復旦大學附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科通過腫瘤活檢明確分子靶點，為患兒制定個體化治療策略，實現(xiàn)最大限度保留視力功能的同時，延長生存期。4.免疫治療針對NF1相關(guān)病例的免疫治療正在研究中，未來可能為這一群體帶來更多選擇。前沿進展與展望近年來，基于分子分型的精準醫(yī)學和靶向治療顯著改變了視路膠質(zhì)瘤的治療格局。靶向藥物的應用不僅提高了治療效果，還顯著降低了治療相關(guān)毒性。未來，隨著更多新型靶向藥物和免疫治療手段的出現(xiàn)，結(jié)合影像學與分子技術(shù)，視路膠質(zhì)瘤的個體化治療將進一步完善，為患兒提供更長的生存期和更高的生活質(zhì)量?？偨Y(jié)視路膠質(zhì)瘤作為兒童鞍區(qū)腫瘤的重要類型，其診斷與治療依賴于臨床表現(xiàn)、影像學特征和分子分型的綜合評估。精準醫(yī)學的進步為患者帶來了個體化的靶向治療新希望，未來的研究將進一步聚焦于優(yōu)化治療方案和提高患者的長期預后。視路膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二2023年06月11日530
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楊中主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 我要跟你們說的是關(guān)于膠質(zhì)瘤的一些知識。膠質(zhì)瘤是一種可以被治療的腫瘤，特別是在早期，如果腫瘤位置較好，可以完整地切除，而且分化較好，治愈的希望也比較大。但是，Ⅰ級膠質(zhì)瘤的位置非常關(guān)鍵，如果壓迫神經(jīng)中樞產(chǎn)生癥狀，就會導致癱瘓、功能障礙等問題。如果膠質(zhì)瘤不能被完整切除，也有可能發(fā)展成Ⅳ級膠質(zhì)母細胞瘤，這時治療效果就會很差了。因此，如果能夠在早期發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤，而且病灶比較小，部位比較好，治療希望會更大，病人也能夠長期生存。讓我們好好保護自己的健康，注意身體變化，及時就醫(yī)哦！2023年06月03日262
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楊中主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 大家好，今天我要告訴大家關(guān)于腦干膠質(zhì)瘤的知識。腦干膠質(zhì)瘤是指長在腦干位置的膠質(zhì)瘤。膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，可以生長在腦內(nèi)的任何部位，而出現(xiàn)在腦干的膠質(zhì)瘤是非常嚴重的，因為腦干是人的生命中樞，位于整個腦的中央部位。人的最基本的生命體征都是腦干控制的，比如體溫，血壓和呼吸，心率等。以前的時候，腦干的位置也是屬于手術(shù)的禁區(qū)。但是近幾年來，隨著手術(shù)基礎(chǔ)的增加，腦干的位置可以做手術(shù)了。但是這種手術(shù)的風險也是非常高的，并且對于膠質(zhì)瘤來說，腦干的膠質(zhì)瘤一般也很難通過手術(shù)切除。因此對于腦干膠質(zhì)瘤來說，手術(shù)并不是首選的治療方法，因為術(shù)中很有可能損傷腦干組織而危及到生命。這種情況主要還是進行化療，可以用替莫唑胺，能夠起到延緩腫瘤生長和延長生存期的作用。另外腦干的膠質(zhì)瘤會出現(xiàn)持續(xù)增長而堵塞四腦室，可引起梗阻性腦積水，如果出現(xiàn)腦積水的話，可以做腦室分流手術(shù)治療?？傮w來說，腦干膠質(zhì)瘤預后不佳，沒有能夠治愈的辦法。隨著腫瘤的生長，癥狀會出現(xiàn)持續(xù)的加重，最終會因為腦疝而危及到生命。因此，大家一定要注意保護自己的大腦，避免暴力撞擊和過度使用電子產(chǎn)品，保持良好的作息習慣和心情。祝大家身體健康！2023年06月03日236
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牛建星主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 患者男性38歲，主因頭痛、頭暈1月、右側(cè)肢體無力、運動不利1周，就診于雞西市中醫(yī)院行頭顱CT檢查及頭顱核磁檢查提示：左側(cè)額顳島葉占位性病變，考慮膠質(zhì)瘤可能性大。為進一步治療來我科，根據(jù)患者影像學檢查及病史，診斷明確，目前已存在顱內(nèi)高壓癥狀，病變周圍腦組織水腫明顯，伴占位效應，為避免病情進展惡化甚至腦疝，建議手術(shù)切除病變。入院完善術(shù)前檢查，行左側(cè)額顳開顱顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)前癥狀明顯好轉(zhuǎn)。2023年05月31日121
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楊中主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 膠質(zhì)瘤雖然是常見的腦腫瘤，但是對于多數(shù)人來說，可能還比較陌生。當腦部檢查出膠質(zhì)瘤后，醫(yī)生通常建議進行手術(shù)治療，并且可能需要后續(xù)的放化療。那么這是為什么呢？首先，很多膠質(zhì)瘤病人會在出現(xiàn)一定的癥狀后接受CT或者MRI檢查，這時可能會發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤已經(jīng)生長到一定的大小，而且它還會不斷生長，從而加重現(xiàn)有的癥狀。如果不及時治療，可能會引起顱內(nèi)壓增高，對患者的生命造成威脅。因此，手術(shù)治療可以減輕腫瘤對腦組織的壓迫，并延長患者的生命。其次，影像診斷出的膠質(zhì)瘤可能并不是真正的膠質(zhì)瘤，還需要通過手術(shù)切除腫瘤組織進行病理及分子檢測，才能最后確定腫瘤類型和分子特征。這些信息對于后續(xù)的放化療具有重要的指導意義，以最大限度地延長病人的生存時間。有些人可能會問，能否不進行手術(shù)治療，直接通過藥物進行治療呢？事實上，如果沒有手術(shù)取得腫瘤組織進行病理及分子診斷，醫(yī)生就不能確定腫瘤的類型，也就無法明確需要哪種藥物治療，并且這些藥物也會產(chǎn)生一定的毒副作用。而且即使找到了適合的藥物，由于腫瘤體積較大，很難發(fā)揮最佳的治療效果。因此，手術(shù)治療對于膠質(zhì)瘤是非常重要的?？傊敯l(fā)現(xiàn)患有膠質(zhì)瘤后，多數(shù)情況下需要進行手術(shù)治療。這樣可以減輕腫瘤對腦組織的壓迫，延長患者的生命，并幫助確定腫瘤的類型和分子特征，指導后續(xù)的放化療治療，從而最大限度地延長患者的生存時間。2023年05月28日174
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姜濤主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的臨床特點和微創(chuàng)手術(shù)切除臨床上一旦確診膠質(zhì)瘤，一般認為是惡性，患者及其家屬往往會驚慌失措，然而兒童顱內(nèi)膠質(zhì)瘤和成人有著顯著的不同，大部分應該采取積極的手術(shù)治療方案：兒童膠質(zhì)瘤大多數(shù)位于小腦幕下，也就是我們說的后顱窩、或者小腦；比如我們常說的兒童后顱窩膠質(zhì)瘤、小腦半球/小腦蚓部膠質(zhì)瘤，大概就是這個意思；成年人則是以幕上相對多見，即大腦半球膠質(zhì)瘤；兒童膠質(zhì)瘤大部分都是良性，或者偏良性，即WHOI-2級，而成年人膠質(zhì)瘤則是以WHO2級以上為主；兒童后顱窩膠質(zhì)瘤多伴有腦積水，顱內(nèi)壓升高，需要盡快手術(shù)，往往病人表現(xiàn)較為嚴重。兒童后顱窩膠質(zhì)瘤，往往是實性或者囊實性為主，往往會有一個較為清晰的邊界，完整切除后，復發(fā)概率較低，患兒可以長期生活。2023年05月27日157
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 01?研究背景2016年，WHO將H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）列為4級膠質(zhì)瘤的一個單獨分類，無論組織學類型如何，存在H3K27M突變提示較差的預后。目前DMG的標準治療為放射治療，總劑量為50-54Gy，持續(xù)6周以上。由于解剖部位的原因，DMG難以通過手術(shù)全切。既往的化療藥物包括替莫唑胺在內(nèi)在DMG中均無顯著療效。多巴胺受體D2(DRD2)是一種G蛋白偶聯(lián)受體，可以促進腫瘤增殖，并已成為膠質(zhì)瘤和其他過度表達該受體的腫瘤的治療靶點。ONC201是DRD2/3的雙靶點小分子抑制劑，該藥物能透過血腦屏障，在高級別膠質(zhì)瘤的臨床前模型中表現(xiàn)出與不依賴于p53表達的抗腫瘤效果。ONC201還可通過激活ATF4/CHOP介導的應激反應通路來抑制Akt/ERK，并誘導細胞凋亡或?qū)е录毎芷谕Ｖ埂Ｒ豁桰I期臨床研究利用ONC201治療成人復發(fā)且貝伐珠單抗無效的GBM患者，在17例患者的初始研究隊列中，一名22歲的女性丘腦DMG患者接受治療后達到了完全緩解，且療效反應持久。另外，臨床前研究也表明，攜帶H3K27M突變的膠質(zhì)瘤細胞系DRD2的表達比野生型更高，因此更容易受到ONC201細胞毒性的影響。根據(jù)既往臨床前研究及臨床研究的成果，本研究（NCT03416530）擬確定ONC201單藥治療兒童DMG患者的安全性和II期推薦劑量（RP2D）。02?研究方法1、患者選擇本研究的入組標準包括：1）年齡2-19歲的DMG患兒（需有免疫組化或基因檢測證實為H3K27M突變陽性）或影像學診斷為DIPG的患兒；2）在入組前已接受過放射治療，3）距離細胞毒藥物治療結(jié)束至少4周；4）體重在10kg以上，5）入組前的一般情況良好，Karnofsky（KPS）或Lansky（LPS）評分>50分，6）女性患者未孕，入組患者短期無備孕意愿。2、研究設(shè)計ONC201膠囊口服，每周給藥1次，以21天為一個周期，既往研究已確定ONC201在成人中的用量為625mg，該試驗給藥劑量依據(jù)體重計算，每周期給藥前重新評估體重計算劑量（附表2）。附表2.依據(jù)體重計算的兒童給藥劑量，以125mg（1粒）為單位RP2D定義為最大耐受劑量或最大給藥劑量（MAD），其目標是達到相當于成人625mg。劑量限制毒性（DLT）定義為在治療的第一個周期（即21天內(nèi)）發(fā)生的任何≥3級藥物相關(guān)不良反應。根據(jù)標準3+3劑量遞增設(shè)計逐步增加給藥劑量，在6名患者完成21天的治療后，另外13名患者被納入RP2D劑量遞增隊列。在第一個治療周期的多個不同時間點收集患者血液檢查血藥濃度，以計算藥物的藥代動力學。本研究的主要目標是確定DMG兒童患者群體中ONC201的RP2D。次要研究目標包括ONC201在兒童患者中的安全性和耐受性、療效和藥代動力學特征。03?研究結(jié)果1、患者基線特征本研究共納入22例患者，中位年齡為8歲（范圍2-18歲）（詳見表1，本文未列出）。16例患者（72.7%）在入組時未出現(xiàn)進展，而其余6例患者（27.3%的）為復發(fā)患者。其中13例腫瘤位于腦橋，11例為DIPG伴H3K27M突變，2例DIPG的H3K27M突變狀態(tài)未知，9例腫瘤位于腦橋外，存在H3K27M突變。所有患者既往至少接受過一種治療方案（中位數(shù)1.5個；范圍1-3個），所有患者均接受過放射治療，1例患者在開始ONC201治療之前接受了再放療。21例患者接受了至少3次的ONC201治療，即度過了DLT窗口期治療，另1位患者因病情進展迅速而退出治療，截至2020年10月15日，患者接受治療次數(shù)的中位數(shù)為18次（范圍3-41）。2、毒性反應沒有患者因ONC201相關(guān)不良反應而發(fā)生DLT或退出治療。最常見的1、2級不良反應為惡心（22.7%）、嘔吐（18.2%）、頭痛（13.6%）、ALT升高（13.6%）；最常見的3/4級不良反應為中性粒細胞減少（13.6%）、AST升高（4.5%）、淋巴細胞減少和白細胞減少（4.5%）。3例患者出現(xiàn)可能與ONC201有關(guān)的3級中性粒細胞減少，不良反應情況見表2。表2不良反應情況3、療效對于放療后即開始使用ONC201的患者，中位PFS為20.4周（范圍：7.8-129周），3例患者在統(tǒng)計截止時仍在治療；從確診開始的中位OS為53.8周（范圍25.6-145.5周），2年總生存率為22.7%。圖2a.入組前未復發(fā)患者的治療情況1名H3K27M突變型丘腦膠質(zhì)瘤的6歲女性患兒在完成放射治療一周后開始應用ONC201?；颊吣[瘤體積縮小了87%，且持續(xù)治療了超過2年（圖3.a-b）。圖3a：6歲女性患兒接受ONC201治療后腫瘤體積的變化另1名9歲男性患有H3K27M突變型腦干腫瘤，在完成放療4.5周后開始ONC201治療?；颊咴诮邮躉NC201后18.5周達到了CR，療效持續(xù)了41.7周，直到最終進展，進展后患者繼續(xù)接受了17.8周的治療（圖3c-d，本文未列出）。另一名患者為8歲女性，存在H3K27M突變型腦干腫瘤，在完成放療8周后開始接受ONC201治療?；颊咴诮邮躉NC201治療88周后，腫瘤體積縮小了72%，臨床癥狀也得到了顯著改善，ONC201治療54周后LPS評分從基線的80分提高到100分。6例在接受ONC201治療前出現(xiàn)疾病復發(fā)的患者（圖2b），ONC201治療的中位PFS為12.6周（范圍4.8-21.3周），總生存期為19.6周（范圍4.8-39.5）。圖2b：入組前腫瘤復發(fā)患者的治療情況4、藥代動力學在本研究中，ONC201的平均半衰期為8.4小時，Cmax為2.3μg/m，發(fā)生在給藥后2.1小時(Tmax)，Cmax超過臨床前研究中的1ug/mg的靶向結(jié)合及抗腫瘤治療閾值。04?討論和結(jié)論本研究中，成年人每周625mgRP2D的ONC201劑量按體重比例調(diào)整后的劑量梯度方案耐受性良好；且隊列中觀察到了有顯著療效的病例。但由于樣本量較小，且同時存在復發(fā)與未復發(fā)等因素，因此不能對ONC201的療效得出確定性結(jié)論。本研究的結(jié)果支持繼續(xù)開展對DMG/DIPG患兒應用ONC201治療的臨床研究，包括新診斷的、接受放療的患兒，以探索其安全性、藥效學及療效。參考文獻1.GardnerSL,TaraporeRS,AllenJ,etal.PhaseIdoseescalationandexpansiontrialofsingleagentONC201inpediatricdiffusemidlinegliomasfollowingradiotherapy.NeurooncolAdv2022;4:vdac143敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：李寓安審校：趙赤、張俊平排版：郜志孟溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882023年04月18日129
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